免疫球蛋白A腎病免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展

【摘要】免疫球蛋白A腎?。↖gAN）是一種原發(fā)性腎小球疾病，與免疫學(xué)因素密切相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制為腎小球中半乳糖所缺乏的IgA1（Gd-IgA1）及其自身抗體形成的免疫復(fù)合物沉積在腎小球，觸發(fā)補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而損傷腎功能。免疫系統(tǒng)在維持機(jī)體健康的過程中起重要作用，當(dāng)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)出現(xiàn)異常時，會在疾病的發(fā)生與發(fā)展過程中占據(jù)主導(dǎo)地位，常涉及黏膜免疫功能失調(diào)、免疫細(xì)胞異常激活及相關(guān)細(xì)胞因子失衡等多方面?；诖?，現(xiàn)對IgAN免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行研究，旨在深入理解IgAN的發(fā)病過程，為探索新的免疫治療策略提供思路。

【關(guān)鍵詞】免疫球蛋白A腎病；免疫學(xué)；發(fā)病機(jī)制

【中圖分類號】R692.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.24.0125.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.24.038

免疫球蛋白A腎?。╥mmunoglobulin A nephropathy， IgAN）是一種自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，如血尿、腎功能衰竭等，病程進(jìn)展有個體差異性，部分患者病情進(jìn)展緩慢，也有一些患者會快速發(fā)展為終末期腎?。╡nd stage renal disease， ESRD），嚴(yán)重影響患者預(yù)后[1]。免疫復(fù)合物在IgAN的發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用，其中，半乳糖所缺乏的IgA1（Gd-IgA1）和自身抗體的相互作用、形成機(jī)制及其在腎小球中沉積和激活補(bǔ)體系統(tǒng)引發(fā)炎癥反應(yīng)的具體原因，均是目前臨床研究的熱點(diǎn)[2]。同時，免疫系統(tǒng)是人體的防御系統(tǒng)，在IgAN的異常免疫調(diào)節(jié)中涉及多個方面，包括黏膜免疫的失衡、免疫細(xì)胞的功能紊亂及相關(guān)細(xì)胞因子的異常分泌等，多方面相互交織共同構(gòu)成IgAN復(fù)雜的免疫學(xué)發(fā)病背景。深入了解IgAN的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制相關(guān)進(jìn)展，不僅有助于更好地理解疾病的本質(zhì)、為疾病的早期診斷提供更精準(zhǔn)的依據(jù)，且對于開發(fā)新的免疫治療方法、改善患者預(yù)后有重要意義?；诖?，本研究對IgAN免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述和分析，現(xiàn)作如下綜述。

1 IgAN的發(fā)病機(jī)制

IgAN的主要特征是腎小球系膜區(qū)域存在免疫球蛋白（Ig）A沉積。研究表明，遺傳與環(huán)境因素在IgAN的發(fā)病過程中起重要作用，其可觸發(fā)Gd-IgA1的產(chǎn)生，從而促使Gd-IgA1自身抗體（抗Gd-IgA1抗體）形成[3]。在這一過程中，Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗體共同構(gòu)成免疫復(fù)合物，這種免疫復(fù)合物在腎小球系膜中不斷積累，進(jìn)而誘導(dǎo)補(bǔ)體系統(tǒng)激活。補(bǔ)體系統(tǒng)激活后會引發(fā)慢性炎癥、系膜增殖、腎小球硬化等一系列病變，最終導(dǎo)致腎功能受損[4]。人體中存在IgA1和IgA2兩個亞型，但在IgAN患者腎小球沉積物中僅能檢測到IgA1亞型，且IgAN患者血清中聚合形式的IgA1水平顯著升高[5]。

IgA1鉸鏈區(qū)o-聚糖的半乳糖缺乏可能是一系列腎損傷相關(guān)事件的起始點(diǎn)，正常血清中的IgA1通常只含有極少量或不含半乳糖的o-聚糖，但健康個體循環(huán)IgA1中的部分 o-聚糖也存在半乳糖缺乏的情況[6]。近年來，有研究通過定量研究證實(shí)，IgAN 患者血清中Gd-IgA1的水平顯著升高[7]。影響Gd-IgA1產(chǎn)生的相關(guān)酶活性可能受遺傳機(jī)制或黏膜免疫異常的調(diào)節(jié)[8]。黏膜免疫、T細(xì)胞、B細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活不僅參與Gd-IgA1的產(chǎn)生，還會刺激抗Gd-IgA1抗體的形成，最終造成腎臟損傷。

