三陰性乳腺癌相關靶點研究現(xiàn)狀

摘要：三陰性乳腺癌（TNBC）是最具侵襲性的乳腺癌亞型，惡性程度高。由于缺乏有效的診斷和治療，缺乏特異性靶點和靶向治療，多藥耐藥等因素，目前可用的治療方法在TNBC治療中效果明顯較差。與三陰性乳腺癌相關的基因常見BRCA1/2、TLR3、CDKN2A、IFNG、ACSS2、IRS2、ZNF33A等。本文對TNBC診斷、預后預測、治療、耐藥等相關靶點及TNBC的基因遞送系統(tǒng)進行綜述，以期為臨床治療及藥物研發(fā)提供思路。

關鍵詞：三陰性乳腺癌；診斷與預后；基因治療；耐藥

中圖分類號：R737.9" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.17.042

文章編號：1006-1959（2024）17-0188-05

Research Status of Triple-negative Breast Cancer Related Targets

WEI Xue-ni，YANG Zhong-hui，HUANG Ji，CHEN Guo-mei，CHEN Xiao

（Department of Pharmacy，the First Taicang Hospital Affiliated to Suzhou University，Taicang 215400，Jiangsu，China）

Abstract：Triple-negative breast cancer （TNBC） is the most aggressive subtype of breast cancer with high malignancy. Due to the lack of effective diagnosis and treatment， lack of specific targets and targeted therapy， multidrug resistance and other factors， the current available treatment methods have a significantly poor effect in the treatment of TNBC. BRCA1/2， TLR3， CDKN2A， IFNG， ACSS2， IRS2， ZNF33A， etc. are common genes associated with triple-negative breast cancer. This article reviews the related targets of TNBC diagnosis， prognosis prediction， treatment， drug resistance and the gene delivery system of TNBC， in order to provide ideas for clinical treatment and drug development.

Key words：Triple-negative breast cancer;Diagnosis and prognosis;Gene therapy;Drug resistance

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）占乳腺癌發(fā)病率的15%～20%，是最具侵襲性的乳腺癌亞型，惡性程度高。由于生物利用度差，靶向低，化療耐藥等因素，TNBC的診治仍是一大難題。TNBC預后差與復發(fā)和轉(zhuǎn)移的高風險相關。Yao Y等[1]在TNBC復發(fā)轉(zhuǎn)移風險的研究中顯示，年齡越大、臨床分期越高、腫瘤大小越大的TNBC患者越容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。對于這些有遠處轉(zhuǎn)移的患者的預后應給予高度重視。TNBC目前治療手段主要有放射治療、化療、免疫治療、靶向治療等[2]。早期TNBC的輔助和新輔助治療仍采取以紫杉類和蒽環(huán)類為基礎的化療方案。含鉑方案是近年來針對TNBC患者研究最多且療效較為顯著的方案之一。對于年輕、尤其是BRCA基因突變的患者，可選擇紫衫聯(lián)合鉑類方案[3，4]。此外，TNBC六個亞型具有不同的分子特征，具有不同的預后和可能不同的反應治療。如，BL1和BL2亞型均對DNA損傷劑（如順鉑）敏感細胞周期和DNA損傷反應基因表達升高[5]。化療仍然是對抗TNBC的主要治療方案。然而，先天或獲得性化療耐藥的出現(xiàn)阻礙了用于治療TNBC的化療。因此，需要新的分子靶點和治療策略來提高患者的生存率。腫瘤異質(zhì)性和不明確的轉(zhuǎn)移機制是無法獲得有效靶向治療的主要原因。對TNBC分子機制的深入了解是預測預后和開發(fā)靶向基因治療新策略的必要條件，并為TNBC患者的未來方向和潛在治療策略提供新的視角。本文以現(xiàn)有TNBC相關基因研究為基礎，對TNBC的相關靶點在診斷、預后、治療及耐藥等方面的作用進行綜述，以此為臨床治療及藥物研發(fā)提供思路。

