血常規(guī)及生化指標(biāo)在帕金森病診斷和分期中的臨床意義

摘要：目的 "分析血常規(guī)和生化指標(biāo)在帕金森?。≒D）中的臨床意義。方法 "將2020年1月-2021年9月在南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的95例PD患者設(shè)為PD組，根據(jù)HY分期系統(tǒng)將PD組分為早期（1～2級(jí)，n=46）和中晚期（3～5級(jí)，n=49），另選擇健康受試者76名作為對(duì)照組，收集兩組血常規(guī)和生化指標(biāo)，采用單因素及多因素分析PD的影響因素，并采用ROC曲線分析各指標(biāo)在PD診斷中的價(jià)值，另分析不同HY分期患者血常規(guī)和生化指標(biāo)。結(jié)果 "PD組與對(duì)照組TG、LDL、TC、NC、LC、MC、H/L ratio、MHR、NHR、LHR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組HDL、白蛋白、尿酸、NMR、LMR、NLR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。單因素Logistic回歸分析顯示，TG、LDL、TC、H/L ratio、MHR、NHR、LHR與PD有關(guān)，且多因素Logistic回歸分析顯示，TC（OR=0.666，P=0.020）、NHR（OR=0.760，P=0.015）和LHR（OR=0.442，P=0.006）為PD的獨(dú)立影響因素，皆為保護(hù)因素；Logistic二元回歸模型發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合TC、NHR和LHR三者一起為檢驗(yàn)變量，以整體PD診斷的有無(wú)為狀態(tài)變量，ROC曲線下面積AUC為0.706（95%CI：0.627～0.784），模型敏感度為71.60%，特異度為64.50%；中晚期PD組和早期PD組白蛋白比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組其余指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 "血常規(guī)及生化指標(biāo)在PD的發(fā)病、分期及診斷中起著重要作用。

關(guān)鍵詞：帕金森?。簧笜?biāo)；炎癥指標(biāo)；血脂；白蛋白

中圖分類號(hào)：R742.5 " " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.21.012

文章編號(hào)：1006-1959（2024）21-0054-07

Clinical Significance of Blood Routine and Biochemical Indexes in the Diagnosis and Staging of Parkinson's Disease

TONG Yangping1，LI Bo2，HU Jue1，LI Fangyi1，WANG Zhen1，CHEN Sufen1

（1.Department of Neurology，Changsha Central Hospital Affiliated to University of South China，Changsha 410004，Hunan，China;

2.Department of Neurology，F(xiàn)uyang Hospital of Anhui Medical University，F(xiàn)uyang 236000，Anhui，China）

Abstract：Objective "To analyze the clinical significance of blood routine and biochemical indexes in Parkinson's disease （PD）.Methods "A total of 95 PD patients who were hospitalized in the Department of Neurology， Changsha Central Hospital Affiliated to University of South China from January 2020 to September 2021 were set as the PD group. According to the HY classification system， the PD group was divided into early stage （grade 1-2， n=46） and middle-late stage （grade 3-5， n=49）. Another 76 healthy subjects were selected as the control group. The blood routine and biochemical indexes of the two groups were collected. The influencing factors of PD were analyzed by univariate and multivariate analysis. The ROC curve was used to analyze the value of each index in the diagnosis of PD， and the blood routine and biochemical indexes of patients with different HY stages were analyzed.Results nbsp;There were significant differences in TG， LDL， TC， H/L ratio， MHR， NHR and LHR between PD group and healthy group （Plt;0.05）， while there was no significant difference in HDL， albumin， uric acid， NMR， LMR and NLR between the two groups （Pgt;0.05）. Univariate logistic regression analysis showed that TG， LDL， TC， NC， LC， MC， H/L ratio， MHR， NHR and LHR were related to PD， and multivariate logistic regression analysis showed that TC （OR=0.666， P=0.020）， NHR （OR=0.760， P=0.015） and LHR （OR=0.442， P=0.006） were independent influencing factors of PD， all of which were protective factors. The logistic binary regression model found that the combination of TC， NHR and LHR was the test variable， and the presence or absence of the overall PD diagnosis was the state variable. The area under the ROC curve was 0.706 （95%CI： 0.627-0.784）， the model sensitivity was 71.60%， and the specificity was 64.50%. There was a statistically significant difference in albumin between the advanced PD group and the early PD group （Plt;0.05）， but there was no significant difference in the other indexes between the two groups （Pgt;0.05）.Conclusion "Blood routine and biochemical indexes play an important role in the pathogenesis， staging and diagnosis of PD.

