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    斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖評(píng)估乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性的研究進(jìn)展

    2024-12-31 00:00:00柯強(qiáng)陳武
    關(guān)鍵詞:綜述乳腺癌

    摘要乳腺癌是女性常見的癌癥,蒽環(huán)類藥物是治療乳腺癌常用的化療藥物,心臟毒性是蒽環(huán)類藥物治療常見的并發(fā)癥,對(duì)病人的預(yù)后有重要影響。斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖(STE)對(duì)化療藥物所致心臟毒性有一定的評(píng)估價(jià)值,STE主要包括二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖(2D-STE)和三維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖(3D-STE),通過(guò)STE相關(guān)參數(shù)可評(píng)估診斷腫瘤病人化療后心臟毒性。綜述STE評(píng)估乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物化療所導(dǎo)致心臟毒性的研究進(jìn)展。

    關(guān)鍵詞心臟毒性;蒽環(huán)類藥物;斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖;乳腺癌;綜述

    doi:10.12102/j.issn.1672-1349.2024.18.012

    2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,乳腺癌是常見的惡性腫瘤,嚴(yán)重威脅女性的身心健康[1]。近年來(lái),乳腺癌的5年生存率顯著提高,與乳腺癌的輔助化療有關(guān)。乳腺癌治療指南指出,蒽環(huán)類藥物是治療的一線藥物,也是輔助化療的推薦藥物,其在乳腺癌術(shù)前或術(shù)后輔助化療中有重要作用,對(duì)乳腺癌病人的預(yù)后及生存發(fā)揮著積極作用[2]。蒽環(huán)類化療藥物具有抑制骨髓增生、心臟毒性等副作用,尤其是臨床癥狀嚴(yán)重的心臟毒性,限制了其在臨床的使用[3],且對(duì)乳腺癌病人的治療與預(yù)后均產(chǎn)生了一定的影響。由于蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性是不可逆的[4],因此,乳腺癌病人早期檢測(cè)和預(yù)防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性顯得尤為重要。臨床主要應(yīng)用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(transthoracic echocardiography,TTE)判斷心臟毒性,通過(guò)測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)評(píng)估心臟毒性。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)將心臟毒性定義為L(zhǎng)VEF下降≥10%或降至≤50%,蒽環(huán)類化療藥物產(chǎn)生的心臟毒性具有劑量依賴性,藥物的累積劑量越高提示心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)越高[5]。LVEF屬于負(fù)荷依賴性指標(biāo),易受到心臟前負(fù)荷、后負(fù)荷及心肌收縮力的影響,對(duì)心臟功能的微小改變不敏感,多數(shù)病人LVEF下降已屬于病變的晚期,疾病不可逆,因此,通過(guò)LVEF檢測(cè)心臟毒性有一定的局限性[6]。斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖(speckle tracking echocardiography,STE)是一種新型的心臟成像技術(shù),主要通過(guò)測(cè)量心肌應(yīng)變?cè)u(píng)估相關(guān)心臟疾病。目前,STE對(duì)癌癥相關(guān)化療藥物所致心臟毒性的評(píng)估價(jià)值尚未統(tǒng)一。現(xiàn)對(duì)STE在乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性中應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1STE簡(jiǎn)介

