血尿酸、血脂水平與帕金森病臨床關(guān)系研究

摘要：目的 "探討血尿酸（BUA）、血脂水平與帕金森?。≒D）的相關(guān)性。方法 "選取2021年7月-2023年7月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院及門診≥45歲的PD患者96例作為PD組，另選取100例相同年齡組的健康體檢人員作為對照組，比較PD組與對照組外周血TC、TG、HDL-C、LDL-C、BUA、ApoA、ApoB水平，并采用二元多因素Logistic回歸分析BUA及血脂水平與PD患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。結(jié)果 "PD組TG、HDL-C、BUA、ApoA水平均低于對照組（P＜0.05）。二元多因素Logistic回歸分析顯示，BUA、TG、HDL-C、ApoA是PD的保護(hù)性因素，年齡為危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。ROC曲線分析顯示，BUA曲線下面積為0.611，靈敏度為54.20%，特異度為63.00%；TG曲線下面積為0.685，靈敏度為84.40%，特異度為44.00%；HDL-C曲線下面積為0.632，靈敏度為46.90%，特異度為75.00%；ApoA曲線下面積為0.646，靈敏度為41.70%，特異度為83.00%；年齡曲線下面積為0.672，靈敏度為80.20%，特異度為54.00%。結(jié)論 "PD患者BUA及血脂較正常對照組減低，且BUA、TG、HDL-C、ApoA、年齡與PD發(fā)病密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞：帕金森??；血尿酸；血脂

中圖分類號：R742.5 " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.13.015

文章編號：1006-1959（2024）13-0080-05

Study on the Clinical Relationship Between Serum Uric Acid，

Blood Lipid Levels and Parkinson's Disease

JIANG Kai-li，ZHONG Ping

（Department of Neurology，Suzhou Hospital of Anhui Medical University，Suzhou 234000，Anhui，China）

Abstract：Objective "To investigate the correlation between blood uric acid （BUA）， blood lipid levels and Parkinson's disease （PD）.Methods "From July 2021 to July 2023， 96 PD patients aged≥45 years in the Department of Neurology， Suzhou Hospital of Anhui Medical University were selected as PD group， and 100 healthy people in the same age group were selected as control group. The levels of TC， TG， HDL-C， LDL-C， BUA， ApoA and ApoB in peripheral blood of PD group and control group were compared， and the relationship between BUA and blood lipid levels and the risk of PD was analyzed by binary multivariate Logistic regression.Results "The levels of TG， HDL-C， BUA， ApoA in the PD group were lower than those in the control group （Plt;0.05）. Binary multivariate Logistic regression analysis showed that BUA， TG， HDL-C and ApoA were protective factors for PD， and age was a risk factor （Plt;0.05）. ROC curve analysis showed that the area under the BUA curve was 0.611， the sensitivity was 54.20%， and the specificity was 63.00%; the area under the TG curve was 0.685， the sensitivity was 84.40%， and the specificity was 44.00%; the area under the curve of HDL-C was 0.632， the sensitivity was 46.90%， and the specificity was 75.00%; the area under the curve of ApoA was 0.646， the sensitivity was 41.70%， and the specificity was 83.00%; the area under the age curve was 0.672， the sensitivity was 80.20%， and the specificity was 54.00%.Conclusion "BUA and blood lipid in PD patients are lower than those in normal control group， while BUA， TG， HDL-C， ApoA and age are closely related to the pathogenesis of PD.

