VEXAS綜合征的臨床特點(diǎn)及治療現(xiàn)狀

摘要：VEXAS綜合征是一種由UBA1體細(xì)胞變異引起的具有風(fēng)濕病和血液學(xué)特征的成人起病的炎癥綜合征，為一種嚴(yán)重的進(jìn)展性疾病，表現(xiàn)出廣泛的器官損害，與其他疾病鑒別困難，該類患者常常輾轉(zhuǎn)于醫(yī)院各大科室。臨床實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，目前診斷完全基于外周血中致病性UBA1變異的基因檢測(cè)。當(dāng)前VEXAS綜合征缺乏有效的治療措施，部分患者能通過細(xì)胞毒性、酶抑制及免疫抑制治療緩解病情，而異基因造血干細(xì)胞移植也僅在極少數(shù)患者中取得較好的治療效果。VEXAS綜合征的臨床特征不典型，診斷困難，且缺乏有效的治療措施，這導(dǎo)致VEXAS綜合征死亡率極高，所以及時(shí)診斷和盡早采取治療措施至關(guān)重要。本文就VEXAS綜合征的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和治療進(jìn)行綜述，以提高臨床醫(yī)師對(duì)VEXAS綜合征的認(rèn)識(shí)和診療能力。

關(guān)鍵詞：VEXAS綜合征；UBA1；自身免疫性炎癥

中圖分類號(hào)：R259 " " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.13.038

文章編號(hào)：1006-1959（2024）13-0174-05

Clinical Characteristics and Treatment Status of VEXAS Syndrome

LI Zhu1，LUO Hong-zhi2

（1.College of Medical Technology，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610054，Sichuan，China;

2.Department of Laboratory Medicine，the Third Affiliated Hospital of Zunyi Medical University/

the First People's Hospital of Zunyi，Zunyi 563002，Guizhou，China）

Abstract：VEXAS syndrome is an adult-onset inflammatory syndrome with rheumatic and hematological characteristics caused by somatic variation of UBA1. VEXAS syndrome is a serious progressive disease with extensive organ damage， which is difficult to distinguish from other diseases. Therefore， patients with this disease are often transferred to various departments of the hospital. Clinical laboratory tests lack specificity， and the current diagnosis is entirely based on genetic testing of pathogenic UBA1 mutations in peripheral blood. At present， there is no effective treatment for VEXAS syndrome. Some patients can alleviate the disease through cytotoxicity， enzyme inhibition and immunosuppressive therapy， while allogeneic hematopoietic stem cell transplantation has achieved good therapeutic effects in only a few patients. The clinical features of VEXAS syndrome are not typical， the diagnosis is difficult， and there is a lack of effective treatment measures， which leads to a high mortality rate of VEXAS syndrome. Therefore， timely diagnosis and early treatment are very important. This article reviews the clinical characteristics， laboratory examination and treatment of VEXAS syndrome， in order to improve clinicians' understanding and diagnosis and treatment of VEXAS syndrome.

