前列腺癌生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

【摘要】 臨床上大多數(shù)前列腺癌（prostate cancer，PCa）的檢出，是在患者血清前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA））檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)異常，再通過前列腺穿刺來診斷的。然而PSA對(duì)前列腺癌診斷的特異性不高，導(dǎo)致一部分患者被過度治療，造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)，為解決這一實(shí)際問題，眾多研究者把目光轉(zhuǎn)向了診斷效能更好的生物標(biāo)志物上，比如：前列腺健康指數(shù)、新型前列腺癌抗原3、循環(huán)腫瘤細(xì)胞等，或者聯(lián)合多個(gè)因素構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，以期更準(zhǔn)確的診斷前列腺癌，通過廣泛查閱最新的資料，總結(jié)關(guān)于前列腺癌生物標(biāo)志物的最新進(jìn)展，尋找提升前列腺癌診斷效能的新方法，以期為患者及臨床醫(yī)生提供更加高效的診療手段。

【關(guān)鍵詞】 前列腺癌；生物標(biāo)志物；前列腺健康指數(shù)；循環(huán)腫瘤細(xì)胞；前列腺活檢。

中圖分類號(hào) R737.25 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1671-0223（2025）01--05

前列腺癌是好發(fā)于老年男性的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。是老年男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)統(tǒng)計(jì)，前列腺癌在全球男性癌癥中的發(fā)病率和死亡率分別排在第2和第5位，而在中國則分別位于第6和第7位[1]。為了提高前列腺癌的5年生存率并改善患者的生活質(zhì)量，對(duì)適齡人群早期篩查、可疑患者及時(shí)診斷、確診患者及早治療是至關(guān)重要的。目前臨床上有眾多手段用于前列腺癌診斷，據(jù)最新中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南，在前列腺癌早期，主要通過血清前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA））篩查發(fā)現(xiàn)異常，并通過前列腺穿刺活檢確診，然而PSA僅具備器官特異性，而無腫瘤特異性，其在前列腺增生、前列腺炎等良性疾病中或直腸指診、留置導(dǎo)尿管等操作后亦會(huì)升高，以PSA為決策依據(jù)行前列腺穿刺，會(huì)導(dǎo)致超過七成的患者接受不必要的穿刺[2]。因此有許多研究者致力于尋找更好，更準(zhǔn)確的前列腺癌預(yù)測(cè)指標(biāo)，以期減少不必要的穿刺，甚至實(shí)現(xiàn)免穿刺診斷前列腺癌?，F(xiàn)就前列腺癌相關(guān)生物標(biāo)志物做一歸納。

1 傳統(tǒng)生物標(biāo)志物及其衍生指標(biāo)

1.1 前列腺酸性磷酸酶

前列腺酸性磷酸酶（acid phosphatase prostate，ACP）是一種前列腺外分泌物中能水解磷酸酯的糖蛋白，來源于前列腺上皮細(xì)胞溶酶體。當(dāng)前列腺發(fā)生病變，特別是當(dāng)血清-前列腺屏障受損時(shí)，前列腺癌患者的血清ACP水平會(huì)異常增高，且這種增高趨勢(shì)通常與疾病的嚴(yán)重程度相一致[3]。在PSA大規(guī)模應(yīng)用于臨床之前， ACP被用于診斷前列腺癌，但隨著研究深入，研究人員發(fā)現(xiàn)有多種癌癥組織可以分泌ACP，其診斷前列腺癌的特異度及靈敏度較差，且不能用于早期診斷[4]。所以目前臨床上，ACP更多的被用于評(píng)價(jià)前列腺癌的治療效果、有無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，并在一定程度上提示預(yù)后。王祥衛(wèi)[5]等在對(duì)78例前列腺疾病患者的研究中發(fā)現(xiàn)：抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate-resistant acid phosphatase， Tr ACP）的測(cè)定為前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移提供了更為直接且有價(jià)值的診斷線索和預(yù)后指標(biāo)。通過定期監(jiān)測(cè)患者血清中的Tr ACP濃度，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)能夠更精準(zhǔn)地把握腫瘤的生長狀況，判斷疾病的進(jìn)程，以及預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，從而在臨床實(shí)踐中發(fā)揮重要作用。

1.2 前列腺特異性抗原及其相關(guān)指標(biāo)