Key words：Parkinson's disease;Blood uric acid;Blood lipid

帕金森?。≒arkinson’s disease， PD）也稱為震顫麻痹，是一種多因素導(dǎo)致的進(jìn)行性神經(jīng)退行性變疾病[1]，中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元（多為中腦腹外側(cè)層的多巴胺能神經(jīng)元）的變性缺失，損害紋狀體信號傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致黑質(zhì)紋狀體功能不全引起的年齡相關(guān)性神經(jīng)退行性變疾病[2]，發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病[3]。該疾病核心癥狀包括靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直，同時(shí)可伴有步態(tài)和姿勢反射異常等運(yùn)動癥狀，及嗅覺減退、便秘、泌尿系功能障礙、快速眼動睡眠行為障礙、直立性眩暈或低血壓、焦慮抑郁等非運(yùn)動癥狀[4]。目前認(rèn)為該病的發(fā)生、發(fā)展與年齡進(jìn)展、環(huán)境因素、基因突變相關(guān)，其病理機(jī)制主要涉及α-突觸核蛋白異常聚集、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、腸道菌群失調(diào)、神經(jīng)炎癥發(fā)生等[5]。目前治療方法旨在補(bǔ)充多巴胺或增強(qiáng)多巴胺受體功能，早期積極的生活方式（如體育鍛煉）、健康飲食（如地中海）及保持高血清尿酸（uric acid， UA）、服用非甾體抗炎藥、鈣通道阻滯劑等均可降低PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[6]。氧化應(yīng)激作為PD病理機(jī)制尤為重要的一環(huán)，與體內(nèi)各種生物活動密切相關(guān)，由于多巴胺能神經(jīng)元易受到氧化應(yīng)激的影響，氧化應(yīng)激長期存在極易導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，進(jìn)而使得PD臨床癥狀出現(xiàn)[7]。UA是自然界一種重要的抗氧化劑，是體內(nèi)嘌呤代謝的產(chǎn)物，存在于血液和腦組織中，具有抗氧化、清除氧自由基的作用[8]。UA與吞咽困難、焦慮、抑郁、冷漠、認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動癥狀相關(guān)，在PD患者中，低UA水平患者腦容量的減少更為明顯[9]。脂質(zhì)代謝與線粒體功能穩(wěn)定、膜磷脂生成等密切相關(guān)，是PD發(fā)病的病理因素之一[10]。本研究通過比較PD患者及健康人群外周血UA、血脂水平，探究其與PD的相關(guān)性及意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 "選取2021年7月-2023年7月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院及門診≥45歲的PD患者96例為PD組，其中男50例，女46例；年齡45～89歲，平均年齡（69.41±9.68）歲。PD組納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥45歲；臨床診斷符合國際運(yùn)動障礙協(xié)會（Movement Disorder Society， MDS）2015年P(guān)D臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：藥源性、多巴胺藥物無效、多次腦卒中病史、反復(fù)外傷史及服用抗精神藥物者。另選取100名相同年齡的健康體檢人員作為對照組，其中男49例，女51例；年齡44～89歲，平均年齡（63.00±11.19）歲。兩組年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2方法 "收集研究對象姓名、性別、年齡等一般資料。取清晨空腹肘靜脈血4～6 ml，測定血尿酸（blood uric acid， BUA）水平、甘油三酯（triacylglycerol， TG）、總膽固醇（total cholesterol， TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterin， LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterin， HDL-C）及載脂蛋白A（apolipoprotein A， ApoA）、載脂蛋白B（apolipoprotein B， ApoB）水平。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 "采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用（n）表示，組間比較采用？字2檢驗(yàn)。影響PD發(fā)病的相關(guān)因素予以二元Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并繪制ROC曲線，計(jì)算曲線下面積和截?cái)嘀?，判斷各指?biāo)輔助診斷PD的特異度和敏感度。

2結(jié)果

2.1兩組血脂比較 "PD組TG、HDL-C水平均低于對照組（P＜0.05），而兩組TC、LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2兩組ApoA、ApoB、BUA比較 "PD組BUA、ApoA水平均低于對照組（P＜0.05），而兩組ApoB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3影響PD發(fā)病的二元多因素Logistic回歸分析 "將是否罹患PD作為因變量，將TC、TG、LDL-Ｃ、HDL-C、ApoA、ApoB、BUA作為自變量進(jìn)行二元多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示BUA、TG、HDL-C、ApoA是PD的保護(hù)性因素，年齡為危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

2.4 ROC曲線分析 "ROC曲線分析顯示，BUA曲線下面積為0.611，靈敏度為54.20%，特異度為63.00%；TG曲線下面積為0.685，靈敏度為84.40%，特異度為44.00%；HDL-C曲線下面積為0.632，靈敏度為46.90%，特異度為75.00%；ApoA曲線下面積為0.646，靈敏度為41.70%，特異度為83.00%；年齡曲線下面積為0.672，靈敏度為80.20%，特異度為54.00%，見圖1。

3討論

細(xì)胞內(nèi)正常生物活動產(chǎn)生的游離活性氧（reactive oxygen species， ROS）介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氧化損傷，當(dāng)內(nèi)源性抗氧化劑不足時(shí)，ROS大量聚集引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元變性和（或）死亡[8]。多巴胺代謝是一種強(qiáng)氧化代謝，產(chǎn)生大量ROS，除此以外黑質(zhì)內(nèi)高水平鈣離子和（或）鐵離子異常聚集、線粒體功能障礙及神經(jīng)炎癥均可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生[11]。與此同時(shí)，ROS會破壞線粒體DNA或電子傳遞鏈成分，導(dǎo)致ROS產(chǎn)生進(jìn)一步增加，或與線粒體通透性過渡孔相互作用釋放凋亡因子，并與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相互作用以引起Ca2+失調(diào)，亦可正反饋引起α-突觸核蛋白等蛋白質(zhì)在神經(jīng)元內(nèi)異常積累[12]。UA與痛風(fēng)、代謝綜合征、高血壓等疾病相關(guān)，較低的BUA水平與PD運(yùn)動障礙及非運(yùn)動癥狀的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[13]。

