柴芩清寧膠囊治療急性上呼吸道感染的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

摘要：目的" 系統(tǒng)評(píng)價(jià)柴芩清寧膠囊在急性上呼吸道感染（簡稱上感）中的療效。方法" 檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed、EMbase、Cochrane Library，篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)的柴芩清寧膠囊治療上感的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。檢索時(shí)限為各庫建庫時(shí)間至2023年5月31日，采用Review Manager 5.3對(duì)符合條件的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果" 共納入7篇RCT，共計(jì)1126例受試者。Meta分析提示，試驗(yàn)組臨床有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.10，95%CI：1.00～1.20，P=0.05）；試驗(yàn)組6、12、48 h體溫低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.24，95%CI：-0.33～-0.16，Plt;0.000 01；MD=-0.50，95%CI：-0.69～-0.32，Plt;0.000 01；MD=-0.46，95%CI：-0.55～-0.38，Plt;0.000 01）；兩組退熱起效時(shí)間與完全退熱時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-4.07，95%CI：-11.13～2.98，P=0.26；MD=-3.37，95%CI：-7.83～1.10，P=0.14）；兩組不良反應(yīng)事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.21，95%CI：0.53～2.76，P=0.65）。結(jié)論" 柴芩清寧膠囊具有較好的退熱療效，且無明顯不良反應(yīng)，臨床可用于治療上感伴有發(fā)熱的患者。

關(guān)鍵詞：柴芩清寧膠囊；急性上呼吸道感染；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

中圖分類號(hào)：R259" " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.17.008

文章編號(hào)：1006-1959（2024）17-0047-06

Systematic Evaluation of Chaiqin Qingning Capsule in the Treatment

of Acute Upper Respiratory Tract Infection

ZHOU Wei，LIU Xue-qian，REN Xiang，CHEN Xiao-qin，CHEN Dao-peng，PENG Yan，WANG Lei，ZHANG Zhi-liang

（Emergency Department of Taicang Hospital of Traditional Chinese Medicine，Taicang 215400，Jiangsu，China）

Abstract：Objective" Objective To systematically evaluate the efficacy of Chaiqin Qingning capsules in the treatment of acute upper respiratory tract infection.Methods CNKI， Wanfang database， VIP， PubMed， EMbase， Cochrane Library were searched to screen randomized controlled trials （ RCTs ） of Chaiqin Qingning capsule in the treatment of upper respiratory tract infection. The retrieval time limit was from the establishment of each database to May 31， 2023. Review Manager 5.3 was used for Meta-analysis of eligible literatures.Results A total of 7 RCTs involving 1126 subjects were included. Meta-analysis showed that the clinical effective rate of the experimental group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （RR=1.10，95%CI：1.00～1.20，P=0.05）; the body temperature of the experimental group was lower than that of the control group at 6， 12 and 48 h， and the difference was statistically significant （MD=-0.24， 95%CI：-0.33 to -0.16， Plt;0.000 01; MD=-0.50，95%CI：-0.69 to -0.32， Plt;0.000 01; MD=-0.46， 95%CI：-0.55 to -0.38， Plt;0.000 01）; there was no significant difference in the onset time of feverand the complete antipyretic time between the two groups （MD=-4.07，95%CI：-11.13 to 2.98，P=0.26; MD=-3.37，95%CI：-7.83～1.10，P=0.14）; there was no significant difference in the incidence of adverse events between the two groups （RR=1.21， 95%CI：0.53 to 2.76， P=0.65）.Conclusion Chaiqin Qingning capsule has good antipyretic effects without obvious adverse events， which can be used for the treatment of upper respiratory tract infection patients with fever.

Key words：Chaiqin Qingning capsule;Acute upper respiratory infection;System evaluation