    STE成像原理是在常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查心臟同時(shí),超聲波與心肌組織相互作用形成特定的散射回聲斑點(diǎn),這些散射回聲斑點(diǎn)均勻分布在心肌組織中[7],隨著心動(dòng)周期運(yùn)動(dòng),STE通過(guò)特定的斑點(diǎn)追蹤成像軟件系統(tǒng)識(shí)別散射回聲斑點(diǎn),在心動(dòng)周期中,可實(shí)時(shí)追蹤特定區(qū)域心肌的斑點(diǎn)運(yùn)動(dòng)軌跡,進(jìn)而獲取相應(yīng)的整體或局部心肌STE應(yīng)變參數(shù)。STE克服了聲波方向的影響,STE通過(guò)應(yīng)變參數(shù)對(duì)心臟功能進(jìn)行評(píng)估,主要包括縱向應(yīng)變(longitudinal strain,LS)、徑向應(yīng)變(radial strain,RS)及圓周應(yīng)變(circumferential strain,CS)。STE屬于半自動(dòng)化的成像方法,可降低操作者自身的操作誤差及不同操作者之間的分析誤差,且STE具有良好的可重復(fù)性;與組織多普勒成像相比,STE顯示出巨大優(yōu)勢(shì),在多數(shù)情況下,STE對(duì)心臟疾病的診斷優(yōu)于常規(guī)的超聲心動(dòng)圖參數(shù)[8]。相關(guān)研究將對(duì)比增強(qiáng)超聲心動(dòng)圖(contrast-enhanced echocardiography,CEcho)與STE,納入了160例乳腺癌病人,結(jié)果顯示,兩者聯(lián)合可識(shí)別較多的心肌節(jié)段,克服了單獨(dú)使用STE的影像學(xué)限制,可提供真實(shí)的LVEF和GLS數(shù)據(jù)[9],這種聯(lián)合方法可能成為診斷心臟毒性的新方向。

    1.1心肌應(yīng)變

    在心動(dòng)周期中,心肌纖維的舒張和收縮引起心肌形態(tài)改變,心肌應(yīng)變?yōu)樾募〗M織相對(duì)于原始形狀的變形程度[10],STE利用標(biāo)準(zhǔn)超聲圖像逐幀的追蹤斑點(diǎn),根據(jù)特定的軟件測(cè)量相較于基線的心肌伸長(zhǎng)或縮短長(zhǎng)度,即為心肌應(yīng)變[11],從縱行、徑向和圓周等多方面計(jì)算心肌應(yīng)變,對(duì)應(yīng)STE的LS、RS、CS參數(shù)。LS是在縱向軸(長(zhǎng)軸)方向心肌相較于心尖發(fā)生的側(cè)向位移,RS是在短軸方向心肌厚度的變化,CS是在橫斷面觀察心肌順時(shí)針或逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)的變化[12]。有研究表明,心肌應(yīng)變參數(shù)可預(yù)測(cè)LVEF下降的心功能不全及心力衰竭的早期心肌損傷改變,STE測(cè)量心肌應(yīng)變是一種穩(wěn)定、可重復(fù)的檢查手段,檢測(cè)早期心肌損傷的改變[13]。

    1.2二維斑點(diǎn)超聲心動(dòng)圖(two-dimensional speckle tracking echocardiography,2D-STE)

    2D-STE是一種新型的心臟成像技術(shù),通過(guò)對(duì)二維灰階超聲圖像斑點(diǎn)的逐幀追蹤量化復(fù)雜的心臟運(yùn)動(dòng)。2D-STE可提供代表心臟房室心肌應(yīng)變的生物力學(xué)參數(shù),主要包括整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain,GLS)、整體徑向應(yīng)變(global radial strain,GRS)和整體圓周應(yīng)變(global circumferential strain,GCS)。與常規(guī)超聲相比,2D-STE更全面與客觀,2D-STE應(yīng)變參數(shù)對(duì)早期檢測(cè)LVEF保留病人亞臨床心肌功能不全更敏感[14]。2D-STE應(yīng)變參數(shù)是早期預(yù)測(cè)化療引起心臟毒性的良好指標(biāo)。

    1.3三維斑點(diǎn)超聲心動(dòng)圖(three-dimensional speckle tracking echocardiography,3D-STE)

