基于國家專利的中藥復方防治病毒性肺炎用藥規(guī)律研究

[摘要]"目的"通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析復方專利防治病毒性肺炎的用藥規(guī)律，為臨床診治和新藥研發(fā)提供新思路。方法"總結(jié)國家知識產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站專利公布公告模塊中防治病毒性肺炎的中藥復方專利，搜索時間自建庫至2023年12月31日，借助Excel"2019、IBM"SPSS"Statistics"26.0、IBM"SPSS"Modeler"18.0等數(shù)據(jù)挖掘軟件對復方中藥進行使用頻次統(tǒng)計、藥性分析、功效分類統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)分析、聚類分析等。結(jié)果"通過篩選，符合納入標準的專利復方共計218項，涉及424味中藥，使用頻次較高的前5味中藥是甘草、金銀花、連翹、黃芩、桔梗。藥性以味苦性寒、歸肺經(jīng)為主；關(guān)聯(lián)性強的對藥4組，角藥13組，4項關(guān)聯(lián)的中藥1組，聚類分析共獲得6個高頻藥物組合。結(jié)論"病毒性肺炎基本病機是內(nèi)虛邪入，熱毒伏肺，內(nèi)生痰濁瘀血，肺失宣降。臨床多用補虛藥黃芪、甘草等以固其本，清熱藥金銀花、連翹，化痰止咳平喘藥桔梗、苦杏仁等以治其標，標本兼顧，防治結(jié)合。

[關(guān)鍵詞]"病毒性肺炎；國家專利；數(shù)據(jù)挖掘；配伍規(guī)律

[中圖分類號]"R283""""""[文獻標識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.33.016

Study"on"medication"law"of"traditional"Chinese"medicine"compound"for"prevention"and"treatment"of"viral"pneumonia"based"on"national"patents

XU"Dongdong，"TANG"Lei，"AN"Yang，"JI"Zhaoshuai，"MAO"Qiantai

Department"of"Pharmacy，"Beijing"Tsinghua"Changgung"Hospital，"School"of"Clinical"Medicine，"Tsinghua"University，"Beijing"102218，"China

[Abstract]"Objective"To"analyze"the"medication"rules"of"compound"patents"for"the"prevention"and"treatment"of"viral"pneumonia"through"data"mining"technology，"and"to"provide"new"ideas"for"clinical"diagnosis"and"treatment"and"new"drug"research"and"development."Methods"Summarizing"the"patents"of"traditional"Chinese"medicine"compounds"for"the"prevention"and"treatment"of"viral"pneumonia"in"Patent"Announcement"module"of"China"National"Intellectual"Property"Administration"website，"search"time"is"from"database"establishment"to"December"31，"2023，"and"the"statistics"on"the"frequency"of"use，"medicinal"properties，"efficacy"classification，"association"analysis，"and"cluster"analysis"were"carried"out"with"the"help"of"data"mining"software"such"as"Excel"2019，"IBM"SPSS"Statistics"26.0，"and"IBM"SPSS"Modeler"18.0."Results"Through"screening，"a"total"of"218"compound"patents"met"the"inclusion"criteria，"involving"424"kinds"of"Chinese"materia"medica，"and"the"top"5"herbs"with"the"highest"frequency"of"use"were"Glycyrrhizae"Radix"et"Rhizoma，"Lonicerae"Japonicae"Flos，"Forsythiae"Fructus，"Scutellariae"Radix，"and"Platycodon"Radix."The"medicinal"properties"are"bitter"and"cold，"and"mostly"belong"to"the"lung"meridian."There"were"4"medicinal"groups"of"pair"medicine，"13"medicinal"groups"of"triple"medicine，"and"1"medicinal"group"with"four"related"medicine"exhibiting"strong"correlation."A"total"of"6"high-frequency"combinations"of"traditional"Chinese"medicine"were"obtained"by"cluster"analysis."Conclusion"The"basic"pathogenesis"of"viral"pneumonia"is"that"internal"deficiency"and"evil"enter，"heat"toxin"is"trapped"in"the"ling，"the"phlegm"and"blood"stasis"is"occurred"inside，"and"affecting"the"lung's"function"of"purging"and"eliminating."In"clinical"practice，"the"deficiency"tonic"drugs"Astragali"radix"and"Glycyrrhizae"Radix"et"Rhizoma，"are"used"to"strengthen"resistance，"the"heat-clearing"drugs"Lonicerae"Japonicae"Flos，"Forsythiae"Fructus，"the"phlegm"antitussive"and"antiasthmatic"drugs，"Platycodon"Radix，"Armeniacae"Semen"Amarum，"etc，"are"used"to"treat"the"symptoms，"simultaneous"treatment"of"the"symptoms"and"root"cause，"prevention"and"treatment"are"organically"combined.

