冠心病病人血清KAL、ENOX1水平與冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性、預(yù)后的關(guān)系

摘要目的：分析冠心病病人血清卡利他?。↘AL）、Ecto-NOX二硫化物硫醇交換器1（ENOX1）水平與冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性、預(yù)后的關(guān)系。方法：選取2021年1月—2022年2月我院收治的103例冠心病病人（作為冠心病組），根據(jù)冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性分為不穩(wěn)定組（47例）和穩(wěn)定組（56例）；根據(jù)6個(gè)月后是否發(fā)生主要不良心血管事件分為預(yù)后不良組（34例）和預(yù)后良好組（69例）。另選取同期50名體檢健康者（作為對(duì)照組）。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清KAL、ENOX1水平。采用Spearman法分析冠心病病人血清KAL與ENOX1水平的相關(guān)性；多因素Logistic回歸分析血清KAL、ENOX1水平與冠心病病人冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定、預(yù)后不良的關(guān)系；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清KAL、ENOX1水平對(duì)冠心病病人冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定和預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果：冠心病組血清KAL水平低于對(duì)照組，ENOX1水平高于對(duì)照組（P＜0.001）。不穩(wěn)定組血清KAL水平低于穩(wěn)定組，ENOX1水平高于穩(wěn)定組（P＜0.001）。預(yù)后不良組血清KAL水平低于預(yù)后良好組，ENOX1水平高于預(yù)后良好組（P＜0.001）。Spearman相關(guān)性分析顯示，冠心病病人血清KAL與ENOX1水平呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.780，P＜0.001）。多因素Logistic回歸分析顯示，KAL升高為冠心病病人冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定和預(yù)后不良的獨(dú)立保護(hù)因素，ENOX1升高為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析顯示，血清KAL、ENOX1水平聯(lián)合預(yù)測(cè)冠心病病人冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定和預(yù)后不良的ROC曲線下面積高于各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)。結(jié)論：冠心病病人血清KAL水平降低，ENOX1水平升高與冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定、預(yù)后不良有關(guān)，二者聯(lián)合對(duì)冠心病病人冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性和預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值較高。

關(guān)鍵詞冠心病；卡利他?。籈cto-NOX二硫化物硫醇交換器1；斑塊穩(wěn)定性；預(yù)后

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.18.004

Relationship between Serum KAL， ENOX1 and Coronary Artery Plaque Stability， Prognosis in Patients with Coronary Heart Disease

MA Wenhui， LIU Xiaolin， YU Huapeng， MA Shengting

The Fourth People′s Hospital of Jinan， Jinan 250031， Shandong， China

Corresponding AuthorMA Shengting， E-mail： mstlhy@163.com

AbstractObjective：To analyze the relationship between serum kallistatin（KAL），Ecto-NOX disulfide mercaptan exchanger-1（ENOX1） levels and coronary artery plaque stability and prognosis in patients with coronary heart disease.Methods：A total of 103 patients with coronary heart disease were" divided into unstable group（47 cases） and stable group（56 cases） according to coronary artery plaque stability.According to the occurrence of major adverse cardiovascular events after 6 months，103 patients were divided into poor prognosis group（34 cases） and good prognosis group（69 cases）.Another 50 healthy subjects in the same period were selected（control group）.Serum KAL and ENOX1 levels were detected by enzyme-linked immunosorbent assay.Spearman method was used to analyze the correlation between serum KAL and ENOX1 levels in patients with coronary heart disease.Multivariate Logistic regression was used to analyze the relationship between serum KAL，ENOX1 levels and coronary plaque instability，prognosis in patients with coronary heart disease.The value of serum KAL and ENOX1 levels was analyzed by receiver operating characteristic（ROC） curve.Results：Serum KAL level in the CHD group was lower than that in the control group，and ENOX1 level was higher than that in the control group（P＜0.001）.Serum KAL level in the unstable group was lower than that in the stable group，and ENOX1 level was higher than that in the stable group（P＜0.001）.Serum KAL level in the poor prognosis group was lower than that in the better prognosis group，and ENOX1 level was higher than that in the better prognosis group（P＜0.001）.Spearman correlation analysis showed that serum KAL was negatively correlated with ENOX1 level in CHD patients（r＝－0.780，P＜0.001）.Multivariate Logistic regression analysis showed that the increased KAL was an independent protective factor for coronary plaque instability and poor prognosis in patients with coronary heart disease，and the increased ENOX1 was an independent risk factor.ROC curve analysis showed that the combined predictive value of serum KAL and ENOX1 levels of coronary artery plaque instability and poor prognosis in patients with coronary heart disease had a higher area under the ROC curve than predictive value of the single index.Conclusion：The decreased KAL level and the increased ENOX1 level in patients with coronary heart disease were associated with coronary plaque instability and poor prognosis，and the combination of KAL and ENOX1 showed a high value in the evaluation of coronary artery plaque stability and prognosis in patients with coronary heart disease.