1 TNBC診斷、預后預測的相關靶點

隨著TNBC確診患者數(shù)量的不斷增加，對新型生物標志物的需求也日益迫切。TNBC預后差的原因之一是缺乏有效的診斷及預后預測的分子生物標記物。目前與TNBC診斷、預防轉(zhuǎn)移和總生存的獨立預后預測相關的基因有：①抑癌基因BRCA1/2、TP53、TLR3等；②致癌基因TMEM63A等；③糖酵解相關基因IFNG、ACSS2、IRS2等。

盡管進行了大量的研究以尋找新的分子生物標志物和設計個性化治療方法，BRCA突變是TNBC個體化治療中唯一經(jīng)過臨床驗證的生物標志物。TNBC是與BRCA1種系致病變異（PV）最相關的腫瘤，比其他乳腺癌亞型更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，主要發(fā)生在肺部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。最近，研究表明BRCA2攜帶者發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的風險更高[6]，BRCA2基因的TNBC和PV患者在疾病過程中繼發(fā)性骨受累和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的頻率更高，然而，BRCA2 PV并不代表轉(zhuǎn)移和總生存的獨立預后預測因子。在大約80%的TNBC病例中，TP53發(fā)生突變，其表達表明腫瘤預后較差，其特征為血管栓塞，組織學分級較高，轉(zhuǎn)移潛力較大[7]。Fan L等[8]研究發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體3（Toll-like receptor 3， TLR3）為乳腺癌起始和進展的抑制基因。TNBC組織中TLR3 mRNA表達低于相鄰正常組織。TNBC中TLR3的高表達預示著TNBC患者預后更好。因此，抑癌基因BRCA1/2、TP53、TLR3可能是乳腺癌患者的不良預后相關的潛在分子標志物。

跨膜蛋白63A（transmembrane protein 63A， TMEM63A）作為一種新的抑癌基因，在體外促進TNBC細胞的增殖、遷移和侵襲，在體內(nèi)促進異種移植物腫瘤的生長和肺轉(zhuǎn)移。VCP抑制劑（CB-5083）對VCP的藥理學抑制或DERL1的敲除消除了TMEM63A在體外和體內(nèi)對TNBC進展的致癌作用。TMEM63A在TNBC進展中的功能和機制作用，并為使用VCP抑制劑靶向TMEM63A驅(qū)動的TNBC腫瘤提供了新的線索[9]。因此，TMEM63A可能是影響乳腺癌增殖轉(zhuǎn)移新的潛在分子標志物。

此外，越來越多的證據(jù)表明糖酵解在腫瘤發(fā)生、腫瘤侵襲、免疫逃逸、化療耐藥和轉(zhuǎn)移中起著重要作用。研究表明[10]，糖酵解相關預后標志包括5個基因（IFNG、ACSS2、IRS2、GFUS、GAL3ST1），可獨立于臨床因素預測TNBC患者預后（Plt;0.05）。因此。糖酵解相關基因可能是預測TNBC預后的分子標志物。

2 TNBC靶向治療

TNBC臨床相關相關靶點主要為BRCA1/2、VEGF，免疫指標MSI/PD-L1/TMB等[11，12]，目前與其BRCA1/2相關的主要藥物有PARP抑制劑奧拉帕利，VEGF靶點相關藥物有貝伐珠單抗，MSI/PD-L1免疫相關藥物有帕博利珠單抗等。PARP抑制劑主要涉及DNA損傷應答機制相關信號通路，抗血管生成靶點EGFR/VEGFR/PDGF主要涉及酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinase， RTKs）信號通路。MSI/PD-L1主要預測免疫治療的療效，PD-L1涉及T細胞活化/抑制信號通路，其他與TNBC相關的在研究的基因有EZH2。

