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    子宮腺肌癥上皮間質轉化的研究進展

    2025-01-01 00:00:00姜文靜傅丹陳鳴翠吳娟娟蔣敏
    現(xiàn)代養(yǎng)生·上半月 2025年1期

    【摘要】 子宮腺肌病是一種常見的婦科疾病,嚴重影響女性生育健康,其特征是子宮內膜異位至子宮肌層,導致疼痛和不孕。近年來,研究發(fā)現(xiàn)上皮-間質轉化(EMT)在此病發(fā)生發(fā)展中起著關鍵作用。EMT是一個復雜的生物學過程,其中黏著斑激酶通過Hippo-YAP軸參與上皮間質轉化,從而使得上皮細胞獲得間質細胞特性,參與組織修復和腫瘤侵襲轉移。在子宮腺肌癥中,EMT可能導致細胞粘附性降低和侵襲能力增強,從而促進病灶形成和擴散。

    【關鍵詞】 子宮腺肌病;子宮內膜;黏著斑激酶(FAK);上皮間質轉化;Hippo-YAP通路

    中圖分類號 R711.71 文獻標識碼 A 文章編號 1671-0223(2025)01--03

    Research progress on epithelial mesenchymal transition in adenomyosis Jiang Wenjing, Fu Dan, Chen Mingcui, Wu Juanjuan, Jiang Min. Yangzhou University School of Medicine, Yangzhou 215009, China

    【Abstract】 Adenomyopathy is a common gynecological disease that seriously affects the reproductive health of women and is characterized by endometriosis into the myometrium, resulting in pain and infertility. In recent years, it has been found that epithelial-mesenchymal transition (EMT) plays a key role in the occurrence and development of this disease. EMT is a complex biological process, in which focal adhesion kinase (FAK) is involved in epithelial mesenchymal transition through Hippo Yap axis, which enables epithelial cells to acquire mesenchymal characteristics and participate in tissue repair and tumor invasion and metastasis. In adenomyosis, EMT may lead to decreased cell adhesion and enhanced invasion, thus promoting the formation and spread of lesions.

    【Key words】 Adenomyopathy; Endometrium; Focal adhesion kinase; Endometriosis; Hipo-yap path

    子宮腺肌癥作為子宮內膜異位癥(endometriosis,EMs)的“內在性”表現(xiàn),是子宮內膜侵入子宮肌層的一種良性病變。上皮間質轉化[1](EMT)在子宮腺肌癥的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要角色。以下是對子宮腺肌癥EMT研究進展的概述。

    1 EMT

    EMT是一種生物學過程,在此過程中,上皮細胞經歷一系列分子和形態(tài)學變化,轉化為具有間質特性的細胞。在EMT過程中,上皮細胞失去原有的極性和緊密連接,表達模式發(fā)生改變,轉而表達間質標志物,如膠原蛋白、波形蛋白和金屬蛋白酶。細胞骨架重組使細胞形態(tài)從扁平變?yōu)樗笮位蚶w維狀,增加其運動性和侵襲能力。此外,EMT還伴隨著細胞表型的轉變,包括上皮標志物(如E-cadherin)的下調和間質標志物(如N-cadherin和Vimentin)的上調,其中,E-cadherin表達減少是EMT過程的重要標志[2-3]。EMT在多種疾病中扮演著關鍵角色。在腫瘤生物學中,EMT被廣泛研究,因為它與腫瘤的侵襲性和轉移能力密切相關。

    2 子宮腺肌病與EMT

    正常子宮內膜組織中的細胞主要是上皮細胞,上皮細胞具有極性。其特征表現(xiàn)為細胞間存在相對緊密的連接,這對于保持組織結構的完整性和協(xié)調細胞功能具有重要意義。而間質細胞作為間質及結締組織的主要構成部分,其結構較為松散,相對缺乏極性,且具有較高的移動性。子宮腺肌病子宮內膜特性的改變與EMT過程密切相關[4-5],這一轉變使得子宮內膜細胞能夠穿透基底膜,侵入子宮肌層,形成異位的腺體和間質,是子宮腺肌癥病理特征的重要組成部分。

