關(guān)于AECOPD合并T2DM患者免疫功能障礙的研究

摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種常見且復(fù)雜的慢性疾病，免疫功能障礙是導(dǎo)致COPD發(fā)生發(fā)展的重要原因。2型糖尿?。═2DM）是COPD患者常見的共病，可致患者免疫功能異常，使機(jī)體更易被感染和發(fā)生炎癥反應(yīng)。兩種疾病共存一體將嚴(yán)重影響患者的免疫功能及預(yù)后。本文就免疫功能紊亂對(duì)AECOPD的影響、T2DM所致免疫異常對(duì)AECOPD的影響、AECOPD合并T2DM的共同診療等進(jìn)行綜述，以揭示免疫異常在兩種疾病之間的相互影響、提高對(duì)此類患者免疫系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，為臨床治療提供新思路。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾??；2型糖尿??；免疫功能

中圖分類號(hào)：R563；R587.1" " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.17.041

文章編號(hào)：1006-1959（2024）17-0183-05

Study on Immune Dysfunction in Patients with AECOPD Combined with T2DM

ZENG Zhi-jie，XIANG Jing-fen，HUANG Sen，QIN Die，TAN Zhao-feng

（Department of Respiratory Medicine，the Sixth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，

Qingyuan 511518，Guangdong，China）

Abstract：Chronic obstructive pulmonary disease （COPD） is a common and complex chronic disease. Immune dysfunction is an important cause of the occurrence and development of COPD. Type 2 diabetes mellitus （T2DM） is a common comorbidity in patients with COPD， which can lead to abnormal immune function and make the body more susceptible to infection and inflammatory response. The coexistence of the two diseases will seriously affect the immune function and prognosis of patients. This article reviews the effects of immune dysfunction on AECOPD， the effects of immune abnormalities caused by T2DM on AECOPD， and the common diagnosis and treatment of AECOPD combined with T2DM， in order to reveal the mutual influence of immune abnormalities between the two diseases， improve the understanding of the immune system of such patients， and provide new ideas for clinical treatment.

Key words：Chronic obstructive pulmonary disease;Type 2 diabetes mellitus;Immune function

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease， COPD）是一種異質(zhì)性肺部疾病，由于呼吸道（支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎）和/或肺泡異常（肺氣腫）引起的慢性呼吸道癥狀（呼吸困難、咳嗽、產(chǎn)痰），可導(dǎo)致持續(xù)進(jìn)行性的氣流阻塞[1]。我國(guó)≥40歲的人群中慢性阻塞性肺病的患病率為13.7%[2]。WHO預(yù)測(cè)2022年后COPD可能會(huì)成為世界上第三大死亡原因[3]，其中急性加重是患者住院和死亡的主要原因。COPD患者常合并與COPD有共同危險(xiǎn)因素和致病途徑的疾病，包括糖尿病、代謝綜合征、肺癌等[4]。COPD患者中約有16%合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM），慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD）合并T2DM患者病情更重，預(yù)后更差[5]，T2DM導(dǎo)致的免疫功能受損是COPD患者病情加重的重要因素。本文就免疫功能紊亂對(duì)AECOPD的影響、T2DM所致免疫異常對(duì)AECOPD的影響、AECOPD合并T2DM的共同診療等進(jìn)行綜述，以揭示免疫異常在兩種疾病之間的相互影響、提高對(duì)此類患者免疫系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，為臨床治療提供新思路。