急性上呼吸道感染（acute upper respiratory infection）（簡稱上感）是一組發(fā)生在鼻腔及咽喉部的急性炎癥性疾病的總稱，包括普通感冒、病毒性咽喉炎、扁桃體炎、皰疹性咽頰炎等[1]。引起本病的病原體多為病毒（包括流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等），少數(shù)為細(xì)菌。上感通常病情較輕，病程較短，且具有自限性，故預(yù)后良好。然而，上感發(fā)病率較高，且好發(fā)于老人、幼兒，以及免疫力低下者[2]，部分患者可繼發(fā)支氣管肺炎、急性心肌炎等，因此本病所致的疾病負(fù)擔(dān)仍不容忽視。目前上感的治療以退熱止咳等對(duì)癥處理為主，并積極治療并發(fā)癥，必要時(shí)可采取抗病原微生物治療，但整體上，目前的藥物干預(yù)措施療效有限[1]，因此，中西醫(yī)結(jié)合有望成為本病治療的新策略。中醫(yī)藥對(duì)上感的論治源遠(yuǎn)流長，歷代名家不僅建立了完備的理論體系，同時(shí)也留下了多張經(jīng)典方劑；近年來，隨著化工業(yè)的發(fā)展，多種中藥注射液也廣泛運(yùn)用于上感的治療并取得了較好的療效。然而，由于多數(shù)患者在本病初始并不會(huì)立即選擇就醫(yī)，而是自行服藥，這在一定程度上限制了中藥方劑及中藥注射液的使用。在此情形下，有效的口服中成藥制劑成了本病治療的突破口之一。在2019年更新的專家共識(shí)中，柴芩清寧膠囊被推薦用于上感伴有發(fā)熱癥狀的患者（中醫(yī)辨證屬于“風(fēng)熱證”范疇）[3]，然而，鑒于當(dāng)時(shí)大多研究為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，缺乏臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial， RCT），故證據(jù)級(jí)別并不高。近年來，先后進(jìn)行了多項(xiàng)關(guān)于柴芩清寧膠囊治療上感的RCT研究，基于此，本文對(duì)柴芩清寧膠囊治療上感的臨床療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以提供更多循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索" 在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、PubMed、EMbase、Cochrane Library中英文電子數(shù)據(jù)庫檢索柴芩清寧膠囊治療上感的研究；檢索時(shí)間從建庫至2023年5月31日，發(fā)表文獻(xiàn)的語言不限。中文數(shù)據(jù)庫檢索式為“急性上呼吸道感染”O(jiān)R“上感”AND“柴芩清寧膠囊”；英文數(shù)據(jù)庫檢索式為“acute upper respiratory infection”AND“chaiqin qingning”。此外，閱讀與此主題相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)部分，以免遺漏符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)" 納入標(biāo)準(zhǔn)：①RCT研究；②受試者診斷為上感并且符合中醫(yī)“風(fēng)熱證”證候診斷或伴有發(fā)熱癥狀；③試驗(yàn)組予以柴芩清寧膠囊，對(duì)照組予以常規(guī)治療或安慰劑或陽性對(duì)照藥治療；④結(jié)局指標(biāo)包含臨床有效率、退熱療效相關(guān)評(píng)估（退熱起效時(shí)間，完全退熱時(shí)間，以及6、12、24、48 h體溫）、以及不良反應(yīng)事件的研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)文獻(xiàn)；②對(duì)照組予以柴芩清寧膠囊聯(lián)合其他中藥制劑的研究；③數(shù)據(jù)提供不全無法進(jìn)行定量合成的研究。

1.3數(shù)據(jù)提取及納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)" 由2名研究者獨(dú)立完成對(duì)所納文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)，如有不同意見，討論協(xié)商或征求第3位研究者的意見。提取的資料包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、受試者干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo)。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估法，包括選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚、其他偏倚。偏倚結(jié)果劃分為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)和不清楚。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法" 運(yùn)用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。二分類變量選用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)量；對(duì)于連續(xù)性變量，單位一致選用平均差（MD）作為效應(yīng)量，單位不一致則選用標(biāo)準(zhǔn)平均差（SMD）作為效應(yīng)量。I-square檢驗(yàn)用于評(píng)估納入研究之間的異質(zhì)性。若各研究間異質(zhì)性較小（I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型合并分析；若各研究間異質(zhì)性顯著（I2gt;50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果" 根據(jù)檢索式共獲得中文文獻(xiàn)87篇，英文文獻(xiàn)21篇，其中重復(fù)文獻(xiàn)65篇。閱讀余下43篇文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，剔除綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議摘要等，篩選出15篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。閱讀全文后，剔除8篇因數(shù)據(jù)不全無法進(jìn)行定量分析或低質(zhì)量評(píng)分的研究。最終共納入7篇研究。具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2納入研究的基本特征" 共納入7項(xiàng)RCT[4-11]，共計(jì)1126例受試者。納入研究發(fā)表于2006-2023年；樣本量76～413例不等。2項(xiàng)多中心研究[9，10]，5項(xiàng)單中心研究[4-8]。對(duì)照組干預(yù)措施包括清開靈、阿奇霉素、奧司他韋、利巴韋林、柴黃片、布洛芬，試驗(yàn)組干預(yù)措施為柴芩清寧膠囊或在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加予柴芩清寧膠囊；療程為3～7 d不等。結(jié)局指標(biāo)包括：臨床有效率，6、12、24、48 h體溫，退熱起效時(shí)間，完全退熱時(shí)間以及不良反應(yīng)事件，見表1。