有研究表明[14，15]，UA具有與維生素C（抗壞血酸）相似的抗氧化特性，因此提出UA可能是人體內(nèi)重要的抗氧化劑，有清除自由基，保護(hù)神經(jīng)元作用。低尿酸血癥可能導(dǎo)致與PD相關(guān)的神經(jīng)退行性變，并引起非運(yùn)動癥狀出現(xiàn)[16]。然而UA不能通過血腦屏障，腦脊液中UA水平只有BUA的5%～6%，提示腦組織并沒有長期暴露于BUA環(huán)境。此外，有研究[17]并不支持UA是人體內(nèi)最重要抗氧化劑的假說，其認(rèn)為UA生理狀態(tài)下抗氧化能力弱于膽紅素，而抗壞血酸是人血漿中最有效的抗氧化劑。也有學(xué)者提出[18]，低尿酸血癥可能為PD導(dǎo)致的結(jié)果，并非致病危險(xiǎn)因素。UA不僅可以作為抗氧化劑保護(hù)神經(jīng)，也能夠直接或間接參與脂代謝、炎癥反應(yīng)等過程產(chǎn)生氧自由基，誘導(dǎo)周圍神經(jīng)損害，其在體內(nèi)參與氧化應(yīng)激的機(jī)制較為復(fù)雜，具體機(jī)制尚不清晰[14]。本研究結(jié)果顯示，PD組BUA水平低于對照組（P＜0.05），支持UA可能為PD保護(hù)性因素的觀點(diǎn)。該結(jié)果可能原因?yàn)椋篣A的神經(jīng)保護(hù)作用強(qiáng)于損傷作用；UA在人體內(nèi)抗氧化作用較強(qiáng)；BUA影響因素眾多，本研究并未完全排除，可能囊括未知因素；BUA可能以另一種形式穿過血腦屏障存在于顱內(nèi)，該物質(zhì)與BUA呈正相關(guān)。因此，需進(jìn)一步進(jìn)行腦脊液檢查，探究腦脊液中UA水平與BUA的相關(guān)性。

脂代謝對于突觸信號傳遞和胞內(nèi)溶酶體信號傳遞至關(guān)重要，而大腦是人體內(nèi)第二大富含脂肪的器官，PD作為一種“蛋白介導(dǎo)的脂質(zhì)病”[19]，已明確的風(fēng)險(xiǎn)基因，如富亮氨酸重復(fù)激酶（leucine-rich repeat kinase 2， LRRK2）、膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1（sterol regulatory element binding transcription factor 1， SREBF1）、甘油二?；っ福╠iacylglycerol kinase theta， DGKQ）等均與脂質(zhì)相關(guān)的，這些基因通過影響細(xì)胞內(nèi)磷脂、鞘脂和甘油脂代謝通路，以及氧化磷酸化和胰島素抵抗通路，引起脂質(zhì)異常改變，從而影響信號傳遞及維持細(xì)胞膜完整性等過程[20]。