1 AECOPD患者免疫功能的變化

1.1固有免疫的變化" 固有免疫也稱非特異性/獲得性免疫，在個(gè)體出生時(shí)就具備，可對(duì)外來(lái)病原體迅速應(yīng)答，產(chǎn)生非特異性抗感染免疫作用。肺內(nèi)的固有免疫包括上皮屏障、黏膜纖毛的清除作用、抗菌肽等。上皮屏障是抵抗病菌入侵的第一道防線，吸煙、暴露于有害氣體或顆粒等可導(dǎo)致上皮屏障功能和黏膜纖毛功能減弱。此外，免疫細(xì)胞在肺部的固有免疫中也發(fā)揮重要作用，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等。在肺部炎癥反應(yīng)過(guò)程中，肺部巨噬細(xì)胞吞噬浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞可以控制感染和調(diào)節(jié)炎癥的嚴(yán)重程度[6]，還可以識(shí)別、吞噬和破壞病原體，并處理COPD的主要環(huán)境誘因，包括香煙煙霧和有害顆粒物[7]。COPD患者慢性肺部炎癥伴有免疫反應(yīng)誘導(dǎo)缺陷，導(dǎo)致患者呼吸道感染及惡化肺部微環(huán)境[8]，如AECOPD患者肺泡巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，但巨噬細(xì)胞吞噬功能受損、吞噬能力減弱[9]，氣道中性粒細(xì)胞增多但是不能減少氣道的細(xì)菌定植[10]，且肺中的中性粒細(xì)胞同時(shí)表現(xiàn)出促炎和抗炎的作用，對(duì)患者的病情起到正/負(fù)調(diào)節(jié)作用。此外，樹突狀細(xì)胞作為固有免疫和適應(yīng)性免疫間的重要聯(lián)系站點(diǎn)，在激活各種免疫細(xì)胞的同時(shí)也激活了炎癥反應(yīng)[11]。

1.2特異性免疫的變化" 特異性免疫又稱獲得性免疫/適應(yīng)性免疫，分為體液免疫、細(xì)胞免疫兩種類型。這類免疫反應(yīng)只針對(duì)一種病原體，一般是在微生物等抗原物質(zhì)刺激后形成免疫球蛋白、免疫淋巴細(xì)胞，并與抗原特異性反應(yīng)。COPD患者特異性免疫在各種影響下受到抑制，弱化的免疫反應(yīng)容易導(dǎo)致患者反復(fù)感染，造成疾病的進(jìn)展。

1.2.1細(xì)胞免疫的變化" 細(xì)胞免疫是指由T細(xì)胞介導(dǎo)并通過(guò)致敏淋巴細(xì)胞傳遞的免疫應(yīng)答，T細(xì)胞受到抗原刺激后轉(zhuǎn)化為致敏淋巴細(xì)胞，對(duì)抗原有直接殺傷作用，是機(jī)體清除細(xì)胞內(nèi)微生物最有效的防御。

AECOPD患者T淋巴細(xì)胞分化異常導(dǎo)致患者細(xì)胞免疫功能紊亂在老年患者中更為明顯，主要表現(xiàn)為CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少及功能受損，且CD8+T淋巴細(xì)胞過(guò)度表達(dá)及活性增強(qiáng)[12]，過(guò)度表達(dá)的CD8+T淋巴細(xì)胞可引起氣道局部免疫損傷，促進(jìn)COPD的進(jìn)展[13]。研究發(fā)現(xiàn)CD4+/CD8+比值降低提示AECOPD患者預(yù)后不良，死亡率升高[14]。此外，CD4+T淋巴細(xì)胞可分化為Th1細(xì)胞并釋放干擾素、腫瘤壞死因子等促炎因子在COPD發(fā)展中起正性作用。且COPD患者Th1、Th2表達(dá)失衡可導(dǎo)致持續(xù)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)氣道重塑和肺氣腫的發(fā)生，如在AECOPD中Th1/Th2平衡向Th2細(xì)胞偏移[15]。Th7細(xì)胞通過(guò)介導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移誘導(dǎo)炎癥并釋放彈性蛋白酶等破壞肺組織，Th7細(xì)胞在AECOPD患者中表達(dá)明顯升高且與氣流受限呈正相關(guān)[16]。相反，Treg能抑制炎癥反應(yīng)、維持免疫系統(tǒng)獲得免疫耐受，而AECOPD患者體內(nèi)Treg減少且減少程度與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)[17]。

1.2.2體液免疫的變化" 體液免疫是漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體以達(dá)到保護(hù)目的的免疫反應(yīng)，負(fù)責(zé)體液免疫的細(xì)胞是B細(xì)胞。可通過(guò)檢測(cè)IgG、IgM、IgA的表達(dá)水平來(lái)評(píng)估體液免疫的功能，體液免疫是抵御呼吸道感染的主要免疫防御機(jī)制之一。