Key words：VEXAS syndrome;UBA1;Autoimmune inflammation

VEXAS綜合征是一種具有風(fēng)濕病和血液學(xué)特征的晚發(fā)性、獲得性和進(jìn)行性的自身炎癥綜合征，其命名來(lái)源于該疾病的5個(gè)特征的英文首字母縮寫，包括空泡（vacuoles）、E1酶（E1 enzyme）、X連鎖（X-linked）、自身免疫性炎癥（autoinflammatory）及體細(xì)胞（somatic），該綜合征最初由Beck DB等[1]在25例具有全身炎癥表現(xiàn)和血液系統(tǒng)疾病的男性患者中總結(jié)而來(lái)。其發(fā)病機(jī)制為X染色體連鎖的UBA1基因突變，該突變被證實(shí)為一種獲得性和非遺傳性的體細(xì)胞突變，該基因突變后影響E1酶的生成，這種酶對(duì)細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)循環(huán)至關(guān)重要[2]。UBA1基因編碼的E1酶負(fù)責(zé)泛素激活、結(jié)合和連接靶蛋白底物，在調(diào)節(jié)蛋白穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，體細(xì)胞突變后表現(xiàn)出泛素化降低[3]。VEXAS綜合征是一種嚴(yán)重的進(jìn)展性疾病，臨床表現(xiàn)多樣化，以發(fā)熱、進(jìn)行性血細(xì)胞減少、髓系和紅系前體細(xì)胞空泡、骨髓增生異常、中性粒細(xì)胞性皮膚和肺浸潤(rùn)、鼻耳軟骨炎和血管炎為特征[4]。VEXAS綜合征與復(fù)發(fā)性多軟骨炎、急性發(fā)熱性嗜中性皮病（Sweet's綜合征）、骨髓增生異常綜合征、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和未分化的系統(tǒng)性自身炎等疾病鑒別困難[5]。隨著病情不斷進(jìn)展，最終導(dǎo)致多器官損害。該綜合征的死亡率很高，在最近的一系列報(bào)道中顯示[2]，死亡率高達(dá)28%。

VEXAS綜合征的臨床實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，組織病理活檢和骨髓形態(tài)學(xué)檢查能提供參考，目前診斷完全基于外周血中致病性UBA1變異基因的檢測(cè)。當(dāng)前VEXAS綜合征沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，大部分患者首先采用皮質(zhì)類固醇治療，該藥物在短期內(nèi)治療有效，但停藥后易復(fù)發(fā)。此外，已有研究證明[6-8]，細(xì)胞毒性藥物、Janus激酶抑制劑、免疫抑制藥物治療能部分緩解病情，異基因造血干細(xì)胞移植在部分患者中可取得較好的治療效果。由于目前針對(duì)VEXAS綜合征的檢測(cè)手段有限，其發(fā)病率和患病率尚不清楚。對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說，VEXAS綜合征的診斷仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)楹芏嗥渌膊《伎赡艹霈F(xiàn)與其相同的癥狀。該綜合征的早期診斷非常重要，因?yàn)樵谥衅诤秃笃?，并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)可能危及患者的生存。診斷需要結(jié)合臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，在缺乏特定疾病標(biāo)記物的情況下，臨床醫(yī)師掌握眾多的鑒別診斷有助于識(shí)別VEXAS綜合征。本文就VEXAS綜合征的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查及治療進(jìn)行綜述，為臨床醫(yī)師對(duì)該疾病的診斷和治療提供參考。

1臨床特征

VEXAS綜合征是一種X染色體連鎖疾病，最初僅描述為UBA1基因出現(xiàn)體細(xì)胞突變的男性[3]。此后有研究報(bào)道[9]，女性VEXAS綜合征患者，稱該病是由于血液學(xué)細(xì)胞獲得性體細(xì)胞突變和X染色體單體所致。該綜合征發(fā)病年齡段主要為中年及以上[10]。VEXAS綜合征是一種遲發(fā)性獲得性和進(jìn)行性炎癥綜合征，有嚴(yán)重的全身炎癥障礙，常見累及的組織或器官為皮膚、軟骨、血管、肺、關(guān)節(jié)，涉及關(guān)節(jié)炎、軟骨炎、皮膚病、大細(xì)胞性貧血、骨髓增生異常綜合征、靜脈血栓和肺炎等多種疾病。因此系統(tǒng)全面地了解該疾病的臨床特征對(duì)于該疾病的診斷至關(guān)重要。

發(fā)熱是最常見的臨床表現(xiàn)，呈現(xiàn)周期性發(fā)熱。部分患者可能出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的高熱，也有部分患者在激素治療好轉(zhuǎn)停藥后再次出現(xiàn)發(fā)熱[11，12]。部分患者可能出現(xiàn)疲勞和寒戰(zhàn)，關(guān)節(jié)炎、移行性關(guān)節(jié)痛、肌痛等關(guān)節(jié)肌肉癥狀和胃腸道疼痛、肝脾腫大等也有報(bào)道[2，13]。

