從“虛”“瘀”辨治惡性腫瘤頑固性失眠

[摘要] 失眠是惡性腫瘤患者常見并發(fā)癥之一，臨床表現(xiàn)為頑固不愈的特點。長期失眠可對患者的治療預后、生活質量等產生嚴重影響。目前治療惡性腫瘤患者頑固性失眠的首選藥物為苯二氮類藥和苯二氮類受體激動劑，但此類藥物長期使用副作用明顯。腫瘤患者頑固性失眠屬于中醫(yī)“不寐”病范疇，中醫(yī)藥治療惡性腫瘤頑固性失眠有其獨特優(yōu)勢。黃挺醫(yī)師總結長期臨床經驗，結合中醫(yī)“久病必瘀”“久病必虛”理論，認為惡性腫瘤頑固性失眠患者往往“虛”“瘀”并見，其中以心脾兩虛、瘀血阻滯，肝郁血虛、煩熱瘀阻，腎陰不足、水火不濟3種證型多見。黃挺醫(yī)師以祛瘀生新為治療原則，兼以補養(yǎng)心脾、養(yǎng)肝疏肝、補腎滋陰等，并重視患者心理疏導，形神并治，臨床治療惡性腫瘤頑固性失眠取得良好效果。

[關鍵詞] 惡性腫瘤；頑固性失眠； 虛證；瘀血 ；祛瘀生新

[中圖分類號] R730.52" " " [文獻標識碼] A" " " [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.024

失眠臨床表現(xiàn)為入睡困難、夜臥不安、睡后易醒、醒后入睡困難等[1-3]。失眠在惡性腫瘤患者中的發(fā)病率是正常人群的4倍[4]。惡性腫瘤患者失眠往往表現(xiàn)為頑固性失眠的特點，病程較長，臨床病程≥3個月及頻次≥3次/周。遷延不愈的失眠使患者出現(xiàn)乏力、焦慮等癥狀，嚴重影響患者的治療預后及生活質量。苯二氮類（benzodiazepines，BZ）和苯二氮類受體激動劑（benzodiazepine receptor agonists，BZRA）是目前改善失眠的首選藥物[5-6]。BZ及BZRA長期使用存在耐受、依賴、認知障礙、記憶障礙等副作用，且與抗腫瘤藥物相互作用的有效性和安全性尚未證實，其使用受到限制[7]。中醫(yī)藥治療惡性腫瘤頑固性失眠因其個性化、多層次、多靶點、安全性和依從性高等特點而有獨特優(yōu)勢[8]。

1" 病因病機

頑固性失眠屬于中醫(yī)“不寐”范疇。中醫(yī)將不寐的病機概括為營衛(wèi)失和、陰陽失交，病位主要在心?！鹅`樞·大惑論》“衛(wèi)氣不得入于陰，故目不得瞑矣”[9]。邪氣客于臟腑，臟腑虧損，營衛(wèi)失調，衛(wèi)氣夜間不能入于陰，陰陽失交，發(fā)為不寐[10]。

惡性腫瘤頑固性失眠病機復雜，不可以“陰陽”一概而論。歷代醫(yī)家在陰陽基礎上，普遍認為惡性腫瘤頑固性失眠病機總屬虛實夾雜?；颊呋蛩伢w虧損，或受“癌毒”邪氣侵襲，或受現(xiàn)代醫(yī)學抗腫瘤手段影響，臟腑虧損，乃“虛”之根本。惡性腫瘤病程較長，失眠經久不愈，易兼見“實”象，其中以痰、火、瘀多見，是惡性腫瘤失眠頑固的重要原因。黃挺醫(yī)師基于傳統(tǒng)中醫(yī)“久病必虛”“久病必瘀”理論，認為惡性腫瘤頑固性失眠“虛”象以血虛、陰虛多見，“實”象以瘀為主。

1.1" 起病于“虛”

