肺癌篩查的現(xiàn)狀與發(fā)展

摘要：肺癌是全球死亡率排行首位的惡性腫瘤，由于病情發(fā)展快，治療手段有限，現(xiàn)階段僅在早期才有較好的預(yù)后。許多肺癌篩查實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明，通過篩查提高早期肺癌檢出率是降低所有人群肺癌死亡率的有效措施，早診斷、診斷準(zhǔn)是關(guān)鍵。完善篩查策略、合理劃分界定高危人群標(biāo)準(zhǔn)是實(shí)現(xiàn)早診早治需要解決的重要課題，需要進(jìn)一步發(fā)掘肺癌篩查技術(shù)中影像學(xué)、生物標(biāo)志物、人工智能等篩查方法在臨床診斷與風(fēng)險評估的潛力。本文回顧肺癌篩查歷史的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，綜合分析肺癌篩查現(xiàn)狀與發(fā)展的持續(xù)研究，以探討肺癌篩查計(jì)劃的可行性問題。

關(guān)鍵詞：肺癌；早期篩查；高危人群；篩查技術(shù)；成本效益；篩查計(jì)劃

中圖分類號：R734.2 " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.13.037

文章編號：1006-1959（2024）13-0169-05

Current Status and Development of Lung Cancer Screening

HE Zong-lin1，LONG Jie-cun1，WANG Jia-sheng1，LAN Xiao-xi2，PENG Xu2，CAI Kai2

（1.Graduate School of Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530021，Guangxi，China;

2.the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine/the First Clinical Medical College

of Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530021，Guangxi，China）

Abstract：Lung cancer is the malignant tumor with the highest mortality rate in the world. Due to the rapid development of the disease and the limited treatment methods， it has a good prognosis only in the early stage. Many lung cancer screening experiments have proved that improving the detection rate of early lung cancer through screening is an effective measure to reduce the mortality rate of lung cancer in all populations. Early diagnosis and accurate diagnosis are the key. Improving screening strategies and rationally dividing and defining high-risk population standards are important issues to be solved in order to achieve early diagnosis and treatment. It is necessary to further explore the potential of imaging， biomarkers， artificial intelligence and other screening methods in lung cancer screening technology in clinical diagnosis and risk assessment. This article reviews the key nodes in the history of lung cancer screening， and comprehensively analyzes the continuous research on the status and development of lung cancer screening to explore the feasibility of lung cancer screening programs.

Key words：Lung cancer;Early screening;High-risk population;Screening technology;Cost effectiveness;Screening plan

肺癌是全世界死亡率、發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]。盡管免疫治療的興起為肺癌的診斷與風(fēng)險評估帶來革命性的進(jìn)步，但現(xiàn)階段的臨床干預(yù)對減少肺癌死亡的效果并不理想，5年生存率僅為19%[2]。低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（low-dose spiral computed tomography， LDCT）可使肺癌死亡率降低20%～24%，表明篩查的效率是治療的決定因素[3]。既往肺癌篩查以影像學(xué)作為主要手段，以篩查標(biāo)準(zhǔn)作為依據(jù)。隨著新理論和新技術(shù)發(fā)展，肺癌篩查的有效性正在逐步提高，有組織地推廣和實(shí)施癌癥篩查計(jì)劃越來越受到重視。然而，受制于不同區(qū)域差異，肺癌篩查在高危人群的界定、篩查手段的選擇及成本效益等問題上仍面臨著挑戰(zhàn)。本文著眼于梳理肺癌篩查的發(fā)展現(xiàn)存利弊去探討篩查遇到的問題與發(fā)展方向，現(xiàn)總結(jié)如下。