膽固醇是存在于動物組織中的甾醇，在維持神經(jīng)元發(fā)育和大腦功能等方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，約25%的TC存在于大腦中，僅有約5%以酯化膽固醇形式存在，這些膽固醇能夠維持細(xì)胞膜的完整性和流動性，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及各種腦功能的raft蛋白功能調(diào)節(jié)。膽固醇無法通過血腦屏障，在胚胎發(fā)育過程中，大腦內(nèi)膽固醇主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的乙酸鹽以從頭合成方式合成，而成人缺乏從頭合成酶，因此膽固醇合成依賴于脂蛋白結(jié)合，由CYP46A1、CYP27A1等酶將膽固醇分別轉(zhuǎn)化為相應(yīng)羥基膽固醇，再穿過血腦屏障，參與多巴胺合成及氧化應(yīng)激引起的α-突觸核蛋白聚集等過程，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻斷突觸后信號通路并導(dǎo)致神經(jīng)退行性變[21]。α突觸蛋白本身是一種重要的脂結(jié)合蛋白，與Apo具有高度的序列同源性，并通過其N-末端區(qū)域與脂質(zhì)結(jié)合發(fā)揮作用，在膽固醇作用下加快α-突觸核蛋白聚集，并與膜脂相互作用，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂[22]。膽固醇代謝則依賴于ApoA、LDL-C受體相關(guān)蛋白及氧化甾醇的細(xì)胞外排。隨著年齡增長，大腦中酯化膽固醇水平下降，只有在髓鞘形成過程中出現(xiàn)短暫增加。膽固醇在阿爾茨海默病及亨廷頓病這兩種神經(jīng)退行性變疾病中的作用已明確，但在PD中的作用尚不清晰[21]。人腦中HDL具有運(yùn)輸和維持神經(jīng)元膽固醇作用[23]，同時(shí)HDL-C可能是輔酶Q10標(biāo)記物，具有清除毒害物質(zhì)，保護(hù)神經(jīng)作用[18]。然而HDL的含量亦與年齡、性別、生活方式相關(guān)[24]。ApoA在腦外合成由HDL運(yùn)輸穿過血腦屏障，具有參與膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)作用，并與C反應(yīng)蛋白呈反比，提示與炎癥相關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示，PD組TG、HDL-C水平均低于對照組（P＜0.05），而兩組LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PD組BUA、ApoA水平均低于對照組（P＜0.05）；二元多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示BUA、TG、HDL-C、ApoA是PD的保護(hù)性因素，年齡為危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；ROC曲線分析顯示，BUA曲線下面積為0.611，靈敏度為54.20%，特異度為63.00%；TG曲線下面積為0.685，靈敏度為84.40%，特異度為44.00%；HDL-C曲線下面積為0.632，靈敏度為46.90%，特異度為75.00%；ApoA曲線下面積為0.646，靈敏度為41.70%，特異度為83.00%；年齡曲線下面積為0.672，靈敏度為80.20%，特異度為54.00%。分析原因可能為：本研究數(shù)據(jù)樣本量不足；TC影響因素眾多，如藥物服用、年齡、體重等，但本研究并未完全排除。如TC可能在＞55歲患者中無顯著相關(guān)性[25]； TC包含物質(zhì)眾多，并非均為PD保護(hù)性因素； TC與PD相關(guān)性并不十分明確，脂蛋白結(jié)合的膽固醇難以穿過血腦屏障，不能排除反向因果可能[26]。而TG的ROC曲線下面積為0.685，診斷效果并不十分理想，考慮原因可能為患者服用藥物影響研究結(jié)果；外周血液因子影響因素眾多；血液因子可能受到年齡及病程的影響。

綜上所述，TG、HDL-C、ApoA、BUA均為PD發(fā)病的保護(hù)因素，年齡為PD危險(xiǎn)因素。目前PD病情診斷仍多依賴于運(yùn)動癥狀的表現(xiàn)，但很多患者在核心癥狀出現(xiàn)前的數(shù)年甚至數(shù)十年已經(jīng)出現(xiàn)病情的進(jìn)展，且臨床醫(yī)生對于患者臨床表現(xiàn)及多巴胺負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)果的判斷帶有主觀性，而客觀的影像學(xué)診斷如DAT功能顯像并沒有臨床普及，因此外周血指標(biāo)的客觀數(shù)值可以幫助臨床發(fā)現(xiàn)PD危險(xiǎn)因素的存在，并予以干預(yù)。PD與血脂、BUA之間的關(guān)系機(jī)制尚不明確，體內(nèi)機(jī)制復(fù)雜，故需要大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)一步探究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Simon DK，Tanner CM，Brundin P.Parkinson Disease Epidemiology，Pathology，Genetics，and Pathophysiology[J].Clin Geriatr Med，2020，36（1）：1-12.

[2]Ye H，Robak LA，Yu M，et al.Genetics and Pathogenesis of Parkinson's Syndrome[J].Annu Rev Pathol，2023，18：95-121.

[3]Cabreira V，Massano J.Parkinson's Disease： Clinical Review and Update[J].Acta Med Port，2019，32（10）：661-670.

[4]Leite Silva ABR，Gon？觭alves de Oliveira RW，Diógenes GP，et al.Premotor，nonmotor and motor symptoms of Parkinson's Disease： A new clinical state of the art[J].Ageing Res Rev，2023，84：101834.

[5]Ruoqing J.Parkinson's disease： Pathology and treatment[J].AIP Conf Proc，2022，2589（1）：020003.