2.1 BRCA1/2" BRCA1/2是TNBC重要的抑癌基因。BRCA1/2基因在DNA雙鏈斷裂（DNA double-strandbreaks， DSBs）的同源重組修復、細胞周期檢查點控制、細胞凋亡和轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起著關鍵作用。TNBC攜帶BRCA的人對DNA損傷藥物更敏感，這些藥物不僅包括蒽環(huán)類藥物，還包括鉑類藥物和聚ADP核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase， PARP）抑制劑。一方面BRCA1/2突變與鉑類藥物的使用相關，對于BRCA基因突變的TNBC患者，可以考慮在新輔助化療方案中應用鉑類藥物，這對提高新輔助療效有積極的作用；另一方面，BRCA1/2突變與PARP抑制劑的使用相關，BRCA的主要抗腫瘤機制是阻斷PARP參與DNA損傷修復，加重細胞DNA損傷。此外，PARP抑制劑可通過協(xié)同致死效應來殺滅BRCA突變的腫瘤細胞。常用的PARPi藥物包括奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利、帕米帕利、Veliparib以及依尼帕利。奧拉帕利輔助治療BRCA1/2突變HER2陰性乳腺癌可延長患者的OS和PFS，但不良反應發(fā)生風險相對較高[13]。2022年CSCO指南指出，BRCA有突變，新輔助及輔助可使用奧拉帕利。但奧拉帕利目前國內(nèi)獲批適應癥為BRCA1/2突變卵巢癌/前列腺癌，尚未獲批乳腺癌相關適應癥，臨床應用可根據(jù)CSCO指南推薦用于BRCA1/2突變患者。然而，也有研究顯示[14]，在細胞水平，PARPi治療乳腺癌的益處超出了BRCA突變，對轉(zhuǎn)移性TNBC和ER-/HER2+乳腺癌同樣有效。Niraparib，Olaparib和Rucaparib在晚期TNBC和ER-/HER2+細胞中也表現(xiàn)出有效的抑制效力，無論是否有BRCA突變。因此，BRCA1/2靶點在TNBC治療中至關重要，PARP抑制劑是針對BRCA1/2靶點相關的主要藥物。

2.2 VEGF" EGFR/VEGFR/PDGF主要涉及RTKs信號通路。貝伐單抗作為一種新型抗VEGF藥物，其治療這兩種高危乳腺癌的安全性仍存在爭議。一項前瞻性Ⅱ期研究納入54例女性mTNBC患者，一線治療予以紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗6～8周期，患者療效及安全性均良好，提示疾病評估SD或達到CR且患者可耐受，建議繼續(xù)使用貝伐珠單抗[15]。Chaudhuri A等[16]綜述了TNBC治療中發(fā)現(xiàn)的各種候選生物標志物以及支持其使用的證據(jù)。EGFR、VGFR、TP53、c-MET、BRCA1、PTEN、ALDH1等生物標志物是TNBC精準治療的靶點。因此，VEGF仍是TNBC靶向治療的重要靶點之一。

MSI/PD-L1：PD-L1表達的調(diào)控可發(fā)生在染色質(zhì)改變、基因組改變、轉(zhuǎn)錄因子及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、翻譯及翻譯后調(diào)控、腫瘤微環(huán)境誘導五個環(huán)節(jié)。編碼PD-L1的CD274基因位于染色體9p24.1上，該區(qū)域染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的變化直接影響基因的表達，包括染色質(zhì)修飾和重排。PD-L1一般表達在腫瘤細胞和抗原提呈細胞等表面，PD-1是活化T細胞的抑制性受體，腫瘤細胞表面的PD-L1和活化T細胞的PD-1結(jié)合后，會抑制T細胞，導致T細胞無法識別腫瘤細胞，從而實現(xiàn)免疫逃逸。PD-L1的異常表達往往是由于基因組轉(zhuǎn)錄和翻譯過程中的任何一步發(fā)生變化而引起的，其中PD-1/PD-L1信號通路的異常激活或失活可影響機體免疫功能的活性。阻斷PD-1/PD-L1信號通路主要是恢復T細胞免疫功能起到抗腫瘤作用。KEYNOTE-522試驗顯示，帕博利珠單抗+紫杉類+鉑類（序貫蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺）可以顯著提高患者的pCR率，基于該試驗的生存獲益，2023年CSCO指南將紫衫類+鉑類+帕博利珠單抗由Ⅲ級推薦改為Ⅱ級推薦，帕博利珠單抗聯(lián)合化療被批準用于PD-L1陽性高風險早期TNBC新輔助化療及輔助化療[17]。因此，基于免疫抑制靶點PD-1/PD-L1抑制劑能夠調(diào)節(jié)機體的抗腫瘤免疫反應，進而發(fā)揮抗癌作用。

