針刺預處理對心肌缺血損傷的抗炎效應機制研究進展

摘要綜述針刺預處理對心肌梗死炎性損傷的保護作用及其抗炎效應機制。心肌缺血可通過誘導炎癥反應加劇缺血損傷，其主要與炎性細胞、介質、路徑相關。針刺作為一種傳統(tǒng)醫(yī)療手段，已被證明可作為心肌缺血的預治療方法，對緩解心肌缺血損傷具有良好的保護作用，其抗炎作用也非常明顯。針刺預處理在抑制心肌缺血損傷引發(fā)的炎癥反應中發(fā)揮作用的機制，包括間接與直接的抗炎作用機制，降低炎癥反應的程度。

關鍵詞心肌缺血；針刺預處理；炎癥反應；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.18.015

心肌缺血主要是由于機體因各種原因導致心臟冠狀動脈血流灌注減少，引起心肌組織缺血缺氧，心肌細胞能量代謝異常，心臟不能維持正?；顒拥牟±頎顟B(tài)，是多種心血管疾病共同的病理生理機制，流行病學資料顯示，心肌梗死已發(fā)展為全球人類死亡和致殘的主要原因［1］。在心肌梗死后，自由基、細胞因子等的釋放，會導致心肌發(fā)生炎癥反應，心肌細胞受損并可能導致不可逆損傷如壞死和死亡，對病人的生活質量和壽命造成嚴重影響［2］。目前，心肌梗死的治療主要是采取常規(guī)的藥物治療、介入治療或手術治療等方法［3-4］，但由于治療效果的限制和副作用的存在，仍然難以滿足病人的需求。而針灸療法因其操作方便、無副作用、無創(chuàng)傷等優(yōu)點，在近年來已逐步成為防治心肌梗死損傷的主要手段，針刺預處理通過缺血前針刺療法的預適應處理過程，激活機體的內源性保護機制，能有效緩解心肌梗死引起的炎癥反應。近年來，更多的科學研究證實，針刺預處理存在明顯的抗炎效果，可以減輕心肌梗死引起的炎癥反應，從而有效地保護心肌細胞［5］。為此，本研究就針刺預處理對心肌梗死炎性損傷的保護作用及其抗炎效應機制進行綜述。

1心肌梗死中炎性損傷的發(fā)生機制

心肌梗死引發(fā)機體炎癥反應的機制十分復雜。目前普遍認為，心肌梗死后會引起炎癥反應，這種反應涉及免疫細胞、炎性介質及路徑等［6］。

1.1炎性細胞的參與

急性心肌梗死引起的炎癥反應主要由單核細胞和中性粒細胞等炎性細胞參與［7］。中性粒細胞是一類在炎癥反應中最早出現(xiàn)的炎性細胞，對于心肌缺血中的炎癥反應發(fā)揮著重要作用。中性粒細胞可以釋放氧自由基、酶類和趨化因子等，這些分子作用于心肌組織，引起炎癥反應和損傷。同時，中性粒細胞還能夠抑制心肌細胞的增殖和合成。單核細胞是一類參與心肌梗死炎癥反應的重要細胞類型。單核細胞也可以釋放細胞因子、趨化因子等炎性介質，并激活核轉錄因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路。同時巨噬細胞還具有吞噬作用，在清除壞死心肌細胞的過程中發(fā)揮作用。在心肌梗死后，細胞受損和壞死產生大量的炎性細胞趨化因子，如補體C3a、C5a等和趨化蛋白白細胞介素-8（IL-8）等，從而引導單核細胞和中性粒細胞交錯地移動至缺血損傷區(qū)域［8］。炎癥細胞停留在炎癥部位后繼續(xù)釋放炎性肽、蛋白酶、氧化酶等炎性介質，導致心肌細胞受到損害甚至壞死。單核細胞在心肌梗死中具有重要作用。當缺血發(fā)生后，單核細胞被趨化到病灶處，進入侵略性亞型后分化為成熟巨噬細胞。巨噬細胞釋放多種炎性介質，如細胞因子白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，這些介質的釋放激活了炎性細胞并且導致心肌細胞壞死。巨噬細胞還釋放促血管生成因子等，這些因子參與了新生血管的生成，從而進一步改善心肌組織的缺血情況［9］。中性粒細胞在急性心肌梗死中也發(fā)揮重要作用。缺血后，中性粒細胞入侵缺血區(qū)域，釋放誘導缺血細胞凋亡的氧化自由基和代表性過氧化物酶系統(tǒng)等［10］。此外，脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）和核蛋白的釋放以及中性粒細胞和心肌細胞的交互作用還會導致伴隨炎癥反應的凋亡和壞死。