    3D-STE突破了二維平面的限制,通過(guò)追蹤三維空間中的斑點(diǎn)可直觀與精準(zhǔn)地分析心臟房室心肌應(yīng)變。3D-STE不僅可追蹤心肌回聲的運(yùn)動(dòng),還可追蹤心動(dòng)周期的心內(nèi)膜運(yùn)動(dòng),獲取三維空間上心肌的運(yùn)動(dòng)信息。3D-STE應(yīng)變參數(shù)主要包括GLS、GRS、GCS與整體面積應(yīng)變(global area strain,GAS)、左心室扭轉(zhuǎn)(left ventricular twist,LVtw)。GAS代表心內(nèi)膜表面積的變化率,是GCS和GLS的結(jié)合,可全面、真實(shí)地反映心肌運(yùn)動(dòng)[15]。3D-STE解決了2D-STE低估心室容積的問題,如心室結(jié)構(gòu)及心尖部在二維超聲上顯示不清,造成心室參數(shù)測(cè)量的誤差,可較好地評(píng)估心室功能。與2D-STE相比,3D-STE應(yīng)變參數(shù)克服了空間限制,可提供精準(zhǔn)客觀的參考值[16]。

    2乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物化療后的心臟毒性

    蒽環(huán)類藥物是乳腺癌病人的重要化療藥物,包括多柔比星、表柔比星、吡柔比星等。蒽環(huán)類藥物是主要的心臟毒性化療藥物,可產(chǎn)生活性氧,造成心肌組織的損傷,最終導(dǎo)致心臟功能不全。蒽環(huán)類藥物對(duì)心肌的影響從給藥治療開始,以藥物劑量累積依賴性方式產(chǎn)生。蒽環(huán)類藥物化療后引起心臟毒性的病人常伴有長(zhǎng)期的吸煙史,高血壓、糖尿病等并發(fā)癥。乳腺癌病人不良因素與蒽環(huán)類化療藥物的心臟毒性疊加時(shí),相關(guān)心血管并發(fā)癥可能增加。有研究表明,蒽環(huán)類藥物造成DNA的斷裂,影響DNA的轉(zhuǎn)錄和RNA的合成[17]。一項(xiàng)Meta分析顯示,與接受不含蒽環(huán)類藥物化療方案的病人相比,接受含有蒽環(huán)類藥物化療方案的病人產(chǎn)生臨床和亞臨床心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)更高[18]。心功能不全已成為絕經(jīng)后乳腺癌病人化療相關(guān)死亡的主要原因,乳腺癌病人化療所致的心功能不全多數(shù)在病程晚期被發(fā)現(xiàn),此時(shí)心臟毒性是不可逆的。因此,早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物化療所致的心臟毒性對(duì)改善乳腺癌病人的預(yù)后與生存至關(guān)重要。

    3STE預(yù)測(cè)乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性的研究應(yīng)用

    目前,STE對(duì)乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物化療后心臟毒性的研究對(duì)象包括左心室和右心室,其中常見的研究對(duì)象是左心室。主要分析STE在左心室功能障礙中的應(yīng)用進(jìn)展。

    3.1STE與左心室功能障礙

    LVEF雖然是診斷心功能不全的廣泛工具,但具有一定的局限性,心臟發(fā)生不可逆性損傷之前,由于心肌儲(chǔ)備量及代償能力,LVEF無(wú)法判斷真實(shí)的心臟功能早期變化。左心室相關(guān)的STE參數(shù)可作為左心室功能障礙的預(yù)測(cè)指標(biāo)。美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)(American Society of Echocardiography,ASE)和歐洲心血管影像協(xié)會(huì)(European Association for Cardiovascular Imaging,EACVI)推薦將STE中的GLS參數(shù)作為早期發(fā)現(xiàn)癌癥病人亞臨床左心室功能障礙的最佳形變指標(biāo),化療期間將獲取參數(shù)的測(cè)量值與基線值進(jìn)行比較,GLS下降<8%無(wú)臨床意義,可能左室功能未受影響,若GLS下降>15%可能提示亞臨床左心室功能障礙[19]。一項(xiàng)Meta分析涉及1 782例癌癥病人,包括乳腺癌、惡性血液病或肉瘤,病人化療方案為蒽環(huán)類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗,結(jié)果顯示,接受有心臟毒性化療藥物治療的病人,通過(guò)GLS對(duì)左心室進(jìn)行形變分析,在發(fā)展為癌癥治療心功能不全(cancer therapy related cardiac dysfunction,CTRCD)之前存在早期亞臨床的左心室功能障礙,且與基線比較,積極治療的GLS絕對(duì)值或相對(duì)變化對(duì)CTRCD具有相似的預(yù)測(cè)和鑒別效能,結(jié)果提示GLS參數(shù)主要用于蒽環(huán)類藥物化療方案的血液系統(tǒng)及實(shí)體惡性腫瘤[13]。因此,GLS參數(shù)對(duì)接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌病人來(lái)說(shuō),可能是一個(gè)較好的心臟毒性評(píng)估指標(biāo)。

