小膠質(zhì)細(xì)胞在腦缺血再灌注損傷中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

摘要：腦卒中是全球第三大死因，缺血性腦卒中是腦卒中的主要類型，目前治療急性缺血性腦卒中最有效的手段是藥物溶栓和機(jī)械取栓。腦血管再通后通常伴隨著缺血再灌注損傷（IRI），探索IRI機(jī)制并提出有效的保護(hù)措施，既能盡早恢復(fù)腦組織的血流，又能減輕或防止IRI的發(fā)生，可對IRI患者的預(yù)后產(chǎn)生積極的影響。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的常住免疫細(xì)胞，在IRI后觸發(fā)神經(jīng)免疫反應(yīng)，目前神經(jīng)免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥已成為腦IRI治療的靶點，然而，迄今為止，將有希望的實驗結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用還未取得成功。部分原因可能是未考慮小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和功能的動態(tài)變化，及與其他神經(jīng)細(xì)胞的交互作用，片面的使用抗炎藥物長期抑制小膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致?lián)p傷惡化，故本文對小膠質(zhì)細(xì)胞的功能變化情況及與其他神經(jīng)細(xì)胞的交互作用進(jìn)行綜述，有望為小膠質(zhì)細(xì)胞在腦IRI中的研究和實驗室結(jié)果的臨床轉(zhuǎn)化提供參考。

關(guān)鍵詞：腦缺血再灌注損傷；小膠質(zhì)細(xì)胞；神經(jīng)免疫

中圖分類號：R743.3 " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.13.039

文章編號：1006-1959（2024）13-0179-06

Research Progress on the Mechanism of Microglia in Cerebral Ischemia-reperfusion Injury

XIE Guan-li1，DENG Li2，LIAO Jiang-long2

（1.The Second Clinical Medical College，Yunnan University of Chinese Medicine，Kunming 650000，Yunnan，China;

2.Department of Orthopedics，Kunming Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650000，Yunnan，China）

Abstract：Stroke is the third leading cause of death in the world. Ischemic stroke is the main type of stroke. At present， the most effective treatment for acute ischemic stroke is drug thrombolysis and mechanical thrombectomy. Cerebral vascular recanalization is usually accompanied by ischemia-reperfusion injury （IRI）. Exploring the mechanism of IRI and proposing effective protective measures can not only restore the blood flow of brain tissue as soon as possible， but also reduce or prevent the occurrence of IRI， which has a positive impact on the prognosis of IRI patients. Microglia are resident immune cells in the brain， which trigger a neuroimmune response after IRI. At present， neuroimmune response-mediated inflammation has become a target for the treatment of cerebral IRI. However， the transformation of promising experimental results into clinical applications has not been successful. Part of the reason may be that the dynamic changes in the morphology and function of microglia and their interaction with other nerve cells are not considered. The one-sided use of anti-inflammatory drugs to inhibit microglia for a long time leads to deterioration of damage. Therefore， this article reviews the functional changes of microglia and their interaction with other nerve cells， which is expected to provide a reference for the study of microglia in brain IRI and the clinical transformation of laboratory results.

Key words：Cerebral ischemia-reperfusion injury;Microglia;Neuroimmune

據(jù)《全球疾病、傷害和危險因素負(fù)擔(dān)研究》（GBD 2017）報道，腦卒中是全球第三大死因，全球因腦卒中損失的傷殘調(diào)整壽命年（disability adjusted life years， DALYs）高達(dá)1.32億（位列第2）[1]。2019年8月發(fā)表在Lancet的研究顯示[2]，腦卒中是中國居民死亡、DALYs和損失生命年（years of life lost， YLLs）的主要原因。缺血性腦卒中占腦卒中總數(shù)的60%～70%，該病的發(fā)生主要是由于腦部血液供應(yīng)不足導(dǎo)致腦組織缺血缺氧以及營養(yǎng)物質(zhì)的供給不足，引起神經(jīng)細(xì)胞損傷，繼而出現(xiàn)一系列的臨床癥狀，比如運動功能障礙、認(rèn)知功能障礙、吞咽功能障礙、語言言語功能障礙等。目前治療急性缺血性腦卒中最有效的手段是通過藥物溶栓或機(jī)械取栓及時恢復(fù)腦部的血液供應(yīng)和營養(yǎng)補(bǔ)給[3]。臨床病例研究證實[4]，組織的突然再灌注可能是有害的，導(dǎo)致腦血屏障的破壞和出血轉(zhuǎn)化或大面積腦水腫，并觸發(fā)神經(jīng)免疫反應(yīng)，即缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury， IRI）。因此探索IRI的機(jī)制，針對這一過程提出有效的保護(hù)措施，做到既能盡早恢復(fù)缺血組織的血流，又減輕或防止IRI損傷的發(fā)生，對IRI患者的預(yù)后可能產(chǎn)生良性的影響。