Keywordscoronary artery disease; kallistatin; Ecto-NOX disulfide-thiol exchanger 1; plaque stability; prognosis

心血管病是我國居民的首要死亡原因，冠心病是我國居民心血管病死亡的第二大病因［1］。冠心病包括穩(wěn)定性冠心病（慢性冠脈綜合征）［2］和不穩(wěn)定性冠心?。毙怨诿}綜合征）［3］，冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）引起的血管狹窄或阻塞是共同的致病原因，但不穩(wěn)定性斑塊侵蝕或破裂導(dǎo)致不穩(wěn)定型心絞痛甚至心肌梗死，最終發(fā)生心力衰竭和/或死亡［4］。因此，及時(shí)評(píng)估冠心病病人冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性至關(guān)重要。相關(guān)研究表明，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激是AS發(fā)病機(jī)制的核心因素［5-6］?？ɡ。╧allistatin，KAL）是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等作用［7］。Ecto-NOX二硫化物硫醇交換器1（Ecto-NOX disulfide-thiol exchanger 1，ENOX1）是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）氧化酶，通過增加活性氧促進(jìn)氧化應(yīng)激［8］。有研究報(bào)道，血清KAL水平與心肌梗死病人心血管事件發(fā)生有關(guān)［9］。有研究指出，KAL可抑制NADH氧化酶的活性［10］。上述研究提示KAL與ENOX1之間可能存在生物學(xué)聯(lián)系。本研究旨在探討血清KAL、ENOX1水平與冠心病病人冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性和預(yù)后的關(guān)系。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2021年1月—2022年2月我院收治的103例冠心病病人作為冠心病組，其中，男67例，女36例；年齡42～87（64.02±9.92）歲；體質(zhì)指數(shù)18.16～31.27（24.06±2.86）kg/m2。另選取同期50名體檢健康者作為對(duì)照組，其中，男32名，女18名；年齡28～81（62.69±7.51）歲；體質(zhì)指數(shù)18.16～27.85（23.62±1.06）kg/m2。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：冠心病符合《臨床冠心病診斷與治療指南》［10］診斷標(biāo)準(zhǔn)，冠狀動(dòng)脈造影顯示冠狀動(dòng)脈主干或主要分支管腔狹窄≥50%；初次確診，入院前未接受相關(guān)治療；年齡＞18歲；病人或家屬知情并簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟??；既往血管旁路手術(shù)或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入史；合并嚴(yán)重肝、腎、肺功能損害或血液、免疫系統(tǒng)損害；造影劑過敏；合并腦血管疾??；合并惡性腫瘤；院內(nèi)死亡。

1.2方法

1.2.1資料收集

收集冠心病病人一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、病史、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［入院次日清晨收集血液標(biāo)本檢測(cè)總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)］和左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）（入院后6 h內(nèi)采用深圳邁瑞B(yǎng)S-280彩色多普勒超聲診斷儀行心臟彩超進(jìn)行測(cè)定）。

1.2.2血清KAL、ENOX1水平檢測(cè)

采集冠心病組入院次日和對(duì)照組體檢當(dāng)日3 mL空腹靜脈血，4 ℃條件下1 000×重力加速度（g）離心10 min，收集上層血清，置于－80 ℃冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（武漢菲恩生物科技有限公司，編號(hào)：FN-EH0209、FN-EH8241）檢測(cè)血清KAL、ENOX1水平。

1.2.3血管內(nèi)超聲

冠心病病人入院后采用荷蘭飛利浦EPIQ血管彩色超聲診斷系統(tǒng)行冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)超聲檢查，參考Naghavi等［11］評(píng)估斑塊穩(wěn)定性，不穩(wěn)定性斑塊為斑塊內(nèi)低回聲暗區(qū)（脂質(zhì)核）≥1 mm2，脂質(zhì)核/斑塊比率＞20%，纖維帽厚度＜0.7 mm或斑塊破裂、血栓。不符合上述標(biāo)準(zhǔn)則為穩(wěn)定性斑塊。根據(jù)冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性將冠心病病人分為不穩(wěn)定組（47例）和穩(wěn)定組（56例）。