1肺癌篩查的背景

上世紀(jì)70年代，肺癌篩查的研究主要集中在胸部X線、痰液細(xì)胞培養(yǎng)。90年代隨著LDCT技術(shù)的發(fā)展，Naidich等首次將LDCT應(yīng)用于肺癌篩查中。此后的北美國際早期肺癌行動計(jì)劃（International Early Lung Cancer Program， I-ELCAP）[4]對1000名高風(fēng)險志愿者進(jìn)行了胸部X線和LDCT檢測的對比隨訪實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明LDCT的檢出率更高。為明確LDCT對肺癌篩查的死亡率影響，2002-2004年美國肺癌篩查研究組發(fā)起大型肺癌篩查隨機(jī)對照研究——國家肺癌篩查試驗(yàn)（National Lung Screening Trial， NLST）對高風(fēng)險人群可能出現(xiàn)的無癥狀肺癌臨床前階段進(jìn)行隨訪6.5年的LDCT篩查。2011年Sidorenkov G等[3]研究結(jié)果顯示，年度3次的LDCT篩查相較于X線胸片運(yùn)用于肺癌篩查可使肺癌死亡率下降20%。在2003-2006年荷蘭-比利時的多中心隨機(jī)對照研究項(xiàng)目（Dutch-Belgian Randomized Lung Cancer Screening Trial， NELSON）實(shí)驗(yàn)組按照基線1、3、5.5年作為時間間隔進(jìn)行LDCT篩查，并對兩組高危人群隨訪10年比較，NLST（基于直徑的結(jié)節(jié)管理方案）相比NELSON試驗(yàn)（基于體積的結(jié)節(jié)管理方案）基線時的篩查結(jié)果存在差異。隨訪結(jié)果顯示，10年肺癌死亡率累積下降24%，而NELSON在10年的全因死亡率上未發(fā)現(xiàn)兩組的顯著差異；陽性的患者百分比分別為24%和2.1%，陽性預(yù)測值分別為43.5%和3.8%。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步為LDCT的作用掃清質(zhì)疑，并且由于容積CT的運(yùn)用，參與者的檢測結(jié)果假陽性檢出率更低，避免了不必要的病情檢查程序[5]。意大利多中心肺部檢測（The Multicentric Italian Lung Detection， MILD）對肺癌篩查年限間隔進(jìn)行對比實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)連續(xù)5年以上進(jìn)行LDCT篩查可以增強(qiáng)早期發(fā)現(xiàn)的益處，并實(shí)現(xiàn)肺癌的死亡率進(jìn)一步下降[6]。2021年首個多樣本一次性LDCT篩查的多中心前瞻性隊(duì)列研究（1 016 740名參與者）試驗(yàn)在中國多個省市進(jìn)行，結(jié)果顯示肺癌檢出率為47.0%，相比非篩查組死亡率降低31.0%，全因死亡率降低32.0%[7]。這對支持開展一次性LDCT篩查的決策可行性提供了重要證據(jù)。

2篩查人群的選擇

若能將人群根據(jù)肺癌發(fā)病風(fēng)險高低、受益程度標(biāo)準(zhǔn)劃分出不同風(fēng)險組，將有利于提高檢出率和減少不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對于肺癌風(fēng)險人群的界定，2022版《NCCN 肺癌篩查臨床實(shí)踐指南》基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的新研究對2018版肺癌篩查標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行優(yōu)化，篩查人群分組上僅以年齡和吸煙強(qiáng)度兩個指標(biāo)對人群劃分高、低風(fēng)險兩組，并分別推薦不同的篩查策略。高危組：建議高危人群為年齡≥50歲和吸煙量≥20包/年；低危組：年齡＜50歲；吸煙量＜20包/年；對達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的高危人群建議進(jìn)行年度LDCT篩查。由于肺癌高發(fā)群體的高齡人口基數(shù)增加，2022版《NCCN 肺癌篩查臨床實(shí)踐指南》高危組并沒有規(guī)定篩查年齡上限；但是，2022版指南對不需要進(jìn)行篩查的人群提供了建議，因?yàn)樵摵Y查對此類人群的獲益可能被潛在危害所抵消[8]。

在我國一項(xiàng)萬人參與的“愛肺計(jì)劃”肺癌篩查項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn)，約80%的肺癌患者并不符合NCCN指南對高危人群的定義，約45%的肺癌患者不符合國內(nèi)專家共識的定義[9]，表明按照該指南標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)用于我國將出現(xiàn)大量漏檢?；谌?6項(xiàng)肺癌篩查研究的11萬例肺癌患者信息，發(fā)現(xiàn)Ⅰ期肺癌/肺癌總數(shù)的比例隨年齡的上升而下降，且40歲和45歲開始早期肺癌與所有被檢測到的結(jié)節(jié)的比率最高，提示著肺癌早期階段已經(jīng)廣泛存在于40～50歲的個體中[10]。2022中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南推薦將起始年齡下定至45歲，這是根據(jù)我國45歲以上人群的肺癌檢出率升高做出的調(diào)整[11]。NCCN指南是基于北美人群數(shù)據(jù)庫的推薦方案，由于肺癌流行病學(xué)特征差異，需結(jié)合不同區(qū)域肺癌疾病譜特征來進(jìn)一步謹(jǐn)慎斟酌。