Key words：Parkinson's disease;Biochemical indexes;Inflammatory index;Blood lipids;Albumin

帕金森?。≒arkinson's disease， PD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，好發(fā)于中老年人，發(fā)病率稍低于第1位的阿爾茨海默病。該病的常見(jiàn)臨床癥狀包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩及姿勢(shì)平衡障礙，此外還包括自主神經(jīng)癥狀、感覺(jué)異常、睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的減少其是典型病理改變，在細(xì)胞內(nèi)有路易小體的形成，而參與形成路易小體的主要成分包括α-突觸核蛋白和β-淀粉樣蛋白等。目前有關(guān)PD的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，普遍認(rèn)為神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、血脂異常等多種病理過(guò)程在PD的發(fā)病中發(fā)揮作用[1]。研究表明[2]，神經(jīng)炎癥和外周免疫在PD發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中起著非常重要的作用。在以往的認(rèn)知中，外周炎癥細(xì)胞無(wú)法進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因?yàn)橛醒X屏障的保護(hù)，但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)[3]，在神經(jīng)變性疾病中血腦屏障的完整性和功能常受到損害，因此這些細(xì)胞可以通過(guò)不完整的血腦屏障進(jìn)入中樞，在疾病的進(jìn)展中發(fā)揮作用。另有研究發(fā)現(xiàn)[4]，通過(guò)抑制外周促炎T細(xì)胞的反應(yīng)過(guò)程，從而減少這些炎癥細(xì)胞進(jìn)入中樞，進(jìn)而可延緩PD的進(jìn)展，證明了神經(jīng)變性疾病中血腦屏障的不完整的觀點(diǎn)。在動(dòng)物模型和PD患者中發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在大腦中被激活，促炎因子水平也升高，同時(shí)參與外周免疫的炎癥因子也升高并伴有T細(xì)胞的浸潤(rùn)[5]。因此，研究相關(guān)炎癥指標(biāo)在PD發(fā)病和疾病進(jìn)展過(guò)程中的作用，不僅為研究PD的病理生理機(jī)制提供新的思路，在預(yù)防及治療PD方面也具有重要的意義。近些年發(fā)現(xiàn)了一些新的系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)，例如淋巴細(xì)胞比單核細(xì)胞（lymphocyte to monocyte ratio， LMR）[6]、中性粒細(xì)胞比淋巴細(xì)胞（neutrophil to lymphocyte ratio， NLR）[7]、淋巴細(xì)胞比高密度脂蛋白（lymphocyte to high-density lipoprotein ratio， LHR）[8]、單核細(xì)胞比高密度脂蛋白（monocyte to high-density lipoprotein ratio， MHR）[9]、中性粒細(xì)胞比單核細(xì)胞（neutrophil to monocyte ratio， NMR）[10]等，且已經(jīng)證實(shí)以上指標(biāo)可評(píng)估代謝綜合征、腫瘤及血管性疾病等機(jī)體炎癥情況，其穩(wěn)定性較好[11， 12]。本研究旨在分析血常規(guī)及生化指標(biāo)在PD診斷和分期中的臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 "將2020年1月-2021年9月在南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的95例PD患者設(shè)為PD組，其中根據(jù)HY分期系統(tǒng)將PD組分為早期（1～2級(jí)，n=46）和中晚期（3～5級(jí)，n=49）。納入標(biāo)準(zhǔn)：相關(guān)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)檢查資料完整；符合國(guó)際PD和運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病者，如額顳葉癡呆或阿爾茨海默病等；合并有感染者；嚴(yán)重肝腎損傷；有中風(fēng)或頭部外傷史；合并有糖尿病、甲狀腺功能減退、腫瘤、血液和免疫系統(tǒng)疾??；發(fā)病前長(zhǎng)期服用降脂藥物者。此外，選擇健康受試者76名作為對(duì)照組。兩組年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。該研究經(jīng)過(guò)南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，并按照倫理相關(guān)要求進(jìn)行相關(guān)研究；研究對(duì)象均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2方法 "所有受試者入院后立即進(jìn)行抽血檢查，檢查項(xiàng)目血常規(guī)，包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（neutrophil counts， NC）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（monocyte counts， MC）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（lymphocyte counts， LC）；生化指標(biāo)包括高密度脂蛋白（high-density lipoprotein， HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein， LDL）、甘油三酯（triglycerid， TG）、總膽固醇（total cholesterol， TC）、白蛋白、尿酸，隨后計(jì)算高密度脂蛋白比低密度脂蛋白比值（high to low-density lipoprotein ratio， H/L ratio）、中性粒細(xì)胞比高密度脂蛋白（neutrophil to high-density lipoprotein ratio，NHR）、LMR、NLR、LHR、MHR、NMR。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 "采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料的正態(tài)性分布采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)，兩組檢驗(yàn)若滿足正態(tài)分布和方差齊性的數(shù)據(jù)，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果用（x±s）表示；不滿足正態(tài)性和方差齊性的采用非參數(shù)Wilcoxon檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行？字2檢驗(yàn)或Fisher精確法檢驗(yàn)。為研究PD的影響因素，首先進(jìn)行單因素回歸分析，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義因素納入模型，以PD為因變量行多因素Logistic回歸分析。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析影響因素在PD診斷方面的價(jià)值。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組血常規(guī)和生化指標(biāo)比較 "兩組TG、LDL、TC、NC、LC、MC、H/L ratio、MHR、NHR、LHR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組HDL、白蛋白、尿酸、NMR、LMR、NLR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