2.3納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)" 在“隨機(jī)方法”方面，1篇研究[8]偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定為“高”，3篇研究[4-6]偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定為“不清楚”，3篇研究[7，9，10]偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定為“低”；在“分配隱藏”方面，1篇研究[8]偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定為“高”，4篇研究[4-7]偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定為“不清楚”，2篇研究[9，10]偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定為“低”；在“受試者和研究者施盲”方面，5篇研究[4-8]偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定為“不清楚”，2篇研究[9，10]偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定為“低”；在“研究結(jié)果施盲”方面，5篇研究[4-8]偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定為“不清楚”，2篇研究[9，10]偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定為“低”；在“不完整結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)”“選擇性報(bào)告結(jié)果”以及“其他偏倚”方面，所有納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定為“低”，見圖2。

2.4結(jié)局指標(biāo)的Meta分析

2.4.1臨床有效率" 6項(xiàng)研究[4-9]報(bào)道了臨床有效率，共857例受試者，各研究間異質(zhì)性顯著（I2=76%，P=0.0007），故采取隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組臨床有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.10，95%CI：1.00～1.20，P=0.05），見圖3。

2.4.2 6、12、24、48 h體溫" 2項(xiàng)研究[4，6]記錄了受試者6 h體溫情況（共176例受試者），各研究間異質(zhì)性不顯著（I2=17%，P=0.27），采取固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組6 h體溫低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.24，95%CI：-0.33～-0.16，Plt;0.000 01），見圖4A。

3項(xiàng)研究[4，6，10]記錄了受試者12 h體溫情況（共445例受試者），各研究間異質(zhì)性顯著（I2=88%，P=0.0002），采取隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組12 h體溫低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.50，95%CI：-0.69～-0.32，Plt;0.000 01），見圖4B。

2項(xiàng)研究[4，6]記錄了受試者24 h體溫情況（共176例受試者），各研究間異質(zhì)性顯著（I2=99%，Plt;0.000 01），采取隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組24 h體溫與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.05，95%CI：-2.13～0.03，P=0.06），見圖4C。

2項(xiàng)研究[4，6]記錄了受試者48 h體溫情況（共176例受試者），各研究間異質(zhì)性不顯著（I2=17%，P=0.27），采取固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組48 h體溫低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.46，95%CI：-0.55～-0.38，Plt;0.000 01），見圖4D。

2.4.3退熱起效時(shí)間" 2項(xiàng)研究[6，9]記錄了受試者退熱起效時(shí)間（共487例受試者），各研究間異質(zhì)性顯著（I2=97%，Plt;0.000 01），采取隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組退熱起效時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-4.07，95%CI：-11.13～2.98，P=0.26），見圖5。

2.4.4完全退熱時(shí)間" 3項(xiàng)研究[4，6，9]記錄了受試者完全退熱時(shí)間（共587例受試者），各研究間異質(zhì)性顯著（I2=86%，P=0.0008），采取隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組完全退熱時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-3.37，95%CI：-7.83～1.10，P=0.14），見圖6。

2.4.5不良反應(yīng)事件" 3項(xiàng)研究[7，9，10]報(bào)道了不良反應(yīng)事件（共770例受試者），各研究間異質(zhì)性不顯著（I2=37%，P=0.21），采取固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.21，95%CI：0.53～2.76，P=0.65），見圖7。

3討論

本研究系統(tǒng)回顧了現(xiàn)有文獻(xiàn)，共納入1126例診斷為上感并符合“風(fēng)熱證”（或伴發(fā)熱）的患者，結(jié)果顯示，柴芩清寧膠囊在6、12、48 h體溫低于對(duì)照組，具有更高的臨床有效率，并且未見明顯不良反應(yīng)事件。