    Liu等[20]對(duì)67例化療前心臟功能正常的浸潤(rùn)性乳腺癌病人進(jìn)行研究,所有病人均進(jìn)行常規(guī)超聲心動(dòng)圖和2D-STE檢查,獲取左心室應(yīng)變參數(shù),結(jié)果顯示,蒽環(huán)類藥物化療病人2D-STE參數(shù)2D-GLS、2D-GCS均具有差異性;相較于常規(guī)超聲心動(dòng)圖,2D-STE更有優(yōu)勢(shì)評(píng)估左心室收縮或舒張的亞臨床功能障礙,2D-GLS評(píng)估蒽環(huán)類藥物引起的心肌損傷較2D-GCS更敏感,2D-GLS在化療第2周期開始下降,第4周期下降更顯著,間接證實(shí)了蒽環(huán)類藥物心臟毒性的劑量依賴性[21]。Chen等[22]收集了常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查正常且接受蒽環(huán)類藥物治療的33例乳腺癌病人的臨床資料,在化療第2周期和第4周期進(jìn)行常規(guī)超聲和2D-STE超聲檢查,結(jié)果顯示,在化療第4周期LVEF顯著變化,在2D-STE中,在化療第2周期和第4周期左心室整體縱向應(yīng)變(left ventricular global longitudinal strain,LVGLS)、心內(nèi)膜下心肌整體縱向應(yīng)變(sbendocardial myocardial longitudinal strain,LVGLS-Endo)和心外膜心肌整體縱向應(yīng)變(epicardial myocardial longitudinal strain,LVGLS-Epi)均顯著下降,各肌層應(yīng)變力關(guān)系為L(zhǎng)VGLS-Endo>LVGLS>LVGLS-Epi,心內(nèi)膜下心肌降低最顯著,表明心內(nèi)膜下心肌可能對(duì)蒽環(huán)類化療引起的心臟毒性更敏感,且STE參數(shù)在化療第2周期開始下降,早于常規(guī)心動(dòng)圖在化療第4周期發(fā)生改變的參數(shù)LVEF,因此,STE的GLS參數(shù)可發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物治療早期亞臨床的心臟毒性。STE中的左心室分層應(yīng)變對(duì)蒽環(huán)類藥物化療的心肌毒性更敏感。Yang等[23]通過(guò)分析40例蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌病人的常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)與2D-STE參數(shù),在化療第4周期LVEF顯著減低,與化療前比較,LVGLS、LVGLS-Endo、心肌中層整體縱向應(yīng)變(mid-myocardium longitudinal strain,GLS-Mid)、GLS-Epi在化療第2周期、第4周期和第6周期均顯著降低,表明左心室心肌分層應(yīng)變STE參數(shù)預(yù)測(cè)蒽環(huán)類化療藥物的心肌毒性更敏感。通過(guò)對(duì)STE收縮后縮短(post systolic shortening,PSS)參數(shù)的研究發(fā)現(xiàn),隨著PSS心肌壁數(shù)目的增加,發(fā)生心臟毒性的可能性逐漸增加,PSS對(duì)蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌病人發(fā)生心臟毒性提供客觀的預(yù)后信息[24]。