PSA是一種含有237個(gè)氨基酸的絲氨酸蛋白酶，由前列腺的導(dǎo)管和腺泡上皮產(chǎn)生和分泌?？侾SA（tPSA）的65%～95%會(huì)與蛋白酶抑制劑結(jié)合，形成蛋白質(zhì)復(fù)合物，另外未結(jié)合蛋白酶抑制劑的PSA分子形式被稱為游離 PSA （fPSA）。fPSA與tPSA的比值可以作為良惡性前列腺疾病的鑒別指標(biāo)。PSA診斷前列腺癌的陽性預(yù)測(cè)值低，尤其在tPSA水平較低時(shí)，有研究結(jié)果顯示，在tPSA處于灰區(qū)（4～10 ng/ml）的患者中，僅有25.1%的患者被確診為前列腺癌[6]，這表明在這一群體中有約3/4的患者接受了不必要的穿刺活檢。為了提高檢測(cè)的靈敏度與特異度，學(xué)者們將PSA與其他指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合，如較早應(yīng)用的PSA密度（PSAD）、PSA水平隨時(shí)間的變化率（包括PSA速率與PSA倍增時(shí)間）以及較新的前列腺健康指數(shù)（PHI），多項(xiàng)研究證明：以上參數(shù)的診斷價(jià)值均優(yōu)于單獨(dú)的PSA測(cè)定，同時(shí)對(duì)預(yù)后以及根治術(shù)后的治療策略有一定的指導(dǎo)意義[7-11]。

2 新型生物標(biāo)志物及其衍生指標(biāo)

2.1 人組織激肽釋放酶及4K評(píng)分

人激肽釋放酶（human kallikrein，hk）屬于絲氨酸蛋白酶，其編碼基因位于染色體19q13.3～13.4，由15個(gè)成員組成（KLK1～KLK15），其編碼的蛋白質(zhì)分別命名為hk1～hk15[12]。hk在許多組織中都有表達(dá)，如前列腺、睪丸、乳腺和卵巢。在前列腺腫瘤篩查中最常用的指標(biāo)—PSA便是hk3。hk2同樣由前列腺組織分泌，且在正常前列腺組織中為低表達(dá)，在前列腺癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)。有研究表明[13]，hK2在預(yù)測(cè)前列腺癌的預(yù)后、決定是否行重復(fù)前列腺穿刺以及鑒別局限性前列腺癌中有應(yīng)用價(jià)值。

4K（四激肽釋放酶標(biāo)志物組合，4Kscore）是指 tPSA、fPSA、iPSA 和hk2 這 4 種血清激肽釋放酶標(biāo)志物，其中iPSA（intact PSA）是fPSA的亞型之一。在Vickers等[14]的研究中，基于740位患者的信息，構(gòu)建了一個(gè)預(yù)測(cè)模型，該模型綜合考量了4K、年齡以及直腸指檢的檢測(cè)結(jié)果等多個(gè)變量，并進(jìn)一步通過繪制受試者工作特性曲線（ROC）以及計(jì)算曲線下面積（AUC）來進(jìn)行評(píng)估。研究結(jié)果揭示，相較于僅包含年齡與tPSA的實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)模型，以及囊括年齡、tPSA和直腸指檢結(jié)果的臨床基礎(chǔ)模型，將fPSA、iPSA和hK2這3個(gè)指標(biāo)納入考量后，兩種基礎(chǔ)模型在預(yù)測(cè)前列腺癌活檢結(jié)果的準(zhǔn)確性上均實(shí)現(xiàn)了顯著的增強(qiáng)。當(dāng)接受4K評(píng)分策略并設(shè)定20%的風(fēng)險(xiǎn)水平時(shí)，可以顯著降低PSA值升高的男性需要接受前列腺活檢的比例，可達(dá)到60%的減少效果，在700多名患者的診斷中僅錯(cuò)失34位前列腺癌患者，其中絕大部分（33例）為低級(jí)別前列腺癌，而高級(jí)別前列腺癌的漏診僅有1例。另外也有不同研究得出類似結(jié)論，證明4K評(píng)分在臨床上的應(yīng)用價(jià)值[15-16]。