3肺癌篩查技術(shù)的選擇

3.1影像學(xué)技術(shù) "胸部X線（X-ray）因其面對密度低微小病變的組織時容易出現(xiàn)漏診，作為肺癌早期篩查的手段并不可靠。一項(xiàng)關(guān)于肺癌篩查改善肺癌預(yù)后的研究中，證明了胸部X線能夠在肺癌診斷分期、手術(shù)切除率等方面取得了有意義的改善，但兩組在3年病死率上并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[12]。

LDCT對于早期肺癌的診斷效果與普通劑量CT掃描相近，在保證早期肺癌診斷價值同時，減少輻射劑量，提升診斷安全性[13]。肺癌篩查試驗(yàn)里程碑的NLST和NELSON研究中確立了LDCT在肺癌篩查的首選地位，自2011年LDCT獲批使用于早期肺癌篩查起，早期肺癌死亡率以每年10%的幅度下降[14]。盡管LDCT篩查對于提高整體肺癌生存具有積極意義，但LDCT篩查產(chǎn)生的假陰性、假陽性、輻射暴露等潛在風(fēng)險也帶來新的問題。一項(xiàng)年度肺癌篩查的篩查試驗(yàn)連續(xù)進(jìn)行了10年，LDCT篩查顯示每108例肺癌患者中就有1例由輻射誘發(fā)的癌癥。在一些特定情況下LDCT篩查的輻射危害可能會超過潛在的好處。由放射科檢測失誤、肺結(jié)節(jié)管理以及篩查周期等原因引起的假陽性、假陰性達(dá)到了15%[15]。受檢者可能因假陰性結(jié)果錯失治療最佳時機(jī)，或因假陽性出現(xiàn)焦慮。在一些病情發(fā)展緩慢且不典型的肺癌患者中常常出現(xiàn)“過度診斷”[16]，這很可能導(dǎo)致不必要的侵入性手術(shù)數(shù)量增加，同時反復(fù)檢測會增加輻射暴露帶來的肺癌風(fēng)險。由于單純使用LDCT的篩查會不可避免的受到上述危害，所以尋找提升肺癌篩查精確性、降低輻射劑量的CT技術(shù)或是互補(bǔ)性的篩查手段是未來的發(fā)展方向。人工智能的發(fā)展也許為提升肺癌精確性帶來契機(jī)，在其與LDCT結(jié)合在肺實(shí)性結(jié)節(jié)診斷研究中檢出率準(zhǔn)確率高達(dá)88%[17]。研究該領(lǐng)域的Ardila D等[18]利用人工智能使其假陽性率下降了11%，假陰性率減少5%，預(yù)測肺癌的受試者操作特征曲線下面積（area under receiver operating characteristic curve， AUC）達(dá)到0.944，精準(zhǔn)度更高。

集成正電子發(fā)射斷層掃描和計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography， PET-CT）隨著新技術(shù)研發(fā)改進(jìn)的混合成像技術(shù)和新類型的PET示蹤劑的出現(xiàn)，將PET與多層計(jì)算機(jī)斷層掃描的解剖信息相結(jié)合，提高了病變定位和診斷準(zhǔn)確性，尤其在中央型肺癌的早期診斷作用顯著。PET-CT檢查在面對可疑外周型肺結(jié)節(jié)病灶可以作為補(bǔ)充檢查手段[19]，但目前的PET掃描儀存在明顯局限性，掃描時間長、信噪比低、電離輻射劑量較高，以及對于肺內(nèi)玻璃結(jié)節(jié)的辨識度較差易出現(xiàn)假陰性，加上PET-CT檢查作為早期肺癌篩查的常用手段費(fèi)用較高。故在臨床上常用于評估治療反應(yīng)。

磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）技術(shù)與CT均能將肺部的空間形態(tài)特征顯現(xiàn)。MRI相比CT優(yōu)勢在更高的軟組織對比度和血流動態(tài)信息并且輻射暴露低[20]，常用于篩查肺癌的縱隔及胸壁部位，但由于空間分辨率上明顯不及CT，在肺結(jié)節(jié)的檢出靈敏性低，目前尚不推薦獨(dú)立采用MRI篩查肺癌[21]。