[Key"words]"Viral"pneumonia;"National"patent;"Data"mining;"Compatibility"rules

病毒性肺炎（viral"pneumonia，VP）是指由冠狀病毒、流感病毒、腺病毒等呼吸道病毒引起的終末氣道、肺泡和肺間質(zhì)炎癥[1]。流感病毒在冬春季和夏季陽性率較高，高危人群為學生和15歲以下兒童[2]。隨著病毒大規(guī)模流行，VP的發(fā)病率不斷升高，對人類生命健康構(gòu)成巨大威脅[3]。目前，小分子抗病毒口服藥如RNA聚合酶抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2抑制劑、膜融合抑制劑等，在常規(guī)治療中展現(xiàn)出一定優(yōu)勢，但也有靶點單一的局限性[4]。由于病毒不斷變異，耐藥性逐漸增強，藥物治療作用無法保證，不良反應相對較多。中醫(yī)防治VP具有悠久的歷史、獨特的理論基礎和豐富的臨床經(jīng)驗。國家知識產(chǎn)權(quán)局中藥復方專利是當代中醫(yī)通過長期臨床實踐不斷總結(jié)驗證的結(jié)果，具有實用性、創(chuàng)造性、新穎性的特點[5]。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘軟件，分析防治VP的專利復方，探索用藥規(guī)律，以期為臨床診治提供參考，為中藥新藥研發(fā)提供依據(jù)。

1""資料與方法

1.1""數(shù)據(jù)來源

登錄國家知識產(chǎn)權(quán)局專利公布公告網(wǎng)，進入“高級查詢”界面，專利類型選擇“發(fā)明授權(quán)”和“發(fā)明公布”，文本欄內(nèi)名稱或摘要中輸入“病毒性肺炎or新冠病毒or"SARS病毒”and“中藥or藥物or配方or組合物or中草藥”進行檢索，統(tǒng)計建庫至2023年12月31日所有防治VP的專利復方。

1.2""數(shù)據(jù)篩選標準

納入標準：①公布專利為防治VP的中藥材或提取物的內(nèi)服制劑；②專利名稱未提及，但詳情頁中明確說明可防治VP的專利；③藥物組成相同的專利僅錄入一次。排除標準：①非防治VP的專利；②涉及食品加工、保健品技術(shù)、中醫(yī)獸藥領(lǐng)域的專利；③外用藥劑、藥物組成含化學藥品、中西藥聯(lián)用的專利。

1.3""數(shù)據(jù)錄入及核對

采用Excel"2019軟件建立防治VP的中藥復方專利數(shù)據(jù)庫。根據(jù)數(shù)據(jù)篩選標準，采用雙盲錄入法，即雙人雙機獨立錄入數(shù)據(jù)，控制差異率≤2%，錄入完畢后互相核驗，確保數(shù)據(jù)準確、完整。

1.4""數(shù)據(jù)規(guī)范

以2020版《中華人民共和國藥典》[6]為主要依據(jù)，規(guī)范錄入中藥的名稱、性味、歸經(jīng)，《中華人民共和國藥典》中未收錄的中藥，則根據(jù)《中華本草》[7]進行整理規(guī)范，如“雙花”規(guī)范為“金銀花”、“黃耆”規(guī)范為“黃芪”、“白藥”規(guī)范為“白芍”等，將專利復方中藥提取物轉(zhuǎn)換為對應中藥。根據(jù)第10版《中藥學》[8]規(guī)范錄入中藥分類。

1.5""數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析

采用Excel"2019軟件統(tǒng)計專利年度公布情況，匯總專利所含中藥的品種，使用頻次及氣、味、歸經(jīng)屬性。運用Apriori算法分析復方中藥相關(guān)性，構(gòu)建相關(guān)規(guī)則網(wǎng)絡Web圖，使用SPSS"Statistics"26.0進行聚類分析，繪制譜系圖。

2""結(jié)果

2.1""中藥復方專利公布情況

對相關(guān)專利申請量進行匯總，共獲取465項專利，根據(jù)納入及排除標準，篩選出218項有效專利。結(jié)果顯示1995—2023年間中國有兩個階段專利公布數(shù)量顯著增加，分別是2003—2005年和2020—2022年。專利公布數(shù)量增加，一方面是由于SARS病毒、新冠病毒暴發(fā)，致使VP病例增加；另一方面，隨著中國專利制度不斷優(yōu)化，專利主體的專利意識增強，2020年相對2003年專利數(shù)量快速增加，見圖1。