1.3隨訪

病人出院后電話或門診隨訪6個(gè)月，記錄心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、心源性休克、惡性心律失常、心源性死亡等主要不良心血管事件發(fā)生情況。根據(jù)病人是否發(fā)生主要不良心血管事件分為預(yù)后不良組（34例）和預(yù)后良好組（69例）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 28.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)、四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman法分析冠心病病人血清KAL與ENOX1水平的相關(guān)性；多因素Logistic回歸分析血清KAL、ENOX1水平與冠心病病人冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定和預(yù)后不良的關(guān)系；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清KAL、ENOX1水平對(duì)冠心病病人冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定和預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1冠心病組與對(duì)照組血清KAL、ENOX1水平比較

冠心病組血清KAL水平低于對(duì)照組，ENOX1水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。詳見表1。

2.2冠心病病人血清KAL與ENOX1水平的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)性分析顯示，冠心病病人血清KAL與ENOX1水平呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.780，P＜0.001）。詳見圖1。

2.3不穩(wěn)定組與穩(wěn)定組臨床資料比較

不穩(wěn)定組吸煙、糖尿病比例和三酰甘油、LDL-C、ENOX1水平高于穩(wěn)定組，LVEF、KAL水平低于穩(wěn)定組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。 圖1冠心病病人血清KAL與ENOX1

水平的相關(guān)性分析散點(diǎn)圖

2.4冠心病病人冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定的影響因素

以KAL（實(shí)測(cè)值）、ENOX1（實(shí)測(cè)值）、吸煙（是＝1，否＝0）、糖尿?。ㄓ校?，無＝0）、三酰甘油（實(shí)測(cè)值）、LDL-C（實(shí)測(cè)值）、LVEF（實(shí)測(cè)值）為自變量，冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性（不穩(wěn)定＝1，穩(wěn)定＝0）為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，KAL升高為冠心病病人冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定的獨(dú)立保護(hù)因素；吸煙、糖尿病、三酰甘油升高、LDL-C升高、ENOX1升高為獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。詳見表3。

2.5預(yù)后不良組與預(yù)后良好組臨床資料比較

預(yù)后不良組年齡大于預(yù)后良好組，不穩(wěn)定斑塊比例、LDL-C、ENOX1水平高于預(yù)后良好組，LVEF、KAL水平低于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表4。

2.6冠心病病人預(yù)后不良的影響因素分析

以KAL（實(shí)測(cè)值）、ENOX1（實(shí)測(cè)值）、年齡（原值輸入）、斑塊穩(wěn)定性（不穩(wěn)定＝1，穩(wěn)定＝0）、LDL-C（實(shí)測(cè)值）、LVEF（實(shí)測(cè)值）為自變量，預(yù)后（不良＝1，良好＝0）為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，LVEF、KAL升高為冠心病病人預(yù)后不良的獨(dú)立保護(hù)因素；年齡增加、斑塊不穩(wěn)定、ENOX1升高為獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。詳見表5。

2.7血清KAL、ENOX1水平對(duì)冠心病病人冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定和預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線分析顯示，血清KAL、ENOX1水平聯(lián)合預(yù)測(cè)冠心病病人冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定和預(yù)后不良的ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）較各指標(biāo)單一預(yù)測(cè)更高。詳見表6、表7和圖2。

3討論

冠心病是冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生AS，引起血管狹窄或阻塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死，冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊破裂、糜爛（侵蝕）及血栓形成是導(dǎo)致穩(wěn)定性冠心病發(fā)展為不穩(wěn)定性冠心病的重要原因。隨著藥物與非藥物手段的發(fā)展和區(qū)域協(xié)同救治體系的逐漸完善，不穩(wěn)定性冠心病病人殘疾和死亡風(fēng)險(xiǎn)大幅度降低，但不良心血管事件發(fā)生率仍較高，病人預(yù)后較差［12-14］。因此，及時(shí)評(píng)估冠心病病人斑塊穩(wěn)定性有重要的臨床意義。