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的常住免疫細(xì)胞，是中樞神經(jīng)損傷的第一道防線，在IRI觸發(fā)的神經(jīng)免疫反應(yīng)中扮演著重要角色。目前神經(jīng)免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及小膠質(zhì)細(xì)胞活性調(diào)節(jié)已成為腦IRI治療靶點，諸多的實驗室研究亦證明應(yīng)用抗炎抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性對腦IRI有益。然而，普遍抑制炎癥反應(yīng)的臨床試驗遭遇失敗，說明普遍的抗炎策略不適用于腦IRI治療。部分原因可能在于普遍應(yīng)用抗炎藥物時，未考慮小膠質(zhì)細(xì)胞的“雙相”作用及動態(tài)變化過程，長期抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，導(dǎo)致?lián)p傷加重。本文就小膠質(zhì)細(xì)胞在腦IRI中激活的狀態(tài)及功能的動態(tài)變化情況及其與其他神經(jīng)細(xì)胞的交互作用進(jìn)行綜述，以期為以小膠質(zhì)細(xì)胞作為治療靶點的研究和臨床轉(zhuǎn)化提供依據(jù)和參考。

1腦缺血再灌注損傷

實驗研究證明[5，6]，在腦IRI過程中，當(dāng)含氧血突然涌入缺血的腦組織時產(chǎn)生過多的活性氧（ROS），缺血的線粒體無法有效中和ROS，導(dǎo)致DNA、RNA損傷，脂質(zhì)過氧化，并且激活了包括駐留在腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞。缺血的大腦也可能形成損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern molecules， DAMPs），作用于存在于小膠質(zhì)細(xì)胞表面的toll樣受體（TLR）。TLR激活通過上調(diào)細(xì)胞因子和趨化因子觸發(fā)免疫信號，從而上調(diào)參與循環(huán)白細(xì)胞招募和浸潤的黏附分子。白細(xì)胞一旦進(jìn)入大腦，就會增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞觸發(fā)的免疫反應(yīng)。一些白細(xì)胞和血小板可能留在血管內(nèi)，形成堵塞，損害局部血流。被激活的免疫細(xì)胞會產(chǎn)生各種毒性介質(zhì)，包括基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），可以破壞細(xì)胞外基質(zhì)和血腦屏障（BBB），導(dǎo)致腦水腫和出血。其他免疫分子包括誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）和NADPH氧化酶2（NOX2），分別產(chǎn)生一氧化氮（NO）和超氧化物。線粒體還會釋放細(xì)胞色素C（cyto C）等促死亡因子，最終導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞凋亡。

在人類腦組織中發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞在病變的缺血核心區(qū)域消失，在周圍（半暗區(qū)）區(qū)域有明顯的小膠質(zhì)細(xì)胞激活和增殖。利用TMEM119作為駐留小膠質(zhì)細(xì)胞的特異性標(biāo)記，結(jié)果顯示病變早期吸收階段巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞中有相當(dāng)大比例來自原始小膠質(zhì)細(xì)胞池[7]。在病變的急性期，小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)出主要的促炎激活模式，并伴有與抗原呈遞相關(guān)分子的表達(dá)和ROS或NO的產(chǎn)生。這種促炎激活在吸收階段達(dá)到高峰，隨后下降，在早期吸收階段達(dá)到最高水平。相反，與抗炎表型相關(guān)的分子表達(dá)在病變吸收晚期達(dá)到峰值，主要出現(xiàn)在病變中心的巨噬細(xì)胞中。在吸收晚期，表現(xiàn)為中間表型，并伴有促炎標(biāo)志物和抗炎標(biāo)志物的共同表達(dá)。最后，造血巨噬細(xì)胞從病變中消失，而具有靜息穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞表型的細(xì)胞重新出現(xiàn)在舊的膠質(zhì)瘢痕組織中[7]。因此，抗炎治療在中風(fēng)患者中可能是有益的。但是目前的臨床研究結(jié)果卻不盡如人意，有學(xué)者[8]提出盲目抑制炎癥反應(yīng)的臨床試驗失敗的部分原因在于抗炎干預(yù)措施無法長期識別性抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活性而導(dǎo)致?lián)p傷惡化。因此，了解觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞激活的復(fù)雜分子調(diào)節(jié)機(jī)制和細(xì)胞機(jī)制，抑制有害方面同時促進(jìn)有益方面，促使小膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)保護(hù)大腦，對于尋找新的神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)策略至關(guān)重要。