2.2單因素及多因素Logistic分析PD的影響因素 "單因素Logistic回歸分析顯示，TG、LDL、TC、H/L ratio、MHR、NHR、LHR與PD有關(guān)；另將單因素Logistic回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的影響因素納入多因素Logistic回歸，排除眾多混雜因素以獲得調(diào)整后的P值和OR值（因?yàn)镹C、MC、LC分別與NHR、MHR、LHR共線性，因此納入NHR、MHR、LHR）。多因素Logistic回歸分析顯示，TC、NHR和LHR為PD的獨(dú)立影響因素，皆為保護(hù)因素，見(jiàn)表3。

2.3 ROC曲線分析 "通過(guò)單因素Logistic回歸模型篩選影響因素，然后以有意義的因素建立多因素Logistic回歸分析模型，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合TC、NHR和LHR三者一起為檢驗(yàn)變量，以整體PD診斷的有無(wú)為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線建立預(yù)測(cè)模型，曲線下面積AUC為0.706（95%CI：0.627～0.784），模型的敏感度為71.60%，特異度為64.50%，見(jiàn)圖1。

2.4不同HY分期的PD患者血常規(guī)和生化指標(biāo)比較 "中晚期PD組和早期PD組白蛋白比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組其余指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

3討論

PD多發(fā)生于中老年，通常會(huì)導(dǎo)致震顫、步態(tài)僵硬和運(yùn)動(dòng)障礙，嚴(yán)重影響患者正常生活，也對(duì)醫(yī)療資源造成較重的負(fù)擔(dān)。目前，PD的病因尚不清楚，可能與遺傳因素、環(huán)境因素密切相關(guān)[13]。有研究報(bào)道[14]，接觸殺蟲(chóng)劑、食用乳制品和創(chuàng)傷性腦損傷可能增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，吸煙、攝入咖啡因、血清尿酸濃度較高和體育活動(dòng)可能降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。而早期的診斷可能為后期治療PD，甚至延緩疾病發(fā)展提供潛在的價(jià)值[15]。血常規(guī)和生化指標(biāo)因簡(jiǎn)便易行，可以考慮作為相關(guān)研究項(xiàng)目[16，17]。