在皮膚病變中可觀察到各種皮膚損害如結(jié)節(jié)性紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)、紫癜性斑疹等，疾病主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞性皮膚病、皮膚血管炎[14]。比較罕見的白細(xì)胞碎屑性血管炎、結(jié)節(jié)性紅斑和眶周水腫也有報(bào)道[1，15]。Lacombe V等[15]的研究通過對(duì)VEXAS綜合征患者中性粒細(xì)胞性皮膚病的石蠟包埋皮膚組織切片進(jìn)行了分子分析，發(fā)現(xiàn)在皮膚樣本中UBA1發(fā)生了基因突變，該研究表明中性粒細(xì)胞性皮膚病患者的真皮浸潤(rùn)來(lái)自病理性UBA1基因突變的髓系克隆，第一次證明了VEXAS皮損的真皮浸潤(rùn)源于病理性髓系克隆。

有文獻(xiàn)報(bào)道[16-18]，復(fù)發(fā)性多軟骨炎是VEXAS綜合征的特征，L？觟tscher F等[19]報(bào)道了一例以復(fù)發(fā)性多軟骨炎為首發(fā)癥狀的患者。VEXAS綜合征患者多數(shù)表現(xiàn)為耳廓軟骨炎或鼻軟骨炎，有文獻(xiàn)報(bào)道[13]，少數(shù)患者可出現(xiàn)復(fù)發(fā)性左側(cè)前鞏膜炎和眶周炎癥。復(fù)發(fā)性血管炎是血管受累的主要特征，常累及中至大血管，以結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎最為常見[16]，肺、皮膚、視網(wǎng)膜血管、主動(dòng)脈、顳動(dòng)脈也可累及[20，21]。血管炎所致的局部皮膚和血管壁的炎癥可能導(dǎo)致血栓形成，這在VEXAS綜合征很常見[17，18，22]，靜脈血栓栓塞發(fā)生率為36.1%，動(dòng)脈血栓發(fā)生率為1.6%，靜脈血栓發(fā)生率明顯高于動(dòng)脈血栓[22]。多軟骨炎和血管炎的證據(jù)反映了多系統(tǒng)自身炎癥。

VEXAS綜合征患者常見有肺部浸潤(rùn)，肺受累往往導(dǎo)致死亡率急劇增高[1，23]。自有文獻(xiàn)[1]首次描述VEXAS綜合征后，陸續(xù)有病例報(bào)告和隊(duì)列研究報(bào)道了VEXAS綜合征患者伴有各種呼吸道疾病，如肺栓塞、肺血管炎、肺浸潤(rùn)、胸腔積液、中等支氣管動(dòng)脈血管炎以及中性粒細(xì)胞肺泡炎等[24-26]。目前尚不清楚呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)是原發(fā)病的一部分還是共存疾病。總的來(lái)說，VEXAS綜合征的大部分患者都有呼吸道癥狀，這是一種非特異性的炎癥表現(xiàn)，常被誤診為其他呼吸系統(tǒng)疾病，這也是臨床患者誤診、延遲診斷的原因。

VEXAS綜合征常伴有顯著的血液學(xué)異常，如大細(xì)胞性貧血、骨髓發(fā)育不良、髓細(xì)胞空泡化等。幾乎所有的患者都有大細(xì)胞性貧血，常為難治性貧血?？捎芯藜?xì)胞增多，淋巴細(xì)胞數(shù)下降、血小板和中性粒細(xì)胞減少[27]。許多患者可伴有低級(jí)別骨髓增生異常綜合征、單克隆蛋白血癥或多發(fā)性骨髓瘤[2]，而血小板減少和中性粒細(xì)胞減少在進(jìn)展為骨髓增生異常綜合征的患者中更為常見，甚至可發(fā)展為骨髓惡性腫瘤[16]。雖然VEXAS綜合征表現(xiàn)為風(fēng)濕性疾病，但發(fā)病率和死亡率與血液病進(jìn)展相關(guān)。鑒于發(fā)生骨髓增生異常綜合征和多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展非常重要。