2小膠質(zhì)細(xì)胞在腦IRI中的作用

2.1小膠質(zhì)細(xì)胞的生理功能 "自1919年小膠質(zhì)細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)以來，其起源就受到廣泛研究，目前已達(dá)成共識，一致認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞來源于卵黃囊中的髓樣干細(xì)胞[9]，并且大多數(shù)小膠質(zhì)細(xì)胞群是在血腦屏障形成后的產(chǎn)后階段產(chǎn)生的。由于血腦屏障的存在，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞與其他任何組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞不同，小膠質(zhì)細(xì)胞在高度專一的微環(huán)境中進(jìn)化[9]。小膠質(zhì)細(xì)胞在大腦發(fā)育過程中積極參與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成，維持神經(jīng)回路的正?；顒樱f(xié)助許多高級大腦功能，如學(xué)習(xí)、睡眠和記憶[10]。一旦小膠質(zhì)祖細(xì)胞浸潤大腦，它們就會呈現(xiàn)出帶有小胞體的高度分支表型[11]。最初的研究認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞的分支表型為靜息狀態(tài)[12]，而最近的研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞從不休息，并不斷在大腦中巡邏，以保持腦組織的完整性[12，13]。小膠質(zhì)細(xì)胞利用它們的運動分支作為“哨兵”來調(diào)查和“掃描”其附近的微環(huán)境，以檢測腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)的變化。一旦微環(huán)境發(fā)生變化，小膠質(zhì)細(xì)胞即通過改變表型迅速激活[11]。激活后的小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮多重作用，包括了吞噬細(xì)胞碎片、免疫釋放和非免疫因子的生物活性物質(zhì)的激活[14]。此外，在健康大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞還通過其運動性分支與神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞建立特定的細(xì)胞接觸[10]，維持大腦微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。

2.2小膠質(zhì)細(xì)胞在腦IRI中的“雙刃劍”作用 "了解小膠質(zhì)細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)，發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)功能，對腦IRI具有重要的意義。而小膠質(zhì)細(xì)胞的動態(tài)本質(zhì)是其在整個生命周期中經(jīng)歷極端重塑過程的能力。這要求嚴(yán)格控制多種細(xì)胞功能，包括調(diào)節(jié)衍生物運動、細(xì)胞整體運動、細(xì)胞形態(tài)、吞噬、免疫功能和生物活性分子的分泌等，故目前關(guān)于小膠質(zhì)細(xì)胞活性的研究是多方面的。而小膠質(zhì)細(xì)胞激活的功能演變過程及與其他神經(jīng)細(xì)胞交互作用直接影響了其在IRI中的作用。

2.2.1小膠質(zhì)細(xì)胞在腦I/R中的空間分布 "實驗研究證明[8]，在短暫性大腦中動脈閉塞（transient middle cerebral artery occlusion， tMCAO）大鼠模型（一種腦缺血再灌注損傷模型）中，腦缺血損傷后，小膠質(zhì)細(xì)胞收縮更細(xì)的突起，并可能對死亡和垂死細(xì)胞釋放的DAMP表現(xiàn)出趨化性。被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞經(jīng)歷四種形態(tài)的變化，分別為分枝狀、中間狀、變形蟲狀和圓形。分枝狀小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，細(xì)胞體小，突起長，可見于缺血腦的對側(cè)和同側(cè)的遠(yuǎn)端區(qū)域。活化小膠質(zhì)細(xì)胞的中間狀態(tài)以胞體增大、突起短為特征。變形蟲小膠質(zhì)細(xì)胞很短或無突起，呈變形蟲狀。梗死周圍區(qū)可發(fā)現(xiàn)中間型和變形蟲型細(xì)胞[8，15]。圓形小膠質(zhì)細(xì)胞呈巨噬細(xì)胞樣，是小膠質(zhì)細(xì)胞最活躍的形式，通常出現(xiàn)在梗死核心區(qū)域[8]。