作為自限性疾病，上感由于其較高的自愈率而容易被忽視。據(jù)統(tǒng)計(jì)[11]，因上感而就診的人數(shù)占門診患者的20%～40%，占住院患者的12%～35%。對(duì)于兒童（lt;4歲）、老年人（gt;65歲）以及伴有心腦血管等基礎(chǔ)疾病的人群，急性上呼吸道感染容易進(jìn)展為肺炎或誘發(fā)嚴(yán)重合并癥進(jìn)而導(dǎo)致不良預(yù)后，因此，降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，確保治愈率是本病的首要治療目標(biāo)[12]。因此，各地區(qū)也在針對(duì)上呼吸道感染病原譜和易感因素等方面的研究[13，14]。本次Meta分析表明，相比于西醫(yī)常規(guī)治療或陽性對(duì)照藥物，聯(lián)合柴芩清寧膠囊口服能提高臨床有效率，值得臨床運(yùn)用。

“風(fēng)熱證”是上感最為多見的證型之一[15]，其多見于扁桃體炎以及細(xì)菌性咽喉炎等病[1]，除了必要的抗菌抗病毒治療，對(duì)癥退熱是最主要的處理措施，因此，本研究也全面評(píng)估了柴芩清寧膠囊的退熱效果。相比于對(duì)照組，試驗(yàn)組退熱起效時(shí)間和完全退熱時(shí)間均顯著縮短，并且試驗(yàn)組6、12、48 h體溫改善效果均優(yōu)于對(duì)照組。根據(jù)2018年基層診療指南[1]，上感伴有發(fā)熱的患者，通常予以布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚等解熱藥物，本Meta分析提示，柴芩清寧膠囊同樣適用于此類患者，并且具有更好的療效，這可以為臨床決策提供參考。

上感伴有發(fā)熱當(dāng)根據(jù)祖國醫(yī)學(xué)所述的“外感發(fā)熱”“風(fēng)溫肺熱”等病辨證施治。本病多由外感邪氣或疫毒侵襲機(jī)體引起，病位在肺。肺為嬌臟，居于上焦，通過呼吸道直接與外界相通，易受病原微生物感染。外邪侵犯肺衛(wèi)，肺氣郁閉不得發(fā)散，故常見發(fā)熱癥狀，治療上當(dāng)清熱瀉火、宣肺透表。柴芩清寧膠囊由柴胡、黃芩和牛黃組成。“柴胡-黃芩”藥對(duì)最早見于《傷寒論》之“小柴胡湯”，柴胡和解表里，黃芩清熱瀉火，兩藥配伍，廣泛運(yùn)用于發(fā)熱性疾病[16]，牛黃苦甘，性涼，可清熱解毒開竅，與柴胡、黃芩合用，具有衛(wèi)氣雙解，清熱透邪的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)檢測表明柴芩清寧膠囊主要活性成分為黃芩苷、柴胡皂苷、?；悄懰帷⑷パ跄懰岬萚17]，具有抗炎、抗病毒、抗氧化、鎮(zhèn)痛的作用[18-20]，有多項(xiàng)臨床研究報(bào)道了柴芩清寧膠囊能夠降低上感患者外周血C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、半胱氨酰白三烯、淀粉樣蛋白A等炎癥因子的水平[4，8]，這可能與其退熱療效有關(guān)，但具體作用機(jī)制尚不明確。唐鋮等[21]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，柴芩清寧膠囊治療上感可能通過CCL2、TP53、STAT1、IL-6等靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)，涉及的機(jī)制包括炎癥因子釋放、免疫系統(tǒng)活化、胞內(nèi)氧化代謝等，不過，這仍需更多的基礎(chǔ)研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

此外，本研究存在一些不足之處。首先，納入研究的對(duì)照組選擇并不一致，部分研究選取陽性對(duì)照藥物，而部分研究則是以常規(guī)治療作為對(duì)照，因此，在一定程度上對(duì)結(jié)果造成影響。其次，所有研究均在國內(nèi)實(shí)施，存在一定的種族偏差。再者，在部分結(jié)局指標(biāo)上，納入的各研究之間異質(zhì)性較高，這或許與基礎(chǔ)治療方案以及療程的差異有關(guān)。最后，部分納入研究未提及是否對(duì)研究者以及受試者施盲，這可能導(dǎo)致研究實(shí)施和結(jié)局指標(biāo)測量的偏倚。

綜上所述，柴芩清寧膠囊聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療用于急性上呼吸道感染伴發(fā)熱的患者，具有較好的退熱療效，并且能顯著提高臨床治愈率，值得臨床使用，其潛在作用機(jī)制也值得進(jìn)一步探究。

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收稿日期：2023-09-25；修回日期：2023-11-16

編輯/王萌