2.3其他" Zeste同系物增強子2（EZH2）是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，與炎癥、免疫調(diào)節(jié)和衰老有關。Verma A等[18]關于EZH2抑制劑靶向TNBC的研究發(fā)現(xiàn)zeste同系物增強子2（enhancer of zeste homolog 2， EZH2）的過表達與TNBC的不良預后相關。并發(fā)現(xiàn)功能性EZH2（H3K27me3）在NC-EZH2上的選擇性超激活改變了TNBC轉(zhuǎn)移并促進其腹膜轉(zhuǎn)移，特別是脾轉(zhuǎn)移。人類TNBC轉(zhuǎn)移與H3K27me3和KRT14表達水平呈正相關。因此，新的靶點抑制劑的發(fā)現(xiàn)對治療TNBC至關重要。

3 TNBC耐藥相關靶點

抗腫瘤藥物耐藥性是當前癌癥治療中的一個重要障礙。TNBC的特點是全身轉(zhuǎn)移率高，對常規(guī)治療不敏感，易耐藥，導致患者預后較差。相關的基因組學、蛋白質(zhì)組學和轉(zhuǎn)錄組學標記物不僅與TNBC的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移、腫瘤微環(huán)境相關，這些標記物也影響化療敏感性。

研究顯示[19]，TNBC患者組織和細胞系中ZNF33A過表達導致預后較差。ZNF33A促進細胞生長，促進腫瘤細胞對TNBC中溴結(jié)構(gòu)域蛋白家族（BET）抑制劑的抵抗。ZNF33A還促進了c-Myc的誘導，c-Myc是TNBC對BET抑制劑耐藥的主要參與者。ZNF33A可能是與TNBC預后相關的腫瘤生長促進因子，抑制ZNF33A可能使TNBC細胞對BET抑制劑敏感。研究顯示[20]，KCNG1基因在TNBC亞組中的表達水平顯著升高，KCNG1在其他亞型細胞株（MCF7）中低表達，在三陰性細胞株（MDA-MB-468）中高表達。KCNG1抑制劑鹽酸胍（GuHCl）作用下，MDA-MB-468細胞株在相同濃度下的凋亡率高于MCF7。且KCNG1表達水平升高與順鉑和奧沙利鉑的敏感性相關。ATP依賴性DNA連接酶Ⅰ（LIG1）基因缺失和/或低mRNA表達水平與TNBC不良預后相關，且與TNBC卡鉑選擇性耐藥相關[21]。PTPRC是通過調(diào)節(jié)CD8+T細胞浸潤調(diào)節(jié)藥物敏感性的關鍵基因。研究顯示[22]，細胞內(nèi)下調(diào)PTPRC可增強TNBC細胞系對紫杉醇耐受性，PTPRC的表達水平與CD8+T細胞浸潤呈正相關，此外，PTPRC的下調(diào)增加了TNBC來源的PD-L1和il-2的水平。Runt相關轉(zhuǎn)錄因子1（runt-related transcription factor 1， RUNX1）與TNBC不良預后相關，并受前列腺癌AR調(diào)節(jié)。RUNX1促進TNBC細胞遷移，調(diào)控腫瘤基因表達。RUNX1抑制降低了細胞活力，增強了紫杉醇和恩雜魯胺的敏感性。靶向RUNX1可能是一種新的策略，可以增強AR抑制的抗腫瘤作用，特別是在緩慢生長的csc樣人群中，這些人群抵抗化療導致轉(zhuǎn)移性疾病[23]。Marni R等[24]研究表明CD151和ELAVL1作為耐藥TNBC中抗病毒藥物2-硫代-6-azauridine（TAU）的潛在治療反應標志物。CD151和ELAVL1基因表達與TNBC不良預后相關，是TNBC中TAU的最佳治療反應標志物。因此，靶向ZNF33A、KCNG1、RUNX1可能為克服TNBC耐藥提供可能。