2.2""高頻藥物統(tǒng)計

218項復方專利共涉及中藥424味，單項專利包含中藥2～39味，平均1項專利包含12味。復方中藥用藥總頻次為2631，其中用藥頻次≥30的18味中藥為高頻藥物，包括補虛藥（甘草、黃芪、白術(shù)、白芍）、清熱藥（金銀花、連翹、黃芩、石膏、魚腥草）、化痰止咳平喘藥（桔梗、苦杏仁、半夏）、解表藥（麻黃、柴胡）、化濕藥（廣藿香、蒼術(shù)）、理氣藥（陳皮）、利水滲濕藥（茯苓），見表1。

2.3""中藥藥性分析

藥物的性能也稱藥性，包括四氣、五味、歸經(jīng)等。分別統(tǒng)計專利復方中424味中藥的氣、味、歸經(jīng)頻次，并繪制雷達圖。藥性分布：四氣頻次較高的是寒性（38.85%），其次是溫性（27.82%）；五味頻次較高的依次為苦（32.20%）、甘（28.02%）、辛（23.84%）；藥物主要歸屬于肺經(jīng)（20.55%），其次是肝經(jīng)（19.28%）、胃經(jīng)（14.06%），見圖2。

2.4""中藥相關(guān)性分析

基于Apriori算法，分析使用頻次≥2的240味中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則。經(jīng)調(diào)整，確定分析條件：最低支持度10%，最小置信度70%，最大前項數(shù)3，提升度gt;1。運行后挖掘出18條強關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中對藥4條，角藥13條，4項相關(guān)中藥1條，見表2。運用SPSS"Modeler的Web圖體現(xiàn)藥物相關(guān)性，粗線表示強連接，細線表示正常連接，虛線表示弱連接，見圖3。

2.5""高頻藥物聚類分析

采用SPSS"Statistics"26.0軟件對高頻中藥（頻次≥30）進行系統(tǒng)聚類，并使用水平譜系圖使聚類關(guān)系可視化，結(jié)合方劑學相關(guān)知識共得到6組中藥。C1：甘草；C2：黃芩；C3：金銀花、連翹；C4：桔梗；C5：黃芪、茯苓、白芍、白術(shù)、魚腥草、柴胡、蒼術(shù)、廣藿香、半夏、陳皮；C6：麻黃、苦杏仁、石膏，見圖4。

3""討論

中醫(yī)典籍中有很多與VP相似的論述，如“肺風”，在病因病機、癥候特點等方面與VP高度相似[9]。《溫病條辨》提出“九種溫病”，其中具有傳染流行特點的“瘟疫”“溫毒”為VP的論治提供依據(jù)?，F(xiàn)代中醫(yī)在傳承古代醫(yī)家的基礎上，強調(diào)未病先防、既病防變、愈后防復的“治未病”理念，豐富了防治VP的理論。本研究以中醫(yī)藥理論為基礎，多個維度探討專利數(shù)據(jù)庫中防治VP的用藥規(guī)律。

3.1""中藥頻次分析

通過統(tǒng)計專利復方中藥使用頻次，發(fā)現(xiàn)頻次排名前5的中藥有甘草、金銀花、連翹、黃芩、桔梗。甘草有補脾益氣、祛痰止咳、清熱解毒等功效，其甘平入肺，對各種咳嗽無論寒熱虛實、有痰無痰均有效，可針對性治療VP引起的發(fā)熱、咳嗽、咯痰等癥狀。近年來，對甘草提取物及其制劑的研究頗為深入，發(fā)現(xiàn)甘草酸及其衍生物可有效抑制多種RNA病毒復制[10]；甘草酸制劑也可抑制炎癥因子分泌，減輕氧化應激水平，改善肺損傷[11]。金銀花甘寒入肺，清熱解毒，散癰消腫，為治瘡癰要藥；芳香疏散，又善于治療肺經(jīng)熱邪，外感風熱，溫病初起。金銀花提取物在早期防治新冠病毒肺炎中療效顯著，可改善脂多糖誘導的急性肺損傷，明顯緩解普通型患者的癥狀[12-13]。連翹味苦微寒，歸肺、心、膽經(jīng)，《醫(yī)學衷中參西錄》記載“連翹具升浮宣散之力，流通氣血，治十二經(jīng)血凝氣聚，為瘡家要藥。能透肌解表，清熱逐風，又為治風熱要藥”。實驗表明，連翹苷可通過上調(diào)細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子1表達，抑制肺泡上皮細胞過度凋亡，改善肺炎鏈球菌引起的肺損傷[14]。黃芩苦寒入肺，善清上焦肺熱，為治肺熱咳嗽之要藥。黃芩素還可通過抗病毒、抗病原微生物減緩細胞凋亡，增強上皮細胞修復功能等多靶向治療VP[15]。桔梗辛散苦泄，開宣肺氣，可利咽、祛痰、排膿，為治肺經(jīng)氣分病之要藥，其藥性平和，無論風寒、風熱皆宜。桔梗提取物可減輕肺損傷及肺組織炎癥反應，緩解肺纖維化[16-17]。以上5味高頻中藥，具有多成分、多靶點、安全有效的治療優(yōu)勢，可為廣譜抗VP藥物的研發(fā)提供參考。