2.2.2小膠質(zhì)細(xì)胞隨時間推移的表型及功能演變 "小膠質(zhì)細(xì)胞的胞內(nèi)動力學(xué)和蛋白生產(chǎn)通常被歸類為可以被歸類為促炎表型（M1）或抗炎表型（M2）[16]。促炎表型（M1）也稱為經(jīng)典（M1）激活的小膠質(zhì)細(xì)胞，在腦IRI中M1表型通過釋放破壞性促炎介質(zhì)而有害。抗炎表型也稱為替代型（M2），主要參與炎癥和吞噬作用的消退。目前多種M2亞表型也被觀察到，包括參與修復(fù)和再生過程的M2a表型、顯示免疫調(diào)節(jié)能力的M2b表型和獲得性失活的M2c表型[17]。IRI導(dǎo)致神經(jīng)死亡和組織損傷，損傷組織釋放各種DAMPs、促炎細(xì)胞因子和ROS，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞向M1或M2表型極化。M1小膠質(zhì)細(xì)胞可通過釋放IL-6、TNF-α、IL-1β、MMPs和iNOS加劇神經(jīng)死亡、星形細(xì)胞凋亡和血腦屏障破壞。相反，M2小膠質(zhì)細(xì)胞在缺血后通過釋放BDGF、IGF-1、IL-4、IL-10等神經(jīng)營養(yǎng)因子發(fā)揮保護(hù)作用。M2小膠質(zhì)細(xì)胞可維持血腦屏障的完整性，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cells， NSCs）和少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞（oligodendrocyte， OPCs）的增殖和分化，促進(jìn)髓鞘再生和組織修復(fù)[18，19]。因此，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的有害方面同時促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的有益方面可能成為治療腦IRI的作用靶點。以上研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞的作用是一把“雙刃劍”，在不同的時期它們具有不同甚至相反的功能。

腦卒中后，靜息態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞極化為M1型和M2型，M1小膠質(zhì)細(xì)胞可通過釋放IL-6、TNF-α、IL-1β等加劇神經(jīng)死亡、星形細(xì)胞凋亡和血腦屏障破壞。M2小膠質(zhì)細(xì)胞在缺血后通過釋放BDGF、IGF-1、IL-4、IL-10等神經(jīng)營養(yǎng)因子發(fā)揮保護(hù)作用。

在永久性大腦中動脈閉塞（permanent occlusion of the middle cerebral artery， pMCAO）模型中，急性期小膠質(zhì)細(xì)胞主要極化為M1，并產(chǎn)生細(xì)胞因子、ROS和iNOS。因此，iNOS是導(dǎo)致NO生成的免疫細(xì)胞中的主要NOS，通常用作M1標(biāo)記物[20]。與M2表型相關(guān)的細(xì)胞因子包括IL-4、IL-10、IL-13、IGF-1和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β。精氨酸酶1與iNOS競爭并下調(diào)NO產(chǎn)生，通常用作M2激活的標(biāo)志物[21]。小膠質(zhì)細(xì)胞對缺血的急性反應(yīng)包括非特異性釋放和分泌促炎細(xì)胞因子、趨化因子和神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞外環(huán)境。這種釋放是不受控制的和大規(guī)模的。阻斷炎癥過程在實驗性中風(fēng)模型中是有益的?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞會分泌一系列炎性細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子（TNF）、IL-1β和IL-6[22]，促進(jìn)炎癥發(fā)生，嚴(yán)重炎癥反應(yīng)與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[23]。因此，部分學(xué)者認(rèn)為在急性期給予抗炎治療很重要。急性期過后，炎癥反應(yīng)逐漸減弱，主要為梗死區(qū)域的修復(fù)，在這一階段，小膠質(zhì)細(xì)胞成為神經(jīng)修復(fù)者[24]。

然而，一些研究也得出了相反的結(jié)果。有研究結(jié)果顯示[21，25]，tMCAO和pMCAO后早期小膠質(zhì)細(xì)胞主要表現(xiàn)為具有神經(jīng)保護(hù)作用的M2表型，在梗死周圍區(qū)域逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镸1表型，在tMCAO后第7天，當(dāng)神經(jīng)退行性M1表型開始占主導(dǎo)地位時，M2表型減少。該結(jié)果提示缺血損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞先向M2型極化可能是通過清理壞死組織來限制損傷的一種嘗試。局灶性腦缺血后，梗塞周圍區(qū)域（皮質(zhì)和紋狀體）出現(xiàn)動態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞極化。在tMCAO模型中，第1天就在梗塞周圍區(qū)域觀察到CD206+ M2小膠質(zhì)細(xì)胞，MCAO后7 d內(nèi)短暫升高，然后逐漸下降。而CD16/32+ M1小膠質(zhì)細(xì)胞在MCAO后第3天出現(xiàn)并逐漸增加，直至第14天。M1小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物iNOS、CD11b、CD16、CD32、CD86和M2小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物CD206、Arginase-1、CCL22、Ym1/2、IL-10、TGF-b的mRNA表達(dá)與上述免疫染色結(jié)果一致。導(dǎo)致這些矛盾結(jié)果的原因可能是模型的不同（比如梗塞時間不同）、誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的方式不同。