1.2炎性介質的釋放

炎性介質是急性心肌梗死炎癥反應中非常重要的組成部分。不同類型的炎性介質在心肌梗死中發(fā)揮著不同的作用，心肌細胞在損傷后釋放細胞因子、趨化因子和其他分子介質來促進炎性細胞浸潤和局部炎癥的產生，進而引起心肌損傷。因此，可以根據這些分子介質的種類和釋放途徑對其在心肌梗死中的作用進行分類。目前，研究表明，心肌損傷后炎癥介質主要分為3種類型：細胞因子、趨化因子和其他分子介質。細胞因子包括白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6和TNF-α等，主要由巨噬細胞和T細胞等初始炎性細胞產生。這些細胞因子可導致心肌細胞的凋亡和壞死，并參與心肌細胞產生胞外基質和平滑肌等各種復雜的生理反應，在心肌梗死過程中發(fā)揮重要作用［11］。趨化因子是一種能夠識別并募集中性粒細胞的分子。在心肌梗死中，趨化因子與中性粒細胞上的趨化因子受體（chemokine receptors， CCR）結合，通過啟動或放大炎癥反應，促進中性粒細胞的浸潤。趨化因子包括白細胞分化抗原36（cluster of differentiation 36，CD36）、細胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和CXC趨化因子配體9，可以直接或間接地與巨噬細胞表面的 CCR結合，形成復合體，激活下游信號通路，導致炎癥反應的發(fā)生。同時，還可以與單核細胞表面的 CCR結合，進而引發(fā)一系列復雜的病理生理過程［12］。其他分子介質也參與了心肌缺血的炎癥反應，比如肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）是心肌梗死中重要的炎性介質，可以直接促進炎癥細胞的浸潤和局部炎癥的發(fā)生，并與中性粒細胞上的 CCR結合，激活下游信號通路，從而引發(fā)炎癥反應［13］。心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin）是心肌組織中的纖維蛋白。在心肌梗死后，肌鈣蛋白的大量增加，是心肌梗死的重要指標之一。心肌肌鈣蛋白被釋放后，可以通過細胞膜受體結合細胞外短肽等方式，影響心肌細胞的收縮、代謝和凋亡等生理表型。心肌肌鈣蛋白的作用是調節(jié)心肌細胞內的鈣離子濃度，從而影響心肌收縮力和心臟的泵血功能。在心肌缺血炎癥中，由于心肌細胞的缺氧和代謝異常，心肌肌鈣蛋白的含量會大幅度增加，從而導致心肌細胞的功能異常和損傷。同時，心肌肌鈣蛋白的增加還會引起炎癥反應和免疫反應，進一步加重心肌細胞的破壞和心臟的功能障礙［14］。血小板可以釋放出多種炎性介質，如血小板衍生因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和血小板活化因子（platelet activating factor，PAF），這些分子可以與心肌細胞或內皮細胞相互作用，促進炎癥反應和損傷［15］。血小板還可以通過釋放與一氧化氮（NO）結合的P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）來調節(jié) NO的生成［16］。在心肌梗死后，血小板也可以釋放出促炎因子，如前列環(huán)素E2（prostaglandins E2，PGE2）、P物質和炎癥介質，可以進一步促進心肌細胞凋亡和壞死，加重心肌梗死。

1.3炎性路徑的調控

急性心肌梗死的炎性損傷是一個復雜的細胞和分子信號通路的調控過程，許多炎性介質和受體分子參與心肌梗死的發(fā)生過程。在心肌梗死的炎性損傷過程中，主要涉及多個信號通路，如信號轉導、轉錄和翻譯、轉錄因子活性、細胞凋亡等。研究發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死后急性期的心肌組織中，可誘導多種信號通路的激活，包括通過調控細胞外調節(jié)蛋白激酶（extracellular regulatory kinase，ERK）、蛋白激酶B （AKT）等信號轉導通路來激活心肌細胞凋亡。ERK1/2可激活應激活化蛋白激酶 ，從而引起心肌細胞凋亡［17］。ERK和AKT被激活后，可以促進磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT通路的激活，從而導致細胞凋亡。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）通路也在缺血性心肌的發(fā)炎癥反應中發(fā)揮著重要作用。當心肌細胞受到缺血刺激時，MAPK信號通路被激活，并通過調節(jié)多種生物學過程參與心肌缺血引起的炎癥反應。具體而言，MAPK信號通路能夠通過調節(jié)炎性因子的釋放、細胞內鈣離子的濃度、活性氧的產生和線粒體功能障礙來參與心肌缺血后的炎癥反應［18-19］。如MAPK信號通路中的 MAPK-p38可以調節(jié)活性氧的產生，從而促進炎癥反應，而JNK/p38可以調節(jié)活性氧的產生，從而抑制炎性細胞因子的釋放。Toll-樣受體（Toll-like receptors，TLRs）是心肌梗死中的重要信號受體，已發(fā)現(xiàn)TLR2、TLR3、TLR4和TLR9等表達在心肌細胞表面，TLR的激活會導致宿主細胞內NF-κB的激活，并進一步引起炎癥反應的過程［20］。NF-κB信號通路被廣泛認為是炎癥反應中至關重要的調節(jié)因子，NF-κB是一種蛋白質復合物，其控制轉錄的DNA，細胞因子產生和細胞存活［21］，是一種全身性的免疫反應，主要目的是通過激活細胞內抗凋亡程序和自我恢復機制，以抵抗體外損傷。心肌梗死可以引起炎癥反應，在這種情況下NF-κB信號通路會激活，從而導致巨噬細胞和中性粒細胞的炎癥反應和心肌細胞凋亡等。