本研究結(jié)果顯示，兩組TC、TG以及LDL比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；經(jīng)單因素Logistic分析顯示，三者為PD的重要影響因素，說(shuō)明血脂在PD中具有重要作用。研究顯示[18]，血脂在神經(jīng)退行性病變的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。脂質(zhì)代謝紊亂會(huì)在體內(nèi)產(chǎn)生大量的自由基，削弱了機(jī)體抗氧化系統(tǒng)功能，導(dǎo)致體內(nèi)氧化應(yīng)激明顯增加，進(jìn)而導(dǎo)致血液流變學(xué)改變、微血管管壁增厚、玻璃樣病變等，最終導(dǎo)致血管閉塞，從而引起腦組織缺血缺氧、退行性變等[19]。而由于神經(jīng)元在修復(fù)和重塑過(guò)程中脂質(zhì)代謝的需求增加，更高的脂質(zhì)水平可促進(jìn)PD患者神經(jīng)元功能的恢復(fù)，從而降低未來(lái)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。Saedi S等[20]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者的血清TG、LDL和TC濃度明顯降低。但在血脂水平不同人群和年齡的PD患者的結(jié)果存在爭(zhēng)議[21]。Lu Y等[19]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者和健康對(duì)照組的TC、LDL、HDL均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，PD患者與健康對(duì)照組TG水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究經(jīng)多因素Logistic分析顯示，只有TC是PD的獨(dú)立影響因素。因此，血脂不同成分在PD的機(jī)制及進(jìn)展中的具體作用還需進(jìn)一步研究。

其次，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組與PD組中MC、MHR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步經(jīng)單因素Logistic分析也證明二者為PD的重要影響因素，說(shuō)明炎癥細(xì)胞及炎癥細(xì)胞跟H/L ratio的延伸指標(biāo)是影響PD的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)[22]，循環(huán)中的MC及其分化為的巨噬細(xì)胞在炎癥啟動(dòng)和反應(yīng)中發(fā)揮核心作用，這主要是通過(guò)炎癥細(xì)胞因子的釋放、活性氧的存在和獲得性免疫的激活來(lái)實(shí)現(xiàn)的。因此，MC的積累會(huì)加劇氧化應(yīng)激和炎癥，從而會(huì)加劇神經(jīng)元變性。研究發(fā)現(xiàn)[23，24]，PD患者的前額皮質(zhì)MC的相對(duì)豐度明顯高于神經(jīng)病理正常對(duì)照組，且數(shù)量隨著疾病的進(jìn)展而增加。MHR因相較于MC較為穩(wěn)定，是反映炎癥和氧化應(yīng)激程度的新標(biāo)志物，其與心腦血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病和風(fēng)濕性疾病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)[7， 25]。目前有關(guān)MHR在PD中的研究尚不多，本研究中PD組中MC、MHR均下降，這可能是因?yàn)樵谏窠?jīng)退行性變期間MC遷移到大腦有關(guān)[26]?？梢?jiàn)，MC及其衍生指標(biāo)MHR在PD的發(fā)病中起重要作用。但本研究經(jīng)多因素Logistic分析未能發(fā)現(xiàn)MHR作為PD的獨(dú)立影響因素，可能需要更大的樣本量來(lái)研究證實(shí)。

LHR為一種新的炎癥指標(biāo)，在代謝綜合征、慢性阻塞性肺疾病等中，其被認(rèn)為是代謝綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組與PD組中NC、NHR、LC、LHR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步經(jīng)單因素Logistic分析也證明，NHR、LHR為PD的重要影響因素。Chen H等[25]研究報(bào)道，代謝綜合征與LC、NC等血象指標(biāo)呈正相關(guān)，LHR可能是評(píng)估MetS存在和嚴(yán)重程度的有用炎癥標(biāo)志物；同時(shí)，LHR和NHR都可以預(yù)測(cè)女性的代謝綜合征，而與其他相關(guān)危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)[27]。研究表明[28]，PD患者的LC降低，這跟CD4+T輔助細(xì)胞、CD19+B細(xì)胞和Treg細(xì)胞的絕對(duì)減少有關(guān)，LC降低增加了PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)對(duì)123例新診斷PD患者的研究發(fā)現(xiàn)[29]，NC和LC的百分比分別與統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（UPDRS）運(yùn)動(dòng)評(píng)分呈正相關(guān)和負(fù)相關(guān)。在另外一項(xiàng)探討研究白細(xì)胞亞群與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)[30]，較高的LC與較低的PD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（HR=0.74，95%CI=0.59～0.94），但是它未排除可能影響血細(xì)胞計(jì)數(shù)的原有健康狀況，因此可能存在一些混雜因素。本研究發(fā)現(xiàn)，PD組的NC、NHR、LC和LHR下降，經(jīng)多因素Logistic分析，消除NC和NHR，LC和LHR的共線性，NHR和LHR能作為PD的獨(dú)立影響因素，證實(shí)二者在PD的發(fā)病中起重要作用。