3.2支氣管鏡 "新型支氣管內(nèi)鏡的發(fā)展，在獲取細(xì)胞、組織學(xué)標(biāo)本上有了巨大突破。通過將窄光波成像與自體熒光支氣管鏡相結(jié)合把黏膜不同層次間的圖像對比清晰度增強(qiáng)，極大的提高了纖維支氣管鏡捕捉黏膜結(jié)構(gòu)微小病變能力，能顯著提升早期肺癌診斷的準(zhǔn)確率[22]。由虛擬支氣管鏡與CT成像、呼吸門控技術(shù)結(jié)合的電磁導(dǎo)航支氣管鏡相比傳統(tǒng)支氣管鏡效果更好，其在臨床得到廣泛應(yīng)用并有效的改善支氣管鏡在周圍型肺癌的陽性檢出率[23]。然而支氣管鏡作為介入性檢查受制個體差異、篩查成本、術(shù)者操作要求等局限其往往難以作為肺癌篩查普及項(xiàng)目。

3.3生物標(biāo)志物 "生物標(biāo)記物在肺癌篩查中仍是塊有待深入開發(fā)的領(lǐng)地。由于CT的假陽性問題，往往需要進(jìn)行有創(chuàng)檢查。而生物標(biāo)記物在協(xié)助診斷不確定結(jié)節(jié)、完善肺癌篩查的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測具有巨大潛力。納入生物標(biāo)記物可以為肺癌檢出提供新思路，依靠單一的標(biāo)志物作為診斷信息常常出現(xiàn)假陰性，一般聯(lián)合多項(xiàng)使用以用于輔助診斷肺癌[24]。

3.3.1痰液細(xì)胞學(xué) "傳統(tǒng)的涂片法由于壞死的細(xì)胞碎屑、粘液的干擾其在臨床的陽性檢出率一直不高?；羝战鹚勾髮W(xué)研究表明單純的痰細(xì)胞學(xué)篩查僅在鱗狀細(xì)胞癌的檢測有效，通過與胸部X線結(jié)合能明顯提高診斷準(zhǔn)確率[25]。由于其仍受限于低靈敏度，在陽性準(zhǔn)確率上仍不顯著。有一種新的檢測方法是與人工智能的圖像分析算法結(jié)合，使用三維流式細(xì)胞儀觀測痰液標(biāo)本中的異常細(xì)胞的篩查[26]，結(jié)果顯示在與LDCT相結(jié)合，用于該領(lǐng)域診斷的靈敏度和特異度分別達(dá)到了為91.8%和95.2%。

3.3.2肺癌自身抗體 "免疫系統(tǒng)針對肺癌細(xì)胞相關(guān)抗原產(chǎn)生自身抗體（autoantibodies， AABs）。由于該作用在免疫反應(yīng)的初期階段，因此它的出現(xiàn)往往早于影像學(xué)檢查?？贵w在血清中具有較長的半衰期，在血液樣本中穩(wěn)定性較其他生物標(biāo)志物強(qiáng)[27]。蘇格蘭肺癌早期檢測（Early CDT-Lung Test， ECLT）是研究血液檢測早期肺癌的前瞻試驗(yàn)，在該試驗(yàn)中經(jīng)ECLT陽性結(jié)果的患者再進(jìn)行LDCT篩查，其檢出率僅32%，盡管特異度達(dá)到90%[28]，但該試驗(yàn)的67.9%的陰性檢測結(jié)果表明仍不能將其作為篩查主要手段。ECLT血液測試與CT成像相結(jié)合的方式可更精準(zhǔn)地診斷早期肺癌，在CT篩查中加入肺癌自身抗體可使特異度顯著提高（＞92%），陽性預(yù)測值達(dá)70%以上[29]。單獨(dú)的自身抗體敏感性欠佳但在診斷的特異性高，現(xiàn)研究常以多種自身抗體協(xié)同用于提升診斷的特異性和敏感性。其余仍待開發(fā)的潛力生物標(biāo)志物包括血漿微小RNA信號、血清蛋白質(zhì)譜、補(bǔ)體片段、循環(huán)腫瘤DNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、外泌體以及代謝產(chǎn)物、腫瘤易感基因等，受限技術(shù)相關(guān)研究仍待攻克。LDCT在降低肺癌死亡率仍優(yōu)于其他手段，并很大程度的推動了部分資源充足的歐美國家啟動肺癌篩查計(jì)劃。但考慮檢出率、成本效益和潛在危害等缺陷，對用于協(xié)助診斷的生物標(biāo)志物需求仍舊凸顯。