COPD患者可因慢性炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良或頻繁使用皮質(zhì)類固醇藥物出現(xiàn)繼發(fā)性體液免疫防御；但體液免疫力下降使這些患者更易發(fā)生感染。研究表明[18]，大約有1/4的COPD患者存在體液免疫缺陷。IgG、IgM、IgA外周血表達(dá)水平已被證明與AECOPD患者的病情加重和住院風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，入院時(shí)IgM水平較低的患者的住院時(shí)間更長(zhǎng)，且IgG水平下降的程度與感染風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，此外，COPD患者丙種球蛋白數(shù)量隨著AECOPD嚴(yán)重程度的增加而減少，并與死亡率的增加相關(guān)[19]。

2 T2DM對(duì)免疫功能的影響

T2DM是以高血糖和胰島素抵抗為特征的疾病，目前T2DM的發(fā)病機(jī)制仍不明確，認(rèn)為與固有免疫和適應(yīng)性免疫因子關(guān)系密切。

2.1對(duì)固有免疫的影響" T2DM患者固有免疫系統(tǒng)最常見的變化是炎癥指標(biāo)的升高，包括白細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白等，使機(jī)體長(zhǎng)期處于慢性炎癥狀態(tài)，影響正常的免疫防御，同時(shí)，T2DM患者的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的功能也受到影響，使機(jī)體難以清除體內(nèi)的病原體。雖然T2DM患者體內(nèi)自然殺傷細(xì)胞數(shù)量更多，但功能明顯受到抑制[20]。此外，Wang Y等[21]發(fā)現(xiàn)T2DM小鼠模型中自然殺傷細(xì)胞的表達(dá)異常，且與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。所以，關(guān)于免疫系統(tǒng)在T2D中的作用假設(shè)之一，是由于肥胖導(dǎo)致的腸道微生物群失調(diào)，腸道菌群及其產(chǎn)物作用于脂肪組織中，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞中先天免疫細(xì)胞受體的激活，進(jìn)而使機(jī)體發(fā)生炎癥及胰島素抵抗[22]。T2DM進(jìn)一步削弱患者的固有免疫功能，增加了AECOPD合并T2DM患者被感染及發(fā)生炎癥的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2對(duì)特異性免疫的影響

2.2.1對(duì)細(xì)胞免疫的影響" T2DM患者因丙酮醛表達(dá)增多損害了T細(xì)胞的活性及細(xì)胞因子的釋放，且在血糖控制不佳時(shí)更明顯[23]。如CD4+T細(xì)胞可進(jìn)一步分為促炎Th1和Th17以及抗炎Th2和Treg細(xì)胞。而T2DM患者的CD4+T細(xì)胞更多分化為Th1細(xì)胞釋放在外周血中，分化為Th2細(xì)胞的比例明顯降低[24]。此外，Treg細(xì)胞可以抑制Th1、Th2和Th17細(xì)胞的活性，改善胰島素抵抗及炎癥反應(yīng)；且Treg和Th1、Th17細(xì)胞之間的平衡對(duì)于T2DM患者的免疫應(yīng)答起重要作用，而T2DM患者的外周血中Treg細(xì)胞的百分比下降，且Treg/Th17比值和Treg/Th1比值均降低，最終導(dǎo)致炎癥和胰島素抵抗的進(jìn)展[25]。此外，T2DM患者外周血CD8+T淋巴細(xì)胞雖然表達(dá)增強(qiáng)但其功能受損[26]。T2DM影響了患者T細(xì)胞的數(shù)量和功能，且T細(xì)胞功能異常與COPD患者存在相似之處，當(dāng)兩種疾病共存一體時(shí)導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫進(jìn)一步受損，成為AECOPD合并T2DM患者較單純AECOPD患者更易發(fā)生感染、治療周期更長(zhǎng)、預(yù)后更差的重要原因。