2.2 前列腺特異性抗原同源異構(gòu)體2（[-2]pro-prostate specific antigen， p2PSA）

fPSA在血清中有3種不同的形式，包括良性PSA（be-nign PSA，BPSA）、完整非活性PSA和PSA前體（pro-PSA， pPSA），其中BPSA主要由前列腺的移行帶表達(dá)，pPSA于外周帶表達(dá)，由于前列腺癌大多發(fā)生于外周帶，故pPSA對(duì)前列腺癌診斷意義較大。根據(jù)N-端肽鏈數(shù)目的不同，pPSA可分別命名為[-2] proPSA、[-4]proPSA、[-5] proPSA、[-7] proPSA，也可分別稱：p2PSA、p4PSA、p5PSA、p7PSA。在酶的催化下，p7PSA的先導(dǎo)肽區(qū)域發(fā)生裂解，導(dǎo)致原本包含7個(gè)氨基酸的先導(dǎo)序列長度縮減，進(jìn)而生成了p5PSA和p4PSA兩種形式。這兩種形式可以繼續(xù)被酶分解為p2PSA和PSA。值得注意的是，p2PSA不會(huì)遭受進(jìn)一步的降解，因此在血液樣本中，p2PSA表現(xiàn)出最高水平的穩(wěn)定性，并且與前列腺癌的關(guān)聯(lián)性最為顯著，Semjonow A等[17]的研究證實(shí)了這一結(jié)果：p2PSA的裂解速度最慢，分子結(jié)構(gòu)最穩(wěn)定。Brain等[18]的研究發(fā)現(xiàn)：在PSA4～10ng/ml范圍內(nèi)，p2PSA在區(qū)分前列腺癌與良性疾病方面比tPSA和fPSA更準(zhǔn)確。

2.3 前列腺健康指數(shù)與前列腺健康指數(shù)密度

前列腺健康指數(shù) （prostate health index，PHI）是一個(gè)綜合性指標(biāo)，結(jié)合了p2PSA、PSA與fPSA三項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果，通過計(jì)算得出，其計(jì)算公式為：PHI=（p2PSA/fPSA）×√PSA）。PHI同時(shí)參考了3個(gè)與前列腺癌的發(fā)生密切相關(guān)的指標(biāo)（tPSA、fPSA和p2PSA）并進(jìn)行了校準(zhǔn)[19]，故在理論上，PHI與前列腺癌的相關(guān)性強(qiáng)于以上3個(gè)指標(biāo)，有研究[20]指出PHI作為前列腺癌的預(yù)測(cè)指標(biāo)優(yōu)于單獨(dú)PSA（AUC=0.693 vs.0.615；P=0.038），PSA中加入PHI可以提高前列腺癌的檢出率，這表明PHI作為一個(gè)生物標(biāo)志物，可能在前列腺癌的早期診斷和評(píng)估中發(fā)揮關(guān)鍵作用，有助于更精準(zhǔn)地指導(dǎo)臨床決策和治療方案。2012年P(guān)HI被美國食品及藥物管理局批準(zhǔn)用于50歲以上PSA處于“灰區(qū)”范圍內(nèi)和直腸指檢陰性的男性。此后有諸多研究者分析比較了PHI與PSA對(duì)“灰區(qū)”的前列腺癌患者的診斷效果，Stejskal[21]及其同事通過分析395名接受前列腺活檢的個(gè)體數(shù)據(jù)，證實(shí)了無論是在初次前列腺活檢還是在重復(fù)活檢中，PHI在診斷前列腺癌方面的精確度，均優(yōu)于PSA及PSAD。這一發(fā)現(xiàn)得到了日本研究者Ito[22]等的研究支持，他們的研究涉及421名年齡在50至79歲之間、PSA水平低于10ng/ml的前列腺癌患者。Ito的研究團(tuán)隊(duì)指出，與PSA相比，PHI在診斷前列腺癌的準(zhǔn)確性上顯示出顯著優(yōu)勢(shì)，特別是在低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌的診斷中，PHI不僅保持了90%的高敏感性，還展現(xiàn)出42%的特異性，這遠(yuǎn)高于fPSA的22.6%，從而減少了42%不必要的前列腺穿刺，避免了過度診斷和治療。Loeb等[23]研究同樣發(fā)現(xiàn)，在PHI的 90%敏感性臨界點(diǎn)（小于28.6）時(shí)，30.1%的患者可以避免因良性疾病或無臨床意義的前列腺癌而進(jìn)行不必要的活檢，而使用fPSA的患者為21.7%。