黃挺醫(yī)師基于傳統(tǒng)中醫(yī)“臟腑辨證”理論，進一步歸納“血虛”“陰虛”為心脾氣血兩虛、肝陰血虛、腎陰虛。其一，癌毒閉阻臟腑，臟腑功能障礙，且現(xiàn)代醫(yī)學放化療等有細胞毒性，可無差別殺死癌細胞及機體正常細胞，屬于中醫(yī)認為的外來藥毒邪氣，易損傷脾胃，脾胃運化失職，氣血生化乏源，加之患者憂思暗傷心血，漸成心脾兩虛之候[11]。心為身之主宰，若心神清明功能正常，則五臟六腑協(xié)調一致，維持人體正常的生命活動[12]?；颊咝钠庋獌商?，發(fā)為失眠，見夜間易醒，醒后不易入睡或早醒[13]。其二，肝喜調達而惡抑郁，惡性腫瘤較難治愈，易使患者產生焦慮、抑郁等不良情緒，患者思慮過度，肝陰血虛，魂居不安，發(fā)為失眠，見入睡困難，往往入睡時間≥30min，且常以丑時為甚[14-15]。其三，腎為先天之本，患者久病易傷及根本，外來藥毒損傷腎陰，水火不濟，心火獨亢，神居不安，發(fā)為失眠，證見覺淺多夢，易驚醒，醒后疲憊感明顯[13]。

黃挺醫(yī)師指出，惡性腫瘤患者病情復雜，往往多種致病因素聯(lián)合致病?；颊呔貌『膫I陰，腎藏精功能紊亂，先天之精不足，無以入肝化血，并見肝血不足；精能化血，腎先天之精不足，精血化生無源，并見心血不足。

1.2" 因“虛”致“瘀”，虛實夾雜

黃挺醫(yī)師結合葉天士“久病入絡為血”理論，認為在疾病進展過程中瘀血成為惡性腫瘤頑固性失眠的核心病理因素?；颊咝钠商?，氣血生化乏源，或肝陰血不足，肝失疏泄，氣血運行失司，氣虛無以運血，血虛無以載氣，氣機郁滯，脈絡瘀阻[16]；患者腎陰不足，水火不濟，心火蒸騰津液，血液黏稠，久之氣血流動不暢，漸生瘀血。瘀血阻滯氣機，氣血不能上榮心神，故見失眠。黃挺醫(yī)師指出瘀血久積臟腑，臟腑功能紊亂，新血難以化生，氣血運行愈發(fā)不暢，又生血瘀，造成虛者更虛，瘀者更瘀的局面，表現(xiàn)在失眠則見病程綿延。

現(xiàn)代醫(yī)學研究同樣證實，惡性腫瘤患者血液中增多的白細胞、血小板、中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)及組織因子等均可造成血液的高凝狀態(tài)[17]。研究顯示惡性腫瘤患者是靜脈血栓栓塞的高危人群，其風險是一般人群的9倍[18]。

2" 證治經驗

2.1" 以祛瘀生新為治療原則

《血證論》[19]記載“舊血不去，則新血斷然不生”。黃挺醫(yī)師臨床治療惡性腫瘤頑固性失眠，從“瘀”出發(fā)，以祛瘀生新為治療原則，可分為“祛瘀”及“生新”兩個方面。一方面，以祛除瘀血為核心任務。瘀血得去氣血方能運行周身，潤養(yǎng)臟腑，臟腑功能調暢，神有所養(yǎng)，寐醒有時。黃挺醫(yī)師以桃仁、紅花為主藥活血祛瘀。桃仁-紅花藥對配伍出自清代王清任《醫(yī)林改錯》[20]血府逐瘀湯，兩藥配伍可加強破血、化瘀、行滯之效，可祛瘀血、通血脈[21]?，F(xiàn)代藥理學研究證實桃仁、紅花有抗凝、擴張外周血管、抗癌等作用[22-23]。若患者水火不濟，心火獨亢，出現(xiàn)心煩潮熱，或瘀久化熱而致血熱，可配伍赤芍、丹參、丹皮、牛膝等清心涼血祛瘀之品。黃挺醫(yī)師指出活血化瘀藥易攻伐正氣，損傷真陰，可配伍黃芪、黨參、白術等顧護正氣。另一方面，兼顧新血化生。黃挺醫(yī)師選用酸棗仁、熟地黃、當歸、阿膠等滋陰補血養(yǎng)血，以助“生新”。同時，黃挺醫(yī)師靈活配伍陳皮、川芎、玫瑰花、梅花等行氣藥，使補血而不滯血，行血而不傷血。諸藥合用祛瘀又不傷正，補養(yǎng)又不凝滯，使血活、瘀化、氣行，血液充盈，上榮心神，失眠得愈。