2.2.2對(duì)體液免疫的影響" 目前關(guān)于B細(xì)胞與糖尿病之間的關(guān)系研究甚少。雖然T2DM患者的B細(xì)胞數(shù)量明顯增加，但分泌IgM、IgG等抗體能力下降。此外，B細(xì)胞通過(guò)激活Th1、Th17細(xì)胞并釋放致病性抗體和分泌促炎細(xì)胞因子，參與促進(jìn)胰島素抵抗及炎癥反應(yīng)[27]。這與AECOPD患者B細(xì)胞功能異常導(dǎo)致的抗體分泌減少相似，所以，當(dāng)AECOPD合并T2DM時(shí)進(jìn)一步削弱了B細(xì)胞的功能，導(dǎo)致患者體液免疫功能受損。

3 AECOPD合并T2DM

AECOPD合并T2DM患者較AECOPD患者肺功能預(yù)測(cè)水平降低、住院時(shí)間延長(zhǎng)、3個(gè)月再加重率和死亡率增加[28]。過(guò)高的血糖濃度直接刺激細(xì)菌生長(zhǎng)，并與氣道上皮相互作用，從而增加COPD患者急性加重的風(fēng)險(xiǎn)。此外，糖化血紅蛋白是AECOPD患者疾病嚴(yán)重程度的良好預(yù)測(cè)因子[29]。一項(xiàng)全國(guó)性研究發(fā)現(xiàn)[30]，T2DM與COPD之間的遺傳相關(guān)性為43%。聯(lián)系COPD和T2DM的潛在機(jī)制尚未闡明，不過(guò)局部和全身炎癥、高血糖和遺傳因素等是兩種疾病發(fā)生發(fā)展的促進(jìn)因素，其中局部和全身炎癥起著關(guān)鍵作用[31]。COPD患者的促炎因子和免疫細(xì)胞表達(dá)增多，其中中性粒細(xì)胞與疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，被認(rèn)為是COPD的核心發(fā)病機(jī)制/主要炎癥途徑，且中性粒細(xì)胞產(chǎn)物是COPD患者氣道炎癥變化的關(guān)鍵介質(zhì)，可引起肺氣腫等病理改變[32]。雖然在COPD患者氣道壁和肺實(shí)質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的中性粒細(xì)胞很少，不過(guò)中性粒細(xì)胞及其產(chǎn)物在COPD患者痰液、氣道灌洗液及外周血中表達(dá)活躍且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[33]。同時(shí)，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為糖尿病是一種炎癥性疾病，中性粒細(xì)胞炎癥與血糖穩(wěn)態(tài)關(guān)系密切，如CRP、IL-6等炎癥因子的活躍表達(dá)可引起胰島素抵抗和分泌功能受損[34]。所以，AECOPD合并T2DM患者免疫功能進(jìn)一步受損將導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)加劇，造成疾病惡性進(jìn)展，患者不良預(yù)后等。

4 AECOPD合并T2DM患者的診療

無(wú)論是COPD還是T2DM都影響患者的免疫功能，當(dāng)兩種互相加重的疾病共存一體時(shí)，將嚴(yán)重影響患者的健康。目前臨床上主要以肺功能檢查為必備條件并結(jié)合吸煙等危險(xiǎn)因素、臨床癥狀和體征等資料來(lái)診斷COPD。T2DM則以“三多一少”癥狀為線索，基于空腹血糖、隨機(jī)血糖或OGTT試驗(yàn)為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。兩種疾病臨床治療上各有完備的方案，但對(duì)于AECOPD合并T2DM患者應(yīng)嚴(yán)格考慮治療方案，如在選擇治療方案時(shí)將類固醇激素治療對(duì)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)和獲益考慮在內(nèi)，應(yīng)將降低糖尿病額外的風(fēng)險(xiǎn)作為治療獲益的目標(biāo)之一。患者長(zhǎng)期使用的降糖藥物也應(yīng)考慮到對(duì)肺部的影響，如二甲雙胍、達(dá)格列凈、吡格列酮可改善肺功能[35]。綜合考慮臨床上現(xiàn)有的治療方法，加強(qiáng)共同患病者的整體護(hù)理、維持血糖穩(wěn)態(tài)、減少COPD急性發(fā)作的次數(shù)、改善飲食、增強(qiáng)體質(zhì)、降低兩種疾病的相互影響、延緩疾病的進(jìn)展是符合治療目標(biāo)的有效手段。