前列腺健康指數(shù)密度（Prostate health index density，PHID）是一項(xiàng)結(jié)合了PHI和前列腺體積的綜合性指標(biāo)，其計(jì)算公式為：PHID=PHI/PV。將前列腺體積納入計(jì)算公式，可以在一定程度上抵消良性前列腺增生導(dǎo)致前列腺體積增大對(duì)PHI造成的影響。研究表明，PHID比PHI有更好的診斷能力。Stephan等[24]在一項(xiàng)納入了1057名患者的前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，在PSA灰區(qū)患者中，PHID診斷前列腺癌的AUC高于PHI（0.835 vs. 0.801；P=0.0013），PHID對(duì)前列腺癌的診斷能力優(yōu)于PHI。我國研究人員許振等[25]的研究得出了相同的結(jié)論，在一項(xiàng)納入了148例前列腺穿刺患者的研究中，PHID診斷前列腺癌的AUC高達(dá)0.92;當(dāng)PSA處于灰區(qū)時(shí)，其AUC也能達(dá)到0.85。均高于PHI的0.88和0.81。此外該研究還指出：PHI與PHID預(yù)測(cè)高級(jí)別前列腺癌的能力明顯優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)PSA，術(shù)前計(jì)算PHI、PHID有助于醫(yī)生判斷患者發(fā)生高級(jí)別前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 新型前列腺癌抗原3

區(qū)別于血液生物標(biāo)志物，新型前列腺癌抗原3（prostate cancer gene 3，PCA3）主要在經(jīng)前列腺按摩后的尿沉渣中檢出。PCA3是定位于9號(hào)染色體的一種非編碼的RNA。Schroder等[26]的研究指出：在絕大多數(shù)前列腺癌病例中（95%），PCA3基因呈現(xiàn)出特有的高表達(dá)水平。相比之下，PCA3基因在正?；蛟錾那傲邢俳M織中的表達(dá)量極為有限，甚至完全不表達(dá)，而且在人體的其他組織，無論是正常的還是腫瘤性的，PCA3基因的表達(dá)均未被檢測(cè)到。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈提示PCA3基因作為前列腺癌檢測(cè)標(biāo)志物，具備出色的特異性和敏感性，是診斷前列腺癌的一個(gè)潛在有力工具。目前PCA3主要用于計(jì)算PCA3評(píng)分， PCA3評(píng)分綜合了PCA3和PSA兩項(xiàng)指標(biāo)，有學(xué)者[27]指出以PCA3評(píng)分值作為前列腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，其準(zhǔn)確性和有效性遠(yuǎn)勝過單純依賴血清PSA水平檢測(cè)，同時(shí)它還能夠有效緩解PSA在判斷前列腺癌特異度上的不足。Hansen[28]及其團(tuán)隊(duì)評(píng)估了在初次前列腺活檢預(yù)測(cè)模型中整合PCA3評(píng)分的效果，考察了該方法在減少非必要活檢的同時(shí)，是否會(huì)影響對(duì)高分級(jí)前列腺癌的檢測(cè)率。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)預(yù)測(cè)模型的陰性概率閾值設(shè)定為20%時(shí)，僅有2%的高分級(jí)前列腺癌病例可能被誤判為陰性，同時(shí)能夠顯著降低55%的不必要的前列腺穿刺檢查。截至目前，學(xué)界還沒有對(duì)PCA3的截?cái)嘀颠_(dá)成廣泛共識(shí)，選取不同的截?cái)嘀?，PCA3有不同的敏感性、特異性、 AUC，一項(xiàng)涉及46項(xiàng)臨床試驗(yàn)、納入了12295名受試者的薈萃分析顯示，選取35為截?cái)嘀禃r(shí)，PCA3評(píng)分的敏感性為65%，特異性為73%，AUC為0.75。相比之下，血清PSA的AUC僅為0.52，進(jìn)一步證明了PCA3對(duì)前列腺癌的診斷價(jià)值[29]。

2.5 循環(huán)腫瘤細(xì)胞

循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTC）是指從腫瘤原發(fā)灶或者轉(zhuǎn)移灶經(jīng)過主動(dòng)或者被動(dòng)方式入血并逃過了免疫殺傷而存活下來的腫瘤細(xì)胞。針對(duì)CTC，更多研究者關(guān)注其在判斷前列腺癌預(yù)后中的作用[30-31]，同時(shí)也有研究顯示，CTC檢測(cè)對(duì)前列腺癌表現(xiàn)出強(qiáng)大的診斷效率，此外，多項(xiàng)研究表明CTC結(jié)合PSA或其他相關(guān)檢測(cè)可以進(jìn)一步提高對(duì)前列腺癌的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性至90％以上[32-33]。另外，CTC檢測(cè)還可反映患者的病程進(jìn)展，可以更加精準(zhǔn)的評(píng)估臨床治療方案的效果[34]。