2.2" 虛實夾雜，辨證施治

黃挺醫(yī)師臨床從“虛”“瘀”兩個角度辨證論治，在祛瘀生新治則下配合補養(yǎng)心脾、養(yǎng)肝疏肝、補腎滋陰等治法，有效治療惡性腫瘤頑固性失眠。

2.2.1" 心脾兩虛、瘀血阻滯證" 患者見頭蒙欲睡、睡而不實、多眠易醒、醒后難以復寐，伴心悸不安、健忘脫發(fā)、疲乏氣促、脘腹脹悶、納谷欠佳等，面色萎黃，舌淡，苔薄白，脈細弱或細澀，治當活血化瘀、補養(yǎng)心脾。加用黨參、白術，取四君子湯之意，健脾、益氣、助氣血生化。當歸、大棗入心經，補中益氣、補血養(yǎng)心，龍眼肉補脾氣、兼養(yǎng)心血，柏子仁、夜交藤養(yǎng)心安神。夜寐多夢，易驚醒者，加龍骨、牡蠣、磁石鎮(zhèn)靜安神；脘腹脹悶、納谷欠佳者，加六神曲健脾和胃、消積化滯，砂仁、蒼術、木香燥濕健脾行氣；疲乏者，加黃芪補氣升陽，易黨參為人參補氣安神，紅景天益氣活血；健忘者，加遠志安神益智。

2.2.2" 肝郁血虛、煩熱瘀阻證" 患者見煩躁不眠，難以入睡，夜寐不安，甚則徹夜難眠，伴頭暈頭脹、爪甲不榮、口苦心煩、胸脅刺痛或脹痛、噯氣不舒、津虧口渴等，舌紅少苔、脈細數(shù)或澀，治當補養(yǎng)肝血、疏肝祛瘀。加用茯神、知母寧心安神，酸棗仁養(yǎng)血調肝，三藥共用取酸棗仁湯之意清熱除煩、養(yǎng)心安神；口苦心煩者，加牡丹皮、梔子以養(yǎng)陰清熱、除煩安神，夏枯草清肝瀉火。胸脅刺痛、噯氣不舒者，加白芍入肝養(yǎng)血柔肝，柴胡、陳皮疏肝行氣，健脾化滯，玫瑰花、梅花行氣解郁?？诳噬俳蛘?，加竹茹、麥冬養(yǎng)陰生津。

2.2.3" 腎陰不足、水火不濟證" 患者見心煩難以入眠、多夢、易驚醒、五心煩熱、潮熱盜汗、腰膝酸軟、男子遺精、女子月經不調等，舌紅有瘀點，苔少，脈細數(shù)或澀，治當補腎滋陰、祛瘀寧心。加用生地、牡丹皮清熱涼血、活血祛瘀，山茱萸補益肝腎，澤瀉泄熱，諸藥配伍取六味地黃丸之意滋養(yǎng)腎陰。心煩潮熱盜汗者配伍百合、黃連清心火，浮小麥除虛熱；腰膝酸軟者配伍黃精等益腎，補氣養(yǎng)陰。

2.3" 注重養(yǎng)生，形神并治

《素問·上古天真論》記載“法于陰陽，和于術數(shù)，食飲有節(jié)，起居有常，不妄作勞，故能形與神俱，而盡終其天年，度百歲乃去”[9]。黃挺醫(yī)師認為腫瘤患者失眠的發(fā)生與其性格、生活習慣及家庭關系等密切相關。合理的情緒疏導可下調患者的皮質醇水平，降低大腦皮質興奮性，從而起到緩解焦慮、改善失眠的目的[24]。黃挺醫(yī)師臨床重視患者的心理疏導，并強調養(yǎng)生之道，指導患者順應四時變化，適當運動，合理安排睡眠活動時間以使形神調暢、陰陽調和，與中藥湯劑協(xié)同改善患者的失眠癥狀。