3.2""中藥藥性分析

總結(jié)納入復方專利的424味中藥藥性，以味苦性寒、歸肺經(jīng)的中藥為主。寒性中藥一般具有清熱解毒、清化熱痰、涼血除蒸等功效。VP的關(guān)鍵病機是溫邪襲肺、肺氣郁閉，階段性證候為熱毒、痰濁、水濕、瘀血、虛損等，“熱”是VP發(fā)展過程中的首要和關(guān)鍵證候要素[18]?！端貑枴酚涊d“寒者熱之，熱者寒之”，因此寒性中藥在專利復方中使用頻率最高?？辔吨兴幠苄?、能燥，具有清熱瀉火、降瀉肺氣、瀉下積滯等功效?？辔兜闹饕獊碓礊樯飰A、苷類、苦味質(zhì)等，大多具有抗炎作用；苦味受體的激活還可松弛支氣管平滑肌[19]。五味中甘味的頻次也較高，甘味中藥功效多以補虛和中、調(diào)和藥性為主?！端貑枴ぴu熱病論》記載“邪之所湊，其氣必虛”，多數(shù)醫(yī)家認為臟腑虧虛是VP的內(nèi)因，風寒濕熱等毒邪侵肺為外因，虛實錯雜，熱毒傷肺，痰瘀內(nèi)阻[20]。專利復方中苦味藥與甘味藥使用頻次相對較高，體現(xiàn)扶正與祛邪兼顧的治療原則。肺為嬌臟，易受外邪侵襲，不耐寒熱，開竅于鼻，門戶為喉，因此外邪首先入侵肺臟，肺氣虛弱不利，可見鼻塞、不辨香臭、聲音嘶啞等?！端貑枴の宀厣伞酚涊d“肺之合皮也，其榮在毛”，肺可宣發(fā)衛(wèi)氣、津液、水谷精微達表，滋養(yǎng)皮毛，抵御外邪，若肺氣不足，外邪侵犯皮毛，毛竅閉塞，則肺氣不宣、無汗、喘咳。因此肺功能的強弱與防治VP息息相關(guān)。

3.3""組方規(guī)律分析

分析專利復方中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則，關(guān)聯(lián)較強的4組對藥的后項都是甘草，甘草善于調(diào)和藥物偏性，《名醫(yī)別錄》記載“甘草能解百藥毒”，味甘，又可矯嗅矯味，因此甘草的使用頻次最高。補虛藥甘草分別與發(fā)散風熱藥薄荷、止咳平喘藥桑白皮、攻下藥大黃、清熱解毒藥大青葉組成高頻藥對，標本兼顧，既可補氣健脾固其本，還可疏散風熱，清熱解毒，瀉肺平喘，止咳利咽治其標。置信度較高的13組角藥中5組屬于《傷寒論》記載的“麻黃杏仁甘草石膏湯”的加減方，其具有辛涼解表、清肺平喘的功效，主治外邪入里化熱、壅遏于肺、肺失宣降所致的身熱不解、咳逆氣急、鼻煽、口渴等與VP的病機、癥狀相符。網(wǎng)絡Web圖可看出“甘草-金銀花-連翹”是強關(guān)聯(lián)組合，金銀花、連翹是經(jīng)典藥對，芳香疏散，清熱解毒，辟穢化濁，針對溫熱病邪易蘊而成毒及多夾穢濁之氣的特點具有顯著的療效。藥理作用研究表明，金銀花-連翹藥對具有增強解熱抗炎、抗病毒等功效[21]。