隨著全基因組學(xué)、表觀遺傳學(xué)、蛋白組學(xué)等技術(shù)的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)在M1和M2狀態(tài)之間有更加動態(tài)和多樣的激活狀態(tài)譜，有學(xué)者[26]提出在研究小膠質(zhì)細(xì)胞的生理病理過程時，應(yīng)用M1/M2的分類方法過于簡單，建議跳出這個框架來研究小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用，更加有益于研究本身。

實驗室研究結(jié)果表明[27]，tMCAO后3～6 d，吞噬單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞浸潤大腦，并在缺血中心區(qū)聚集。在tMCAO后4～7 d，梗死周圍和核心區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量峰值同時出現(xiàn)，并在卒中后14～21 d減少[28]。在tMCAO（梗塞2 h）腦室下區(qū)（SVZ）和紋狀體在術(shù)后仍然觀察到激活的小膠質(zhì)細(xì)胞[27]，在tMCAO（梗塞60 min）后6個月，丘腦中也可檢測到小膠質(zhì)細(xì)胞的激活[27]，并且在腦卒中患者的大腦中也得到同樣的結(jié)果[29]。

急性期過后，炎癥反應(yīng)逐漸減弱，主要為梗死區(qū)域的修復(fù)，在這一階段，小膠質(zhì)細(xì)胞成為神經(jīng)修復(fù)者[14]。在短暫性腦缺血后數(shù)天的亞急性期，在梗死周圍區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和極化狀態(tài)發(fā)生變化，這是因為在亞急性期激活的小膠質(zhì)細(xì)胞對梗死周圍區(qū)域的特定DAMP做出反應(yīng)，研究證實[14]，tMCAO（梗塞1.5 h）缺血嚴(yán)重時，梗死核心區(qū)因供養(yǎng)血流不足而導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞耗盡，在短暫性腦缺血后1 d開始圓形小膠質(zhì)細(xì)胞重新進(jìn)入梗死的核心區(qū)域。

小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)的長期效應(yīng)包括梗死周圍區(qū)和遠(yuǎn)端區(qū)域小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、病變區(qū)吞噬細(xì)胞的積累和繼發(fā)性損傷。在卒中后3～7 d的核心區(qū)域，圓形小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量最多。損傷遠(yuǎn)端小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)也發(fā)生變化，在這一時期，小膠質(zhì)細(xì)胞與缺血初期激活的小膠質(zhì)細(xì)胞相比，對環(huán)境的反應(yīng)是完全不同的。慢性期小膠質(zhì)細(xì)胞激活的特征與激活的方式、激活的區(qū)域以及干預(yù)措施開始時間有關(guān)。

3小膠質(zhì)細(xì)胞與其他神經(jīng)細(xì)胞的交互作用

3.1小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元 "腦IRI時，神經(jīng)元是主要受害者，神經(jīng)元的死亡觸發(fā)了小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，神經(jīng)元通過釋放“開”和“關(guān)”的信號調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，并且與小膠質(zhì)細(xì)胞上的受體結(jié)合（CX3CR1、CD200R），影響小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，神經(jīng)元還促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用功能。同時小膠質(zhì)細(xì)胞也通過吞噬作用和生化相互作用支持神經(jīng)元功能，發(fā)揮其神經(jīng)元功能調(diào)節(jié)器的作用[30]。小膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元的吞噬作用受小膠質(zhì)細(xì)胞對“吃我”和“不吃我”信號的識別調(diào)節(jié)。當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞檢測到當(dāng)前的一種信號時，就會對神經(jīng)元或部分神經(jīng)元進(jìn)行快速的識別和吞噬[8]。研究表明[1]，死亡或退化的神經(jīng)元會被活化的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬。在缺血半暗帶區(qū)，應(yīng)用補(bǔ)體引導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬應(yīng)激可挽救神經(jīng)元[9，31]，而選擇性去除小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞鈣反應(yīng)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動異常，鈣積累增加，神經(jīng)元丟失[2]。這些研究均表明小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用有助于神經(jīng)修復(fù)，小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的相互作用是廣泛而復(fù)雜的，未來的研究需要關(guān)注這種相互作用，以及這種相互作用在不同時間、不同腦區(qū)的不同功能。