    3 黏著斑激酶(FAK)參與EMT

    黏著斑激酶(focal adhesion kinase,F(xiàn)AK)是由Schaller等人[6]于1992年在病毒癌基因轉染雞胚成纖維細胞后發(fā)現(xiàn)并克隆形成的。因其主要定位于細胞的黏著斑區(qū)域并具有酪氨酸蛋白激酶活性,故被命名為FAK。FAK是重要調節(jié)因子,主要用于介導細胞與細胞外基質黏附作用,在多種組織里面均有表達[7]。作為細胞黏附受體的主要家族之一,整合素在整合細胞外基質和細胞內細胞骨架方面發(fā)揮著十分關鍵的作用。細胞外基質信號通過發(fā)送絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸激酶介導的細胞黏附信號,實現(xiàn)細胞間的相互黏附。細胞外基質與整合素的相互作用在促進細胞附著及細胞表面受體的信號轉導中發(fā)揮著重要作用[8]。此外,F(xiàn)AK通過與轉錄因子的結合,與癌癥相關的過程產生聯(lián)系,且FAK的異常表達通常被視為預測腫瘤細胞轉移和疾病不良預后的信號[9-10]。研究報道FAK參與了細胞EMT過程調控,促進細胞侵襲和轉移[11]。事實上,F(xiàn)AK在多種細胞中介導整合素和其他細胞表面受體的信號轉導,在細胞粘附、遷移、增殖和存活的調控中起著重要作用[12]。目前已有報道說明FAK通過調節(jié)EMT參與子宮肌腺癥的發(fā)病機制調控中[13]。

    4 Hippo-YAP參與EMT

    Hippo-YAP軸是一種腫瘤抑制通路,可以通過調節(jié)細胞增殖和凋亡來控制穩(wěn)態(tài)條件下的器官大小,其中YAP/TAZ是該信號軸下游的主要信號分子,被Hippo激酶級聯(lián)抑制[14-15]。以前的研究表明YAP的核胞質易位取決于其磷酸化狀態(tài)[16],當信號通路激活時YAP或TAZ被磷酸化在胞質中調控細胞平衡;當通路抑制時,未磷酸化的YAP和TAZ進入細胞核,作為參與細胞增殖和存活的靶基因的轉錄輔激活因子[17]。敲除TEAD或者阻斷YAP-TEAD的相互作用會抑制YAP基因轉錄,并顯著降低YAP誘導的細胞增殖和上皮細胞-間充質轉化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)過程.最新的研究報道,在腺肌病小鼠中觀察到Hippo信號通路失活和EMT相關蛋白的異常表達,在體外實驗中,YAP抑制劑verteporfin可以抑制Ishikawa細胞的增殖和遷移,促進細胞凋亡,同時抑制EMT過程。此外,腹腔注射verteporfin可抑制子宮腺肌癥小鼠子宮EMT過程和增殖,促進細胞凋亡。提示Hippo信號通路參與了子宮腺肌病細胞的EMT、增殖和凋亡[18]。

    5 FAK通過Hippo-YAP通路參與EMT

    FAK是響應外部機械刺激的第一批聚集黏附的分子之一,因此是細胞機械信號傳導的關鍵介質,并將這些刺激傳遞給細胞質內的其他機械換能器。YAP是近年來發(fā)現(xiàn)的核心機械傳感器之一。隨著細胞力學的變化,YAP易位到細胞核,促進與運動、凋亡、增殖和器官生長有關的基因的表達。有研究發(fā)現(xiàn)FAK控制著YAP的核易位和激活,以響應機械激活,并提出YAP依賴性的硬性過程需要活性和非活性FAK分子不對稱分布的細胞。一些實驗發(fā)現(xiàn)FAK可以介導YAP核易位并誘導其完全激活[19],參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展。有研究證明了FAK通過Hippo-YAP轉導信號介導了乳腺癌EMT發(fā)生。然而,目前FAK是否可以通過YAP參與調節(jié)子宮肌腺癥過程尚不清楚,深入研究FAK通過HIPPO通路參與子宮腺肌癥EMT的機制,有助于揭示子宮腺肌癥的發(fā)病機理,為疾病的診斷和治療提供新的靶點。未來的研究應集中于解析FAK與HIPPO通路之間的精確交互作用,并在動物模型和臨床樣本中驗證研究發(fā)現(xiàn),最終為實現(xiàn)子宮腺肌癥的有效治療提供理論基礎。

    6 小結

    綜上所述,EMT是上皮細胞轉化為間質細胞的過程,涉及形態(tài)、粘附性和侵襲性變化,對腫瘤侵襲轉移至關重要。子宮腺肌病中,EMT使內膜細胞侵入肌層,形成病理特征。FAK作為細胞黏附調節(jié)器,參與EMT調控,促進細胞侵襲。Hid5946f3361368eff714b881526a70e81a7b372f05ab5e0a5944b66708d1172b9ppo-YAP通路也調控EMT,影響細胞增殖和凋亡。FAK可能通過Hippo-YAP通路參與子宮腺肌病EMT,但具體機制尚需研究,這有助于揭示疾病機理,提供治療新靶點。

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    [2024-07-30收稿]

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