    有研究納入了105例蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌病人,分析了2D-GLS、3D-GLS、3D-GCS、3D-GRS、3D-GAS參數(shù),化療期間所有參數(shù)均降低,3D應(yīng)變參數(shù)較2D-LVEF/3D-LVEF和2D-GLS評(píng)估心臟毒性具有較高的價(jià)值,3D-GRS變化是預(yù)測(cè)CTECD的獨(dú)立因素,且乳腺癌蒽環(huán)藥物化療引起的左心室功能障礙主要累及室間隔、前臂和下壁[25]。Saidova等[26]研究顯示,3D-GLS較2D-GLS評(píng)估心臟毒性更敏感,3D-GAS評(píng)估心臟毒性的敏感度為81.5%,特異度73.3%,3D-STE較2D-STE可準(zhǔn)確評(píng)估LVEF。隨著STE的不斷發(fā)展,越來(lái)越多的參數(shù)可用于化療藥物心臟毒性的診斷。有研究收集了30例接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌病人3D-STE的LVGLS、LVGAS、LVGCS、LVGRS、LVtw及心肌綜合指數(shù)(myocardial comprehensive index,MCI,MCI=LVGLS×LVtw)等參數(shù),隨著蒽環(huán)類藥物累積劑量的增加,各參數(shù)下降,相較于其他參數(shù),MCI下降最多,MCI診斷心臟毒性的敏感度為77.8%,特異度為90.5%,結(jié)果表明,MCI是所有參數(shù)中診斷心臟毒性敏感度最高的指標(biāo)[6]。因此,3D-STE的參數(shù)MCI可能成為預(yù)測(cè)左心室功能不全的良好指標(biāo)。

    3.2STE與右心室功能障礙

    評(píng)估亞臨床右心室功能障礙的相關(guān)影像學(xué)參數(shù)較少,右心室功能與左心室收縮功能障礙具有一定的相關(guān)性。Xu等[27]評(píng)估了95例接受表柔比星治療的乳腺癌病人的右心室功能,獲取3D-STE參數(shù),化療12個(gè)月后,LVGLS及右心室整體縱向應(yīng)變(right ventricular global longitudinal strain,RVGLS)和右心室游離壁縱向應(yīng)變(right free wall longitudinal strain,RV-FWLS)均顯著降低,3D-STE的縱向應(yīng)變分析可識(shí)別亞臨床右心室功能障礙,RV-FWLS早期發(fā)現(xiàn)接受表柔比星治療的乳腺癌病人發(fā)生CTRCD優(yōu)于其他參數(shù)。El-Sherbeny等[28]將66例接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌病人納入研究,結(jié)果顯示,在2D-STE參數(shù)中,LVGLS在化療6個(gè)月后早期降低,RVGLS和RV-FWLS在化療6個(gè)月降低,2D-STE縱向應(yīng)變是識(shí)別亞臨床右心室收縮功能障礙的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo),且RV-FWLS可作為接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌病人心臟毒性的預(yù)測(cè)指標(biāo),心臟毒性病人的RV-FWLS和GLS顯著低于LVEF保留的病人。Vahabi等[29]研究結(jié)果與El-Sherbeny等[28]研究結(jié)果相近。因此,STE應(yīng)變參數(shù)對(duì)乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物化療所致的右心室功能障礙具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

    4小結(jié)與展望

    LVEF是應(yīng)用廣泛的檢測(cè)乳腺癌蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的工具,但LVEF可能不能檢測(cè)心室收縮力的微小變化,對(duì)評(píng)估心功能的早期變化不敏感。STE技術(shù)可對(duì)心肌整體及局部的斑點(diǎn)回聲進(jìn)行追蹤,進(jìn)而準(zhǔn)確評(píng)估整體及局部的心肌功能,與常規(guī)超聲心動(dòng)圖相比,STE可早期、敏感地評(píng)價(jià)心肌功能異常,對(duì)乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療后心臟毒性的監(jiān)測(cè)及評(píng)估具有一定的價(jià)值。隨著研究的深度及廣度擴(kuò)大,今后STE預(yù)測(cè)心臟毒性方面的價(jià)值將進(jìn)一步提升。

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    (收稿日期:2024-01-19)

    (本文編輯薛妮)

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