此外，CODP和T2DM存在潛在共同治療的聯(lián)系，但還沒有明確的證據(jù)支持可行的共同治療策略。根據(jù)兩種疾病的不同特征，免疫治療對(duì)于兩種疾病的治療都起到了關(guān)鍵作用。對(duì)于COPD患者來(lái)說(shuō)通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)可減輕炎癥反應(yīng)、改善氣道阻塞程度。主要有以下幾種方法：①免疫抑制藥物：糖皮質(zhì)激素等對(duì)于嚴(yán)重的COPD或AECOPD患者可以減輕慢性炎癥反應(yīng)，并持續(xù)降低氣道的阻塞程度；②靶向免疫調(diào)節(jié)藥物：抗IL-4、抗IL-5、細(xì)菌溶解產(chǎn)物等藥物通過(guò)針對(duì)AECOPD相關(guān)的特定免疫系統(tǒng)中的特定細(xì)胞因子發(fā)揮作用；③免疫增強(qiáng)劑：免疫增強(qiáng)劑通過(guò)改善患者的免疫系統(tǒng)反應(yīng)，進(jìn)而改善肺部疾病，如某些維生素、疫苗等對(duì)于AECOPD患者是有一定作用的。因此，2022年《慢性阻塞性肺疾病免疫調(diào)節(jié)治療專家共識(shí)》[36]提出，臨床上可通過(guò)使用免疫增強(qiáng)劑等免疫調(diào)節(jié)藥物增強(qiáng)COPD患者免疫功能、提高免疫細(xì)胞活性、預(yù)防COPD急性發(fā)作、降低死亡率、改善穩(wěn)定期患者的生活質(zhì)量。糖尿病的免疫治療是指通過(guò)干預(yù)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)免疫功能，以求達(dá)到控制糖尿病病情的治療方法。目前糖尿病的免疫治療主要包括胰島素類似物、GLP-1類似物、SGLT2抑制劑IL-1β抑制劑等，這些藥物可以減輕胰島素抵抗、促進(jìn)胰島素分泌、促進(jìn)胰島素敏感性、降低血糖、保護(hù)胰島細(xì)胞等作用。免疫調(diào)節(jié)劑和重組蛋白也被用于糖尿病的治療，如抗白介素藥物（TNF-α藥物）和抗CD3抗體藥已經(jīng)成功應(yīng)用于糖尿病的治療。

個(gè)體化治療方案對(duì)于AECOPD合并T2DM患者的免疫功能管理具有重要意義，可以根據(jù)患者的具體情況制定針對(duì)性的治療計(jì)劃，綜合考慮控制AECOPD和T2DM的同時(shí)，重視對(duì)免疫功能的監(jiān)測(cè)和干預(yù)，及時(shí)調(diào)整治療方案以最大程度保護(hù)患者的免疫功能。

5總結(jié)

免疫細(xì)胞的功能降低、炎癥反應(yīng)增強(qiáng)等因素是導(dǎo)致AECOPD合并T2DM患者免疫功能受損程度較高的重要原因。類似的免疫障礙和密切聯(lián)系的中性粒細(xì)胞炎癥不但是聯(lián)系A(chǔ)ECOPD和T2DM的關(guān)鍵樞紐，也是造成AECOPD合并T2DM患者較單純AECOPD患者臨床轉(zhuǎn)歸更差的重要原因，對(duì)這些因素開展相關(guān)研究，或許可以為AECOPD合并T2DM患者提供更有效的治療方案。此外，基于近年來(lái)認(rèn)為COPD和T2DM是一種免疫性疾病的證據(jù)越來(lái)越多，那么針對(duì)AECOPD合并T2DM患者的診療中，包括藥物管理和控制、免疫調(diào)節(jié)治療等免疫功能的綜合管理是不容忽視的。

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收稿日期：2023-06-07；修回日期：2023-09-20

編輯/王萌