2實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查

2.1外周血檢查 "血常規(guī)一般會(huì)出現(xiàn)血紅蛋白水平和血小板降低，平均紅細(xì)胞體積增大，淋巴細(xì)胞減少，偶有單核細(xì)胞減少。大多數(shù)患者的外周血涂片顯示異常中性粒細(xì)胞伴有細(xì)胞質(zhì)空泡、顆粒減少和分葉不足[16，18]。炎性標(biāo)志物鐵蛋白、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率升高[11]。T細(xì)胞免疫分析顯示CD4∶CD8比值倒置，多種細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α、白介素-8、白介素-6、白介素-1β、白介素-18、干擾素誘導(dǎo)蛋白10和干擾素-γ水平升高[22]，這些生物標(biāo)志物反映了炎性小體的激活和骨髓細(xì)胞的失調(diào)[3]。

2.2骨髓活檢 "骨髓活檢可觀察到骨髓細(xì)胞部分程度的發(fā)育不良及細(xì)胞質(zhì)空泡化，一個(gè)標(biāo)志性的特征是在骨髓細(xì)胞和紅系前體細(xì)胞中存在豐富且粗糙的細(xì)胞質(zhì)空泡[16]。液泡主要分布在前體細(xì)胞中，在嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞和巨核細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了較小程度的液泡，但這些液泡內(nèi)容物尚不清楚[3，13]。造血細(xì)胞胞漿空泡化是一種非特異性異常改變，見于多種疾病，如伯基特淋巴瘤和白血病，偶見于伴有核型異常和一般高風(fēng)險(xiǎn)特征的髓系腫瘤患者，因此骨髓檢查時(shí)需排除任何相關(guān)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。有的良性疾病也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)空泡化，如急性酒精中毒、蛋白丟失腸病和低銅血癥等[28]。此外，骨髓檢查發(fā)現(xiàn)髓細(xì)胞和紅細(xì)胞前體細(xì)胞有空泡化的患者，臨床醫(yī)師在排除了其他相關(guān)疾病后，應(yīng)進(jìn)一步考慮UBA1基因突變檢測(cè)，以明確VEXAS綜合征的診斷。骨髓涂片還可發(fā)現(xiàn)巨核細(xì)胞發(fā)育不良，紅細(xì)胞多核、核出芽、巨幼樣變化，前體細(xì)胞顆粒減少、核分葉過少，異常漿細(xì)胞比例升高等[16]。

2.3肺影像和肺功能 "胸部影像學(xué)主要包括實(shí)質(zhì)型和間質(zhì)型表現(xiàn)，實(shí)質(zhì)型表現(xiàn)主要為肺實(shí)變和磨玻璃樣密度影；間質(zhì)型表現(xiàn)主要為纖維條索影、網(wǎng)格影、蜂窩影，可伴有胸腔積液。有研究報(bào)道[23]，VEXAS綜合征患者的胸部CT掃描主要為肺纖維化、間質(zhì)性肺炎、肺浸潤(rùn)、胸腔積液、肺實(shí)變、肺栓塞等改變。肺功能檢查包括用力肺活量、第一秒呼氣量及彌散功能，有報(bào)道顯示[29]，患者肺功能檢查表現(xiàn)為肺彌散功能降低。VEXAS綜合征患者肺部表現(xiàn)多樣，肺影像學(xué)檢查和肺功能檢查都缺乏特異性，可作為鑒別診斷的重要檢查方法。