3 前列腺癌診斷發(fā)展趨勢(shì)：多參數(shù)聯(lián)合的綜合診斷

目前，單一的檢查檢驗(yàn)手段并不能滿足臨床對(duì)高靈敏度高特異度的需求，越來越多的研究者將多項(xiàng)已明確的前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)因素相結(jié)合建立預(yù)測(cè)模型，這種方法可以綜合單個(gè)因素的優(yōu)勢(shì)，得到更好的診斷效能。其中，最廣為人知、使用最廣泛的當(dāng)屬：前列腺癌預(yù)防試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器（PCPT）與歐洲前列腺癌篩查隨機(jī)研究（ERSPC），ERSPC模型以歐洲人群為基礎(chǔ)發(fā)開，納入的因素有：PSA、DRE、PV、既往的活檢結(jié)果、PHI。PCPT-RC的數(shù)據(jù)來自北美人群，使用PSA、DRE、家族史、既往活檢狀態(tài)、年齡和種族來預(yù)測(cè)前列腺癌。兩個(gè)計(jì)算器對(duì)比單獨(dú)應(yīng)用PSA進(jìn)行前列腺癌的預(yù)測(cè)，都有明顯提升。在預(yù)測(cè)前列腺癌方面，ERSPC顯著優(yōu)于PCPT（P<0.001），其AUC值分別為0.710和0.637[35]。另外還有研究將檢驗(yàn)指標(biāo)與檢查參數(shù)相結(jié)合建立預(yù)測(cè)模型，如：Wang C[36]等將PSAD與多參數(shù)核磁的PI-RADS評(píng)分相結(jié)合，可以提高對(duì)前列腺癌的診斷能力，減少不必要的穿刺。

4 展望

前列腺癌日漸成為威脅我國男性健康的主要原因，前列腺癌的進(jìn)展相對(duì)其他惡性腫瘤較緩慢，若能及早發(fā)現(xiàn)，盡早干預(yù)，患者的預(yù)后相對(duì)較好。但目前前列腺癌的診斷非常依賴前列腺穿刺活檢，作為有創(chuàng)檢查，前列腺穿刺不僅需要更多的經(jīng)濟(jì)支出、更長的就醫(yī)時(shí)長，同時(shí)患者還需承擔(dān)出血、感染、尿潴留等風(fēng)險(xiǎn)，若能找到一種更精確的生物標(biāo)志物或者檢查手段，亦或是結(jié)合多種指標(biāo)，建立診斷能力更好的風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器，都將為患者帶來更實(shí)際的幫助，并減少不必要穿刺，減輕醫(yī)療機(jī)構(gòu)壓力，避免醫(yī)療資源浪費(fèi)。

目前臨床上廣泛應(yīng)用的前列腺癌生物標(biāo)志物由最初的ACP轉(zhuǎn)變?yōu)镻SA，PSA在臨床上大規(guī)模應(yīng)用已超過30年，現(xiàn)已無法滿足臨床對(duì)于診斷準(zhǔn)確性的要求，更多新型的前列腺癌標(biāo)志物還處于研究階段，并未大規(guī)模應(yīng)用至臨床中。p2PSA可通過血液檢測(cè)，采集方法便捷，檢測(cè)方法簡(jiǎn)單，可進(jìn)一步推廣應(yīng)用。PCA3及其他基因檢測(cè)項(xiàng)目有良好的研究前景。

當(dāng)前正有大量研究聚焦于開發(fā)前列腺癌的新標(biāo)志物和檢測(cè)手段，目標(biāo)是改善實(shí)際臨床工作中PSA檢測(cè)的低特異性和過度診斷問題。但缺乏充分的大規(guī)模、前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來支持這些新方法。未來的研究將著重于將這些診斷創(chuàng)新應(yīng)用于實(shí)際臨床環(huán)境，真正解決臨床面臨的挑戰(zhàn)，這將是全球科研工作者共同追求的目標(biāo)。

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[2024-08-15收稿]