3.2小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞 "小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞都是大腦先天免疫系統(tǒng)的主要組成部分。小膠質(zhì)細(xì)胞激活可以通過釋放三種細(xì)胞因子在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)A1反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞：IL-1α、TNF-α和補(bǔ)體成分亞基1q（C1q）[32]。A1星形膠質(zhì)細(xì)胞隨后導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。最近的研究發(fā)現(xiàn)[33]，碎片化和功能失調(diào)的小膠質(zhì)細(xì)胞線粒體的釋放也能夠觸發(fā)A1星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)。星形膠質(zhì)細(xì)胞的小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)也可能涉及腸道/腦軸，微生物代謝物通過腸道/腦軸直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)駐留的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞[34]。盡管A1星形膠質(zhì)細(xì)胞由活化的小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)，但A2誘導(dǎo)的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)仍不清楚[35]。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞對小膠質(zhì)細(xì)胞也有調(diào)節(jié)作用。研究表明[36]，來自星形膠質(zhì)細(xì)胞的IL-33可以作為變阻器，從而幫助調(diào)節(jié)神經(jīng)回路成熟和重塑過程中的小膠質(zhì)細(xì)胞突觸吞噬。雖然對小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的交互作用做了相關(guān)研究，但是多集中在其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，比如帕金森病、阿爾茨海默癥等，需進(jìn)一步研究在腦IRI中小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞的串?dāng)_的復(fù)雜關(guān)系。

3.3小膠質(zhì)細(xì)胞與少突膠質(zhì)細(xì)胞 "動脈閉塞30 min后，少突膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)腫脹。大多數(shù)少突膠質(zhì)細(xì)胞在缺血后3 h死亡，這比缺血區(qū)域的神經(jīng)元死亡更早出現(xiàn)[16]。源自SVZ NPC的少突膠質(zhì)祖細(xì)胞（OPCs）可以在缺血腦中增殖并分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞[16，19，37]。少突膠質(zhì)細(xì)胞是白質(zhì)的主要成分，少突膠質(zhì)細(xì)胞和白質(zhì)的損傷與缺血誘導(dǎo)的腦損傷后的功能障礙有關(guān)[38]。在tMCAO模型中，TNF、MMP3和MMP9介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥是少突膠質(zhì)細(xì)胞白質(zhì)損傷和凋亡的重要因素[19，39]。而缺血后小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長因子C（VEGF-C）通過VEGFR-3受體刺激OPC增殖[40]。目前的研究已經(jīng)證明[41]，在慢性局灶性腦缺血大鼠模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞的激活導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞受損，少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失的增加與手術(shù)后2～4周的小膠質(zhì)細(xì)胞活化增加。表達(dá)TNF-α的活化小膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)在白質(zhì)病變處，其中少突膠質(zhì)細(xì)胞以caspase-3依賴性凋亡方式死亡[42]。這些研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞激活介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥與缺血誘導(dǎo)的少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失之間存在聯(lián)系，但連接這種聯(lián)系的詳細(xì)分子機(jī)制尚不清楚。

4總結(jié)

小膠質(zhì)細(xì)胞在腦IRI中發(fā)揮著“雙刃劍”作用（加重?fù)p傷和促進(jìn)修復(fù)），抑制小膠質(zhì)細(xì)胞有害方面的同時促進(jìn)其有益方面可能成為治療腦IRI的有效途徑。但是由于小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和功能隨著時間的推移發(fā)生動態(tài)變化，并且在整個周期中，小膠質(zhì)細(xì)胞與其他神經(jīng)細(xì)胞之間存在交互作用，故片面地抑制或促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的臨床干預(yù)措施遭到失敗。故在未來的研究中應(yīng)該考慮小膠質(zhì)細(xì)胞功能的動態(tài)變化情況及其與其他神經(jīng)細(xì)胞的交互作用，針對不同區(qū)域、不同時間、不同生理病理條件，提出更有針對性的治療干預(yù)措施，為實驗室結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床效果提供參考和依據(jù)。

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收稿日期：2023-05-17；修回日期：2023-06-29

編輯/王萌