2針刺預處理對心肌梗死損傷的抗炎效應研究

針刺預處理是通過針刺手段對機體進行一定的刺激，使其處于一種預適應性狀態(tài)，從而減輕心肌梗死時的炎癥反應和損傷。針刺預處理一般在心肌梗死前數(shù)小時或數(shù)日內進行，每日1次或數(shù)次，屬中醫(yī)“治未病”領域，傳統(tǒng)中醫(yī)稱為“逆針灸”，如明代高武所著的《針灸聚英》［22］記載：“無病而先針灸曰逆。逆，未至而迎之也”。陳澤斌等［23］在2002年首次提出了“穴位針刺預處理的概念”， 并對針刺預處理的保護效應及其機制進行了闡述；隨后李曉泓［24］提出了“針灸良性預應激假說”，認為針刺預處理通過對機體腧穴適宜的刺激，可激活人體的免疫功能，啟動機體的內源性保護機制，是針刺預處理發(fā)揮抗損傷效應的重要物質基礎。總之，針刺預處理可以通過抑制炎癥反應、氧化應激及線粒體受損等多種機制，共同發(fā)揮對心肌缺血的抗炎作用。

2.1針刺預處理的間接抗炎效應

2.1.1針刺預處理對自噬的調控

近年來的研究表明，自噬在心肌梗死炎癥中發(fā)揮了重要的調節(jié)作用。當心肌細胞受到缺血刺激時，自噬通路啟動，以清除損壞蛋白質和細胞器、回收有用物質并提供能量，支持心肌細胞的存活。此外，自噬還可以通過調節(jié)線粒體的數(shù)量和功能，影響心肌能量代謝和氧化應激水平，從而調節(jié)心肌細胞的生存與死亡［25］。在心肌炎癥反應中，自噬也參與調節(jié)免疫細胞的活化和凋亡，影響炎癥反應的程度和持續(xù)時間［26］，從而影響心肌損傷和修復過程，因此，自噬在心肌梗死炎癥中發(fā)揮十分重要的作用，研究如何促進自噬途徑的活性，可能是一種有效治療心肌梗死相關炎癥的方法。王堃等［27］研究發(fā)現(xiàn)，電針預處理可通過下調細胞自噬蛋白微管相關蛋白1輕鏈3（LC3）Ⅱ、Beclin 1及LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值，上調LC3Ⅰ、低氧誘導因子-1α（HIF-1α）表達，從而減少細胞凋亡，發(fā)揮心肌保護效應。杜琳等［28］研究表明，針刺預處理在心肌梗死后可以適度增強心肌細胞自噬發(fā)生，降低細胞凋亡率，并改善心肌梗死導致的細胞損傷。

2.1.2針刺預處理對氧自由基的調控

氧化應激是指機體內活性氧成分和抗氧化系統(tǒng)之間平衡失調，從而引發(fā)一系列適應性反應。這種平衡失調會導致自由基和過氧化物等有害物質產生，這些物質可以對蛋白質、脂類和DNA等造成損傷，引起氧化應激反應。此外，氧化應激也可能會誘發(fā)細胞凋亡或細胞周期異常等現(xiàn)象，從而引發(fā)炎癥反應［29］。因此，減少活性氧（ROS）的產生可能對于治療心肌梗死相關炎癥有幫助。研究內容發(fā)現(xiàn)，針刺預處理能夠進一步增強抗氧化酶的生物活性，降低氧化應激。例如針刺預處理內關穴可進一步增強超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等氧自由基清除和恢復系統(tǒng)氧化應激的生物活性，并借助抑制反應降低血清中丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，發(fā)揮心肌保護作用［30］。結合胡蔚婧［31］的研究結果，提示針刺預處理對運動疲勞引起的心肌周圍組織有明顯的抗氧化作用，預處理能夠調節(jié)心臟的內分泌功能和心肌外周組織中降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、端粒酶逆轉錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）的表達和生物學活性，對運動性疲勞下的心臟起到保護作用。