本研究進(jìn)一步將TC、MHR、LHR聯(lián)合起來(lái)作為檢驗(yàn)變量，整體PD的有無(wú)作為狀態(tài)變量做ROC曲線，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合后的指標(biāo)對(duì)PD的診斷價(jià)值較好，診斷敏感度達(dá)到了71.60%，特異度達(dá)64.50%，間接證實(shí)了聯(lián)合生化和血常規(guī)對(duì)診斷PD的可行性和可靠性。雖然文獻(xiàn)證實(shí)，NLR[31]或者LHR[27]可以單獨(dú)作為診斷PD的指標(biāo)，但生化或血常規(guī)作為單獨(dú)診斷PD的指標(biāo)不太符合臨床實(shí)際。因此，本研究聯(lián)合三項(xiàng)指標(biāo)作為聯(lián)合檢驗(yàn)變量更具有臨床意義。

人血清白蛋白（簡(jiǎn)稱白蛋白）是人體內(nèi)最豐富的血漿蛋白，它具有抗氧化、抗炎及神經(jīng)保護(hù)作用，其中它的神經(jīng)保護(hù)作用歸因于其具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)和抗氧化特性[32]。因?yàn)棣镣挥|核蛋白與PD的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[33]，而白蛋白可顯著減緩α突觸核蛋白的聚集，還可以抑制α突觸核蛋白低聚物的毒性，因此白蛋白對(duì)PD有神經(jīng)保護(hù)作用[34]。本研究在單因素比較中未發(fā)現(xiàn)白蛋白在對(duì)照組和PD組間有差異，但在不同HY分期PD患者比較中發(fā)現(xiàn)，中晚期PD組白蛋白更低，原因可能與后期PD患者白蛋白的消耗所致有關(guān)，間接反映了白蛋白對(duì)PD有一定的神經(jīng)保護(hù)作用。另外，HY中晚期PD患者可能與美多巴的使用頻率、劑量可能會(huì)高一些相關(guān)，因?yàn)樗幬锔弊饔每赡芟拗屏税椎鞍椎臄z入，也可能與HY中晚期PD患者高齡、胃腸功能及營(yíng)養(yǎng)代謝能力下降、白蛋白的本身產(chǎn)生減少有關(guān)。因此，雖然白蛋白不能作為PD的獨(dú)立影響因素，也不能作為聯(lián)合診斷的指標(biāo)，但其在PD中的具體作用值得進(jìn)一步研究。

綜上所述，TC、NHR、LHR是一種有潛力的指標(biāo)，可以通過(guò)血常規(guī)參數(shù)快速、方便地計(jì)算出來(lái)，對(duì)PD的診斷及疾病進(jìn)展起著重要作用。但本研究也有其局限性：首先，本研究是一項(xiàng)僅限于回顧性的單中心橫斷面調(diào)查；第二，樣本量相對(duì)較?。坏谌?，本研究缺乏對(duì)血常規(guī)和生化指標(biāo)對(duì)PD影響的細(xì)胞和分子機(jī)制的探索。因此，關(guān)于這些指標(biāo)在PD發(fā)病及疾病進(jìn)展及相關(guān)機(jī)制中的作用有待進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2023-08-14；修回日期：2023-11-06

編輯/杜帆