3.4""藥物聚類分析

使用聚類分析的方法，將高頻中藥分為6類：第1類甘草，益氣潤肺，祛痰止咳，清熱解毒，既可治療心脾氣虛證，痰多咳嗽，咽喉腫痛，也可調(diào)和藥性，在藥性峻猛的方劑中緩和烈性，減輕不良反應。第2類黃芩，善清肺熱，配伍使用可治療肺熱咳喘，也可單味應用，即清金丸。第3類金銀花、連翹，兩者善清肺經(jīng)之邪，宣散透熱，清熱解毒，常相須使用，治療外感風熱、溫病初起，如銀翹散。第4類桔梗，開宣肺氣，祛痰排膿，用于熱毒壅肺，胸痛發(fā)熱，痰黃腥臭者，常配伍甘草，即桔梗湯。第5類由黃芪、茯苓、白芍等組成，其中黃芪補氣升陽，益衛(wèi)固表，白術(shù)補氣健脾，固表止汗，常用于肺氣虛或表虛自汗，易外感者。白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗，用于陰虛盜汗，營衛(wèi)不和，三藥合用，氣血雙補，益氣斂陰以固表。再聯(lián)用茯苓利水滲濕、健脾安神，魚腥草清瀉肺熱、消癰排膿，柴胡疏散退熱、疏肝解郁，蒼術(shù)燥濕健脾、祛風濕、發(fā)表，廣藿香芳香化濕、解暑、止嘔，半夏燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)，陳皮理氣健脾、燥濕化痰，表里同治，寒熱并用。第6類麻黃、苦杏仁、石膏，配伍甘草，即為張仲景名方“麻杏石甘湯”?，F(xiàn)代藥理研究表明，該方劑具有抗病毒、解熱抗炎、解痙平喘等作用[22]；還可阻礙糖酵解過程，從而影響促炎巨噬細胞活化，降低炎癥反應，緩解肺損傷[23]。

4""小結(jié)

針對VP“肺氣虧虛，外感熱毒邪氣，入里化熱，內(nèi)生痰濁瘀血，肺失宣降”的病機，中醫(yī)藥以整體觀、辨證論治的觀念為基礎，補益肺氣以固其本，透散邪氣，清熱解毒，化痰濁，利水濕，散瘀血以治其標，寒熱并用，標本兼顧，防治結(jié)合。本研究總結(jié)分析國家知識產(chǎn)權(quán)局專利數(shù)據(jù)庫中防治VP中藥復方，挖掘高頻中藥，性味歸經(jīng)分布，強相關(guān)對藥、角藥等規(guī)律，為臨床研究和新藥研發(fā)提供參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] 潘濤，"戴愛國."內(nèi)科學[M]."5版."北京："中國中醫(yī)藥出版社，"2021.

[2] 朱夢，"侯賽，"馮玉杰，"等."2018—2023年安徽省流行性感冒哨點監(jiān)測結(jié)果分析[J]."安徽醫(yī)科大學學報，"2023，"58（11）："1942–1946.

[3] FULLANA"BARCELó"M"I，"ARTIGUES"SERRA"F，"MILLAN"PONS"A"R，"et"al."Analysis"of"viral"pneumonia"and"risk"factors"associated"with"severity"of"influenza"virus"infection"in"hospitalized"patients"from"2012"to"2016[J]."BMC"Infect"Dis，"2024，"24（1）："302.

[4] 王立，"張麗榮，"彭軍，"等."口服小分子抗新型冠狀病毒藥物的研究進展[J]."現(xiàn)代藥物與臨床，"2023，"38（1）："224–228.

[5] 邵郡，"姚崢嶸."我國中藥復方專利保護現(xiàn)狀研究[J]."南京中醫(yī)藥大學學報（社會科學版），"2023，"24（5）："324–329.

[6] 國家藥典委員會."中華人民共和國藥典[M]."北京："中國醫(yī)藥科技出版社，"2020.

[7] 國家中藥學管理局《中華本草》編委會."中華本草[M]."上海："上?？茖W技術(shù)出版社，"1998.

[8] 鐘贛生."中藥學[M]."10版."北京："中國中醫(yī)藥出版社，"2016.

[9] 李彩紅，"楊麗娜，"尚力."肺風考辨[J]."中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，"2022，"28（9）："1388–1390.

[10] BALTINA"L"A，"HOUR"M"J，"LIU"Y"C，"et"al."Antiviral"activity"of"glycyrrhizic"acid"conjugates"with"amino"acid"esters"against"Zika"virus[J]."Virus"Research，"2021，"294："198290.

[11] 李梅，"王麗，"夏亞飛，"等."基于PI3K/Akt/NF-κB通路探討復方甘草酸苷對病毒性肺炎小鼠肺損傷的保護作用[J]."中成藥，"2023，"45（11）："3775–3779.