2.1.3針刺預處理對線粒體及鈣離子的調控

心肌梗死導致細胞內三磷酸腺苷（ATP）水平下降，線粒體內的膜通透性增加，導致線粒體內Ca2＋濃度升高。高濃度的Ca2＋可以影響線粒體呼吸鏈的活性，進而增加線粒體內電子泄漏和活性氧生成的可能性，引發(fā)線粒體功能障礙和氧化應激反應。此外，線粒體損傷還可以導致線粒體膜潛差的喪失，從而釋放過多的促凋亡因子，如細胞色素C等，引發(fā)心肌細胞凋亡。這些細胞成分的釋放會通過炎癥反應加劇心肌細胞死亡，促進心肌組織壞死，并增加心肌梗死后損傷的程度［32］。心肌梗死時，細胞內的線粒體功能障礙和損傷已被證明是心肌梗死引起的炎癥反應和細胞凋亡的重要原因之一。因此，維護線粒體結構和功能的完整性和穩(wěn)定性對于預防和治療心肌梗死炎癥是非常重要的。有研究表明，采用針對線粒體保護的治療策略可以有效降低心肌梗死炎癥的嚴重程度［33］。在心肌梗死之前反復多次的電針刺激（電針預治療）具有抗缺血性心律失常、提高心肌細胞存活率、縮小心肌梗死面積等心肌保護作用［34］。陳松等［35］研究表明，針刺預處理能夠改善心肌梗死損傷后的線粒體腫脹程度，改善心肌細胞活力，發(fā)揮心肌保護作用；Xiao等［36］研究證實，電針預處理內關穴可能通過雷帕霉素靶蛋白C1（mTORC1）-自噬啟動蛋白1（ULK1）-線粒體分裂蛋白1（FUNDC1）通路抑制線粒體自噬，增加線粒體能量，改善心肌梗死后的能量供應。謝俊等［37］的研究表明，標本配穴針刺預處理（內關穴為標，足三里為本）對抗活性氧能有效預防心肌內脂質過氧化，能更好地保護心肌細胞線粒體免受損傷。

2.2針刺預處理的直接抗炎效應

2.2.1針刺預處理對炎性細胞及介質的調控

當發(fā)生心肌梗死時，身體內的炎癥細胞和調節(jié)反應分子有所上升，導致炎癥反應過度。因此，探究與炎癥相關的細胞因子、趨化因子、免疫細胞及其信號通路，可以預防和治療心肌梗死相關的炎癥反應。TNF-α、高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）及IL-1β等促炎因子在心肌梗死發(fā)展中發(fā)揮重要作用。由于這些因子與炎癥級聯(lián)反應密不可分，是導致心肌梗死炎性損傷的主要原因［38］。相關研究表明，針刺預處理能降低心肌的核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）含量，減輕心臟炎癥反應并保護損傷的心肌，需要降低脾臟和心肌巨噬細胞含量，并調節(jié)NLRP3和IL-1β水平，以控制炎性小體活動，從而減輕心肌的炎癥反應，保護心肌免受氧氣不足的威脅［39］。張娟［40］的研究表明，電針內關預處理可以減輕缺血再灌注（IR）引起的炎性因子TNF-α、IL-6的表達，并減少心肌組織中HMGB1的釋放，從而有效改善心肌組織損傷。王艷霞［41］的研究表明，電針預處理神門穴和心俞穴可能通過調節(jié)大鼠心肌中IL-10和TNF-α水平，作用于TLR4/NF-κB通路，從而改善心肌梗死大鼠的心室功能，達到抑制炎癥反應、保護心肌的目的。邵雪芳等［42］研究發(fā)現(xiàn)，通過對不同穴位進行電針預處理，可以明顯降低模型大鼠心肌組織中TNF-α、ICAM-1等表達水平，進而減輕缺血心肌的炎性浸潤。綜合上述，電針預處理可以通過調控促炎因子來改善缺血心肌的炎性浸潤。