[6]Rajan S，Kaas B.Parkinson's Disease： Risk Factor Modification and Prevention[J].Semin Neurol，2022.42（5）：626-638.

[7]Bloem BR，Okun MS，Klein C.Parkinson's disease[J].The Lancet，2021，397（10291）：2284-2303.

[8]Chang KH，Chen CM.The Role of Oxidative Stress in Parkinson’s Disease[J].Antioxidants，2020，9（7）：597-627.

[9]Shi X，Zheng J，Ma J，et al.Low serum uric acid levels are associated with the nonmotor symptoms and brain gray matter volume in Parkinson’s disease[J].Neurological Sciences，2021，43（3）：1747-1754.

[10]Fais M，Dore A，Galioto M，et al.Parkinson's Disease-Related Genes and Lipid Alteration[J].Int J Mol Sci，2021，22（14）：7630-7642.

[11]Dionísio PA，Amaral JD，Rodrigues CMP.Oxidative stress and regulated cell death in Parkinson's disease[J].Ageing Res Rev，2021，67：101263.

[12]Ganguly U，Singh S，Pal S，et al.Alpha-Synuclein as a Biomarker of Parkinson's Disease： Good，but Not Good Enough[J].Front Aging Neurosci，2021，13：702639.

[13]D？觍n？觍u A，Dumitrescu L，Lefter A，et al.Serum Uric Acid Levels in Parkinson's Disease： A Cross-Sectional Electronic Medical Record Database Study from a Tertiary Referral Centre in Romania[J].Medicina （Kaunas），2022，58（2）：245-255.

[14]Seifar F，Dinasarapu AR，Jinnah HA.Uric Acid in Parkinson's Disease： What Is the Connection？[J] Mov Disord，2022，37（11）：2173-2183.

[15]Lawton M，Baig F，Toulson G，et al.Blood biomarkers with Parkinson's disease clusters and prognosis： The oxford discovery cohort[J].Mov Disord，2020，35（2）：279-287.

[16]Graｚyńska A，Adamczewska K，Antoniuk S，et al.The Influence of Serum Uric Acid Level on Non-Motor Symptoms Occurrence and Severity in Patients with Idiopathic Parkinson's Disease and Atypical Parkinsonisms-A Systematic Review[J].Medicina （Kaunas），2021，57（9）：972-984.

[17]Frei B，England L，Ames BN.Ascorbate is an outstanding antioxidant in human blood plasma[J].Proc Natl Acad Sci U S A，1989，86（16）：6377-6781.

[18]Koros C，Simitsi AM，Papagiannakis N，et al.Serum Uric Acid as a Putative Biomarker in Prodromal Parkinson's Disease： Longitudinal Data from the PPMI Study[J].J Parkinsons Dis，2023，13（5）：811-818.

[19]Fanning S，Selkoe D，Dettmer U.Parkinson's disease： proteinopathy or lipidopathy？[J].NPJ Parkinsons Dis，2020，6：3-11.

[20]Galper J，Dean NJ，Pickford R，et al.Lipid pathway dysfunction is prevalent in patients with Parkinson's disease[J].Brain，2022，145（10）：3472-3487.

[21]Pingale TD，Gupta GL.Novel therapeutic approaches for Parkinson's disease by targeting brain cholesterol homeostasis[J].J Pharm Pharmacol，2021，73（7）：862-873.

[22]García-Sanz P，M F G Aerts J，Moratalla R.The Role of Cholesterol in α-Synuclein and Lewy Body Pathology in GBA1 Parkinson's Disease[J].Mov Disord，2021，36（5）：1070-1085.

[23]Turri M，Marchi C，Adorni MP，et al.Emerging role of HDL in brain cholesterol metabolism and neurodegenerative disorders[J].Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids，2022，1867（5）：159123.

[24]Cho KH.The Current Status of Research on High-Density Lipoproteins （HDL）： A Paradigm Shift from HDL Quantity to HDL Quality and HDL Functionality[J].Int J Mol Sci，2022，23（7）：3967-3986.

[25]Hu G.Total cholesterol and the risk of Parkinson's disease： a review for some new findings[J].Parkinsons Dis，2010，2010：836962.

[26]Jiang Z，Xu X，Gu X，et al.Effects of Higher Serum Lipid Levels on the Risk of Parkinson's Disease： A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Front Neurol，2020，11：597-607.

收稿日期：2023-10-07；修回日期：2023-11-16

編輯/杜帆