4 TNBC遞送系統(tǒng)

TNBC靶向治療一方面受限于與TNBC直接相關的靶點的發(fā)現(xiàn)，另一方面受限于基因遞送的研發(fā)。CRISPR/Cas9[25，26]和納米技術(shù)[27，28]是近年來基因遞送的熱點研究。研究顯示[29]，基因操作CRISPR/Cas9和納米技術(shù)作為抗雄激素受體的最先進方法，以提高TNBC靶向治療的效率。現(xiàn)有治療方法的主要缺點是由于它們的非特異性靶向而產(chǎn)生的副作用。Farheen J等[30]研究概述了crispr-納米復合物在TNBC中的傳遞系統(tǒng)和應用，以及（iv）crispr-納米復合物在TNBC臨床試驗中的最新進展和相關毒性。Akter Z等[31]研究分析了金納米顆粒（AuNPs）的作用機制，以提高靶向給藥治療TNBC細胞的療效。AuNPs可以提高生物利用度、部位特異性給藥以及化療、放療、PTT和PDT的療效，并調(diào)節(jié)基因表達。通過抑制細胞增殖、進展和轉(zhuǎn)移，AuNPs在TNBC治療中的調(diào)節(jié)作用已在體外和體內(nèi)研究中得到證實。由于AuNPs的這些機制作用是開發(fā)具有增強TNBC治療效果的藥物所最需要的，因此將AuNPs應用于TNBC治療可能是一種很有前途的方法，且新的基因遞送系統(tǒng)的研發(fā)為TNBC靶向治療提供了新的思路。

5總結(jié)

TNBC是最具侵襲性的乳腺癌亞型，惡性程度高。由于生物利用度差、特異性低、多藥耐藥、細胞攝取不良和不良副作用等因素，目前可用的治療方法在TNBC治療中效果明顯較差。目前與TNBC診斷、預防轉(zhuǎn)移和總生存的獨立預后預測相關的常見基因有：①抑癌基因BRCA1/2、TLR3、CDKN2A等；②致癌基因TMEM63A等；③糖酵解相關基因IFNG、ACSS2、IRS2等。與其靶點相關的主要藥物有：PARP抑制劑奧拉帕利、VEGF、貝伐珠單抗、PD-1抑制劑、帕博利珠單抗等。與耐藥相關的基因有ZNF33A、KCNG1、PTPRC、RUNX1等。BRCA1/2突變是TNBC個體化治療中唯一經(jīng)過臨床驗證的生物標志物，其他相關新靶標仍有待進一步臨床驗證。這也是目前TNBC基因治療的主要限制因素。另一限制因素就是基因遞送系統(tǒng)的開發(fā)。CRISPR/Cas9、納米技術(shù)和AuNPs等在TNBC中的應用，為TNBC基因治療提供了新方法，但仍需進一步的臨床驗證。盡管TNBC的治療還有很長的路要走，隨著對于TNBC發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移及耐藥機制以及治療新靶標的不斷研究，將為TNBC的治療策略提供新的可能。

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收稿日期：2023-08-24；修回日期：2023-09-20

編輯/王萌