3" 病案舉例

患者，女，61歲，2023年6月9日行左乳腺惡性腫瘤改良根治術、右乳切除術。術后病理：左側浸潤性癌，腋窩1枚淋巴結見孤立腫瘤細胞，人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）（+++），雌激素受體（estrogen receptor，ER）（–），孕激素受體（progesterone receptor，PR）（–），雄激素受體（androgen receptor，AR）（90%），細胞核增殖抗原Ki-67（80%）。右側浸潤性癌（非特殊類型），HER-2（–），ER（95%），PR （95%），AR（90%），Ki-67（3%）?；颊咝g前予化療+靶向藥治療4次，術后予曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇（trastuzumab plus pertuzumab combined with taxanes，THP）化療2次。2023年8月25日起予曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗靶向治療。2023年9月行局部放療；現(xiàn)服用依西美坦內分泌治療。患者患病前睡眠良好，發(fā)病后出現(xiàn)睡眠欠佳。2024年4月11日于浙江中醫(yī)藥大學附屬杭州市中醫(yī)院初診，寐差已近1年，夜間睡眠僅3h（21：00～24：00），醒后難以入睡，日間伴頭暈，雙下肢乏力，四肢及指尖酸脹麻木，無潮熱盜汗，無口干，胃納可，小便無殊，大便偏干，舌稍紅苔厚，脈細弦。辨為肝郁血虛、瘀阻肝脈證，擬治以疏肝祛瘀，補養(yǎng)肝血。方藥：北柴胡6g、梅花6g、玫瑰花10g、炒白芍15g、炒酸棗仁24g、薏苡仁30g、制遠志10g、茯神24g、淮小麥 30g、當歸6g、生地黃12g、炙甘草3g，共12劑，水煎服。

2024年4月25日二診時，患者自訴夜寐較前緩解，夜寐仍易醒，但醒后能入睡，上方酸棗仁減量至15g，去生地黃、炙甘草，加百合、郁金各10g，又進12劑，諸證明顯改善，寐差至2024年7月未復發(fā)。

按語：本例患者發(fā)病后思慮過度、肝氣郁結、暗耗陰血，加之術后經化療、放療等外來藥毒損傷，肝血不足、魂不內守而見失眠，頭暈、雙下肢乏力等血虛表現(xiàn)。黃挺醫(yī)師予酸棗仁、當歸酸甘養(yǎng)陰，內補營血，炒白芍平肝養(yǎng)血，薏苡仁、炙甘草補脾和胃以助后天氣血生化，同時防肝病傳脾。患者舌紅，大便偏干，有瘀久化熱的趨勢，遂加入生地黃清熱涼血，也助酸棗仁、當歸、白芍生陰血。患者日久漸成瘀血，瘀阻肝脈，更致肝氣不舒，肝魂不藏，故見失眠頑固不愈?；颊咚闹爸讣馑崦浡槟?，為化療神經毒性引起的手足綜合征。中醫(yī)認為肝主津液，其體合筋，其華在爪，患者瘀血阻滯肝脈，肝失疏泄，氣血津液無法濡養(yǎng)四肢，故見手足麻木。黃挺醫(yī)師同時配伍北柴胡、梅花、玫瑰花以疏肝行氣，助祛瘀行血，謹防滋膩。另配合以制遠志、茯神重鎮(zhèn)寧心安神，淮小麥收斂心神。二診時酸棗仁減半繼續(xù)鞏固睡眠，加入郁金活血清心解郁，百合養(yǎng)陰清心安神防瘀久化熱。

4" 小結

惡性腫瘤頑固性失眠現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)病機制尚不明確，西醫(yī)治療手段單一且副作用明顯[25]。黃挺醫(yī)師基于傳統(tǒng)中醫(yī) “久病必虛”“久病必瘀”理念，認為惡性腫瘤頑固性失眠起病于“虛”，主責其病機于“瘀”，臨床以祛瘀生新為治療原則，治以補養(yǎng)心脾、養(yǎng)肝疏肝、補腎滋陰等法，靈活配伍活血祛瘀、養(yǎng)血補血、滋陰清熱及行氣之品；同時兼顧患者的心理疏導，形神并治，有效改善患者的失眠癥狀，提高患者的生活質量。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–07–07）

（修回日期：2024–11–07）

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（收稿日期：2024–07–05）

（修回日期：2024–11–04）