2.4基因測(cè)序 "VEXAS綜合征的診斷完全基于外周血中致病性UBA1基因的檢測(cè)。目前最常見的突變涉及UBA1基因外顯子3的P.Met41基因替換，通常是P.Met41Thr、P.Met41Val、P.Met41Leu，進(jìn)一步的基因突變影響UBA1外顯子3的堿基位點(diǎn)[30]。然而，最近發(fā)現(xiàn)了先前未知的UBA1基因突變[31]，擴(kuò)大了導(dǎo)致VEXAS綜合征的已知基因型。高變異等位基因頻率可能會(huì)發(fā)生改變，導(dǎo)致半合子狀態(tài)異常[32]，這可能需要對(duì)整個(gè)外顯子組進(jìn)行測(cè)序。

3 VEXAS綜合征的治療

VEXAS綜合征是一種容易復(fù)發(fā)的難治性疾病，病死率極高。當(dāng)前缺乏有力的證據(jù)證明特定有效的治療藥物和治療方式，主要為對(duì)癥支持治療，因此VEXAS綜合征的治療仍然具有挑戰(zhàn)性。

3.1阿扎胞苷（azacitidine， AZA） "阿扎胞苷是胞嘧啶核苷類似物，通過引起DNA去甲基化和對(duì)骨髓中異常造血細(xì)胞的直接細(xì)胞毒作用而產(chǎn)生抗腫瘤作用，廣泛用于骨髓增生異常綜合征的治療。Comont T等[6]對(duì)11例診斷為VEXAS綜合征的骨髓增生異常綜合征患者的研究顯示，阿扎胞苷可改善45%VEXAS綜合征患者的自身炎癥癥狀，可減少伴有骨髓增生異常綜合征患者的血液學(xué)異常，減少類固醇激素劑量甚至停用該藥，且副作用較小。在另外一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)[33]，36例使用阿扎胞苷治療的VEXAS綜合征患者中，25%的患者達(dá)到完全緩解，38.9%的患者達(dá)到部分緩解。在相對(duì)有限的臨床治療數(shù)據(jù)中，阿扎胞苷與改善VEXAS綜合征患者多發(fā)性炎癥的相關(guān)性及其機(jī)制不明，但這些研究數(shù)據(jù)提示可以使用阿扎胞苷進(jìn)行治療。

3.2 Janus激酶（JAK）抑制劑 "JAK通過抑制JAK激酶，阻斷JAK/STAT信號(hào)通路發(fā)揮作用。JAK/STAT信號(hào)通路對(duì)調(diào)控免疫系統(tǒng)、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、抗凋亡及促進(jìn)細(xì)胞周期等發(fā)揮重要作用。作用于JAK靶點(diǎn)的藥物已廣泛用于一系列炎癥、免疫性疾病及腫瘤等[34]。在Heiblig M等[7]的一項(xiàng)多中心回顧性研究中，24例UBA1基因突變患者接受了JAK抑制劑治療，大多數(shù)VEXAS綜合征患者病情得到了快速緩解，2/3的患者減少皮質(zhì)類固醇劑量甚至停用皮質(zhì)類固醇。在另外一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)[35]，接受魯索利替尼治療的VEXAS綜合征患者在隨訪時(shí)間內(nèi)，15例患者在治療1個(gè)月后達(dá)到臨床緩解，20例患者部分緩解，接受魯索利替尼治療的患者比接受其他JAK抑制劑治療患者的緩解率更高。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)[33]，33例使用JAK抑制劑治療的VEXAS綜合征患者中，33%的患者達(dá)到完全緩解，27.3%的患者達(dá)到部分緩解?？梢?，JAK抑制劑特別是魯索利替尼是VEXAS綜合征患者的有效治療藥物，JAK抑制劑能夠有效緩解患者病情，使疾病得到控制，減輕患者對(duì)其他藥物的劑量依賴，但并不能治愈該疾病。