4肺癌篩查成本效益

4.1肺癌篩查計(jì)劃 "實(shí)施計(jì)劃性的肺癌篩查時意味著需要更大的醫(yī)療投入，具有成本效益的篩查計(jì)劃才更可能在醫(yī)療保健生態(tài)系統(tǒng)中被采用。通常將每質(zhì)量調(diào)整壽命年（quality-adjusted life years， QALYs）的增量成本度量用于成本效益分析[30]。按照每QALY獲得的價值不高于意愿日閾值作為具有成本效益的標(biāo)準(zhǔn)，在英國，德國、意大利、美國的肺癌篩查計(jì)劃方案中，其測算的每QALY的增量成本效益比都低于各國的意愿日閾值[31]。該計(jì)算具體取決于篩查敏感性和疾病確診數(shù)，在這些模型下實(shí)施計(jì)劃性的肺癌篩查呈現(xiàn)出遞增趨勢，說明隨著參與人群的增多實(shí)施計(jì)劃性的篩查能顯著提高成本效益。

4.2戒煙干預(yù) "盡管戒煙無法立即降低現(xiàn)在的肺癌患病率，但在滯后的10年時間將顯著減少肺癌的發(fā)生；并且吸煙的癌癥患者在確診時戒煙可降低死亡風(fēng)險，對后續(xù)治療的預(yù)后影響是可逆的[32]，同時還能降低煙草暴露導(dǎo)致的可能誘發(fā)肺癌的相關(guān)疾?。ㄐ难芗膊?、慢性阻塞性肺病等）的風(fēng)險。

4.3非癌癥結(jié)果 "加拿大關(guān)于煙草相關(guān)疾病的研究認(rèn)為成本效益需要考慮大量的非癌癥結(jié)果，因?yàn)榇蟛糠值年幮越Y(jié)果意味可能付出不必要的支出；然而模型估算中較高的靶向治療和免疫治療藥物成本將使篩查更具成本效益，在肺癌成為低成本可治療疾病之前，肺癌篩查依然是一種節(jié)省成本的措施[33]。

4.4一次性LDCT篩查 "中國國家癌癥中心人群前瞻性研究結(jié)果為一次性LDCT篩查在大范圍的肺癌高風(fēng)險群體實(shí)施提供了可行性[7]。更低頻率的篩查將減輕醫(yī)療支出的壓力，同時一次性LDCT篩查可以幫助對潛在呼吸系統(tǒng)和心血管疾病等意外發(fā)現(xiàn)提供獲益，為對降低肺癌疾病負(fù)擔(dān)緩解醫(yī)療資源壓力提供新的思路。

5總結(jié)

人類在同肺癌斗爭中取得了顯著的進(jìn)步，大量的證據(jù)已經(jīng)證明了肺癌篩查顯著的降低肺癌的死亡率。肺癌篩查需要有計(jì)劃的去推進(jìn)。在高危人群界定上，實(shí)施更多有針對性的高危人群隨機(jī)篩查研究以擴(kuò)大肺癌篩查指南的適用性。在篩查技術(shù)的發(fā)展上，LDCT聯(lián)合其他技術(shù)手段輔助篩查仍將繼續(xù)作為現(xiàn)在的首選篩查方式。尋找可以將影像學(xué)技術(shù)、生物標(biāo)志物和人工智能相結(jié)合的肺癌篩查模型是篩查技術(shù)發(fā)展的未來方向。篩查成本效益上，借助戒煙干預(yù)、更科學(xué)的篩查方法能有效降低患癌風(fēng)險與成本。由于各地研究記載的QALY測算具有一定跨度，不同的國家政策、環(huán)境、體制等問題使得計(jì)算結(jié)果具有特異性。這意味著篩查計(jì)劃需要在一個有力的領(lǐng)導(dǎo)力量下，對專業(yè)的多學(xué)科知識和大量的社會資源進(jìn)行整合才能實(shí)現(xiàn)。

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收稿日期：2023-06-05；修回日期：2023-10-27

編輯/肖婷婷