2.2.2針刺預處理對炎性路徑的調控

吳嘉宏［43］的研究顯示，通過在內關穴進行電針預處理可以保護心肌，因為電針預處理能夠減少中性粒細胞的積累，調節(jié)NF-κB通路以及抑制TNF-α的釋放，同時提高抗炎因子的含量。此外，電針預處理還可以增強瞬時受體電位離子通道1（transient receptor potential cation channel， subfamily V， TRPV）-CGRP信號通路表達，從而有效對抗心肌梗死急性期缺血心肌炎性細胞浸潤和相關介質調控，發(fā)揮心臟保護作用。研究表明，針刺預處理還可在p38 MAPK信號通路中發(fā)揮抗炎及抗氧化應激的作用［44］。結果顯示，針刺預處理可以明顯改善缺血心肌的不良情況。這表明p38 MAPK信號通路可能是防治心肌梗死炎性損傷的有效途徑。

針刺預處理能夠通過神經調抑作用和調控人體腦細胞的活動促進免疫系統(tǒng)的發(fā)育及抗炎反應。心肌梗死則通過激活心肌傷害性感受器，導致神經源性炎癥反應，并進一步加重心肌損傷［45-47］。董亞琴等［48］的實驗結果顯示，心肌梗死病變過程中，神經源性炎癥機制可能發(fā)揮重要作用。研究顯示，對心肌梗死大鼠進行針刺預處理處理，可以調節(jié)心肌組織內的感覺神經末梢，從而引發(fā)P物質和CGRP等神經肽的釋放，從而保護心肌組織免受心肌梗死的損害。其機制可能是通過降低TRPV3、TRPV4的濃度和表達量，從而減輕心肌的缺血性損傷。楊文秀［49］的研究發(fā)現(xiàn)，針刺預處理的效應可由迷走神經-脾軸介導，通過下調心肌組織NLRP3的表達，更有效地促進心肌巨噬細胞向M2型極化，減少心臟中性粒細胞浸潤及巨噬細胞相對含量發(fā)揮抗心肌損傷效應。張娟［40］在實驗中證實了針刺預處理內關穴可下調HMGB1，進一步驗證了針刺預處理與膽堿能抗炎通路（cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP）以及迷走神經之間的聯(lián)系。該穴位通過迷走神經的刺激能夠激活CAP，乙酰膽堿通過迷走神經釋放，結合煙堿型膽堿能受體，尤其是α7型，激活CAP，抑制缺氧損傷誘導的HMGB1釋放，減少心肌細胞壞死。周潔等［50］研究發(fā)現(xiàn)，內關穴針刺預處理可通過激活心迷走神經減少肥大細胞脫顆粒，使TNF-α釋放減少，緩解心肌梗死的炎癥反應，從而改善心血管功能。

3小結與展望

炎癥反應是機體的一種自我保護行為，但在心肌梗死中其強度和持續(xù)時間的長短則不僅僅起到積極修復作用［51］。心肌梗死后，炎癥反應會逐漸加重心肌損傷，引起多種生物學反應，進而導致心肌結構的重塑和纖維化變化。因此，及時調控炎性細胞、介質及路徑，可以減少過度炎癥反應對心肌的損傷，為后期心肌修復和穩(wěn)定瘢痕形成奠定基礎［52］。上述研究表明，針刺預處理可通過降低氧化應激損傷、抑制鈣超載和線粒體損傷、減少細胞凋亡等途徑，縮小心肌梗死面積并起到保護心臟功能的作用。同時，其可調節(jié)炎性因子及相關通路，發(fā)揮心肌保護作用。針灸可以多方面地提高機體的耐受力，有效調控創(chuàng)傷后炎癥反應。針刺預處理抗炎效應可作為一種保護心臟功能的方法進行深入研究。然而，還有一些問題需要進一步研究和探討，包括：1）針灸治療對心肌缺血引起的炎癥反應的分子機制尚未完全闡明；2）針灸治療是否對心肌缺血后的心肌損傷和再生有影響還需進一步研究；3）針灸治療的具體操作方式、頻次、時間、針位等問題也需要進行更深入的探索和驗證。這將是制約針刺預處理在臨床上應用的關鍵問題。所以，必須深入開展有關針刺預處理對心肌梗死后炎癥反應機制的有關研究，從而形成科學可行的評估框架和對針刺預處理效果的客觀判斷標準。" "近年來對自噬、氧化應激、抗炎通路等的研究逐漸增多，對膽堿能抗炎作用機制方面更是備受關注。針灸對心肌缺血的抗炎效應如果能得到更深入、全面的研究和證實，將具有臨床治療、預防保健、提高生活質量等應用前景。

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（收稿日期：2023-05-19）

（本文編輯郭懷?。?/p>