3.3皮質(zhì)類固醇 "皮質(zhì)類固醇激素對(duì)VEXAS綜合征的治療普遍有效，大多數(shù)患者需要大劑量皮質(zhì)類固醇來(lái)改善全身炎癥，同時(shí)對(duì)激素表現(xiàn)出強(qiáng)烈的依賴性，長(zhǎng)期使用類固醇引起嚴(yán)重的副作用和并發(fā)癥[27]。類固醇激素的減藥劑量可以作為評(píng)估VEXAS綜合征的治療方式是否有效的標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)隊(duì)列研究對(duì)激素用于治療VEXAS綜合征的治療效果進(jìn)行了隨訪和評(píng)估，該研究發(fā)現(xiàn)患者在使用激素治療后得到緩解，但停藥后又出現(xiàn)復(fù)發(fā)[4]。因此，可持續(xù)起效的激素藥物還有待進(jìn)一步研究。

3.4異基因造血干細(xì)胞 "移植異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation， HSCT）是患者先接受超大劑量放療或化療去除異常的骨髓造血組織，然后再回輸健康人的造血干細(xì)胞，重建造血和免疫功能的一種治療手段。HSCT是當(dāng)前唯一可能對(duì)治療VEXAS綜合征具有長(zhǎng)期療效潛力的療法[10]。盡管風(fēng)險(xiǎn)很大，但已有研究報(bào)道造血干細(xì)胞移植已經(jīng)在VEXAS綜合征的患者中取得成功[8]。另外，有一項(xiàng)用來(lái)評(píng)估VEXAS綜合征造血干細(xì)胞移植的2期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT05027945）[2]。盡管同種異體HSCT可以治愈該疾病，但這種治療并非沒有風(fēng)險(xiǎn)，且并不適用于所有VEXAS患者，高齡、合并有其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或缺乏合適的供體等都不適用于移植。因此，臨床研究評(píng)估藥物治療和造血干細(xì)胞移植都是至關(guān)重要的[16]。根據(jù)患者的疾病階段，HSCT可能最終成為唯一具有持續(xù)療效的治療方法[10]。值得注意的是，HSCT移植患者在病情控制期也會(huì)使用有效藥物進(jìn)行干預(yù)治療。

4總結(jié)

VEXAS綜合征臨床表現(xiàn)多樣，與許多血液病和風(fēng)濕性疾病類似，臨床上誤診率和漏診率很高，這往往會(huì)延誤患者的病情，錯(cuò)過最佳的疾病干預(yù)時(shí)期。對(duì)于頑固性炎癥和進(jìn)行性血細(xì)胞減少的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)考慮VEXAS綜合征。當(dāng)臨床懷疑VEXAS綜合征時(shí)，應(yīng)進(jìn)行骨髓活檢和UBA1基因檢測(cè)以確診。由于VEXAS綜合征的罕見性和臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性，未來(lái)的臨床試驗(yàn)需要定制設(shè)計(jì)來(lái)測(cè)試各種治療方案的方法，也需要制定與VEXAS綜合征的血液學(xué)、炎癥和其他表現(xiàn)相關(guān)的具體結(jié)局指標(biāo)。此外，還需要一種基于平臺(tái)試驗(yàn)的方法，可以同時(shí)試驗(yàn)這些有前景的治療方法，并及時(shí)將這些試驗(yàn)的進(jìn)展納入臨床試驗(yàn)。從現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，VEXAS綜合征的管理具有挑戰(zhàn)性，臨床識(shí)別困難，診療方案有限，風(fēng)險(xiǎn)因素更是不詳，總體預(yù)后較差，死亡率極高。因此，盡可能縮短VEXAS綜合征癥狀出現(xiàn)和檢測(cè)UBA1基因突變的時(shí)間，實(shí)現(xiàn)早診早治，從而改善患者預(yù)后。

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收稿日期：2023-10-14；修回日期：2023-12-01

編輯/王萌