AS是冠心病發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)，相關(guān)研究顯示，血管內(nèi)皮損傷是AS發(fā)生的始動(dòng)因素，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激貫穿AS發(fā)生發(fā)展的過程，通過損傷血管內(nèi)皮促進(jìn)AS發(fā)生，增強(qiáng)斑塊局部炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)降解增加和合成減少，導(dǎo)致斑塊纖維帽變薄，最終導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定和破裂［15-16］。KAL是一種內(nèi)源性蛋白質(zhì)，廣泛表達(dá)于心臟和動(dòng)脈血管等多種組織和器官，通過肝素結(jié)合結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生物學(xué)行為［7］。相關(guān)研究指出，KAL通過肝素結(jié)合結(jié)構(gòu)域抑制腫瘤壞死因子-α結(jié)合其受體，進(jìn)而抑制核因子-κB通路激活，發(fā)揮抗炎作用；通過磷酸化激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶，促進(jìn)一氧化氮生成，抑制活性氧產(chǎn)生，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用［17-18］。本研究結(jié)果顯示，冠心病病人血清KAL水平降低，提示KAL可能抑制冠心病發(fā)生；進(jìn)一步分析顯示，不穩(wěn)定斑塊冠心病病人血清KAL水平進(jìn)一步降低，血清KAL水平升高為冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定的獨(dú)立保護(hù)因素，說明血清KAL水平降低與冠心病病人斑塊不穩(wěn)定有關(guān)，分析KAL具有抗炎和抗氧化作用，KAL降低導(dǎo)致抗炎和抗氧化作用降低，促進(jìn)斑塊為發(fā)展不穩(wěn)定性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，載脂蛋白E誘導(dǎo)的AS小鼠冠狀動(dòng)脈斑塊KAL表達(dá)下調(diào)，上調(diào)KAL可抑制氧化應(yīng)激抑制斑塊形成，通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化抑制斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)［19-20］。本研究結(jié)果還顯示，KAL升高為冠心病病人預(yù)后不良的獨(dú)立保護(hù)因素，考慮與KAL水平降低可促進(jìn)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激進(jìn)展有關(guān)。炎癥和氧化應(yīng)激不僅參與AS斑塊的發(fā)生發(fā)展，而且通過損傷心肌細(xì)胞誘導(dǎo)其壞死和凋亡，促進(jìn)心力衰竭、心源性休克等不良心血管事件發(fā)生［13］。

活性氧生成增多是氧化應(yīng)激激活的主要原因，NADH氧化酶是一類以生成活性氧為主要功能的蛋白質(zhì)，稱為氧化應(yīng)激激活的關(guān)鍵元素［21］。ENOX1作為一種NADH氧化酶，通過催化NADH的氧化及蛋白質(zhì)二硫化物-硫醇交換，促進(jìn)活性氧生成增多，進(jìn)而促進(jìn)氧化應(yīng)激發(fā)生發(fā)展［22］。Lee等［23］研究顯示，含有ENOX1的質(zhì)膜電子傳遞途徑可誘導(dǎo)人血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激，提示ENOX1可能與AS有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，冠心病病人血清ENOX1水平升高，提示ENOX1可能參與冠心病發(fā)生；進(jìn)一步分析顯示，不穩(wěn)定斑塊冠心病病人血清ENOX1水平進(jìn)一步升高，血清ENOX1水平升高為冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明血清ENOX1水平升高與冠心病病人斑塊不穩(wěn)定有關(guān)，分析與ENOX1升高可催化NADH氧化促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)、導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定性增加有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示，ENOX1升高為冠心病病人預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析與ENOX1升高可促進(jìn)氧化應(yīng)激、加重心肌損傷導(dǎo)致預(yù)后不良有關(guān)。有研究指出，KAL通過抑制NADH氧化酶活性，減少心臟內(nèi)氧化應(yīng)激［10］，抑制KAL可促進(jìn)NADH氧化酶活性，導(dǎo)致心臟超氧化物含量增多［24］。上述研究提示KAL與NADH氧化酶活性密切相關(guān)。本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示，冠心病病人血清KAL與ENOX1水平呈負(fù)相關(guān)，提示二者可能共同參與冠心病發(fā)展，但具體作用需進(jìn)一步研究證實(shí)。本研究繪制ROC曲線可知，血清KAL、ENOX1水平預(yù)測(cè)冠心病病人冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定和預(yù)后不良的AUC分別為0.786，0.799與0.793，0.794，說明二者均可作為預(yù)測(cè)斑塊不穩(wěn)定和預(yù)后不良的輔助指標(biāo)；血清KAL、ENOX1水平聯(lián)合評(píng)估的AUC為0.907與0.860，較各指標(biāo)單一預(yù)測(cè)更高，說明血清KAL、ENOX1水平聯(lián)合評(píng)估冠心病病人冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定和預(yù)后不良的價(jià)值更高。

綜上所述，冠心病病人血清KAL水平降低，ENOX1水平升高，二者可能共同參與影響冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定和預(yù)后不良，可作為預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定和預(yù)后不良的輔助指標(biāo)，且二者聯(lián)合的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。本研究結(jié)果仍需多中心大樣本研究證實(shí)，進(jìn)一步分析KAL、ENOX1與冠心病的關(guān)系。

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（收稿日期：2023-03-31）

（本文編輯薛妮）