2 黏膜免疫與IgAN

IgA是腎沉積物中的主要免疫球蛋白，通常由黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）產(chǎn)生，普遍存在于黏膜分泌物中。機(jī)體黏膜免疫系統(tǒng)主要由分布在皮膚、口腔、呼吸道、泌尿道和胃腸道的淋巴組織構(gòu)成。IgAN患者的單個黏膜相關(guān)淋巴組織，如鼻咽黏膜相關(guān)淋巴組織（NALT）、腸道黏膜相關(guān)淋巴組織（GALT）等，均被認(rèn)為與該疾病的發(fā)病機(jī)制及其病情進(jìn)展有密切關(guān)聯(lián)。

2.1 NALT與IgAN NALT是人體重要的免疫器官，作為人體抵御微生物的第一道防線，其位于口腔后部的消化道及呼吸道入口處，舌扁桃體、腭扁桃體和腺樣體都包含在內(nèi)。在臨床實(shí)踐中，多數(shù)IgAN患者伴有呼吸道感染，如扁桃體炎、咽炎等。當(dāng)IgAN患者發(fā)生扁桃體炎等感染時，免疫系統(tǒng)被激活，可能會刺激體內(nèi)的免疫復(fù)合物形成增加，這些免疫復(fù)合物在腎臟沉積，會進(jìn)一步加重腎臟的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起患者血尿、蛋白尿癥狀加重或腎功能惡化的情況[9]。

扁桃體被視作致病性Gd-IgA1的來源。Nakata等[10]學(xué)者通過研究臨床樣本發(fā)現(xiàn)，59%的IgA腎病患者在切除扁桃體后，血清Gd-IgA1水平有所下降，同時臨床腎臟指標(biāo)也有所轉(zhuǎn)歸。Nagasawa等[11]學(xué)者通過研究臨床樣本發(fā)現(xiàn)，IgAN患者扁桃體內(nèi)牙齦卟啉單胞菌、齒鉤密螺旋體、連翹坦納菌的感染率均明顯高于扁桃體炎患者。有研究證實(shí)，牙齦卟啉單胞菌可導(dǎo)致腎小球系膜增殖和IgA沉積[12]。由此可見，這些微生物在誘導(dǎo)IgAN發(fā)生或推動IgAN病情進(jìn)展方面發(fā)揮重要作用。

2.2 GALT與IgAN 近年來，部分學(xué)者認(rèn)為，GALT也可能是產(chǎn)生Gd-IgA1的關(guān)鍵位點(diǎn)，其會對IgAN的進(jìn)展產(chǎn)生影響[13]。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）進(jìn)一步證實(shí)，腸道相關(guān)免疫調(diào)節(jié)在IgAN中起關(guān)鍵作用。最新的IgAN相關(guān)GWAS已確定幾個易感位點(diǎn)，如胱天蛋白酶募集域蛋白（CARD9）、整合素alpha M（ITGAM）、鳥嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)移因子（VAV）、人類白細(xì)胞抗原（HLA）-DQ/HLA-DR等[14]。這些基因在腸道微生物在免疫調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答及腸道內(nèi)IgA產(chǎn)生的過程中均發(fā)揮重要作用。

研究表明，腸道微生物感染可通過T細(xì)胞依賴性和T細(xì)胞非依賴性兩種途徑，促進(jìn)免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞產(chǎn)生TNF超家族成員13（TNFSF13）、B細(xì)胞活化因子（BAFF）等其他細(xì)胞因子[15]。

腸道微生物群可作為特異性生物標(biāo)志物，在IgAN的診斷和發(fā)病機(jī)制研究中發(fā)揮重要作用。IgAN患者的腸道微生物群與健康對照（HC）患者存在顯著差異，IgAN患者腸道微生物群和膜性腎?。∕N）患者同樣存在顯著差異。腸道菌群與IgAN間的緊密聯(lián)系為腸道菌群治療策略的研究提供新方向，如飲食干預(yù)、使用抗生素、益生菌或糞便微生物群移植（FMT）等。

3 免疫細(xì)胞與IgAN

3.1 B細(xì)胞與IgAN B細(xì)胞和漿細(xì)胞在免疫記憶及自身免疫性疾病中均發(fā)揮重要作用。免疫復(fù)合物形成循環(huán)的關(guān)鍵在于產(chǎn)生其成分的B細(xì)胞，尤其是產(chǎn)生Gd-IgA1和抗IgG/IgA自身抗體的B細(xì)胞。據(jù)相關(guān)報道，MALT中來源于黏膜的抗原與B細(xì)胞相互作用，可通過依賴T細(xì)胞，激活B細(xì)胞，促使抗體從IgG/IgM向IgA發(fā)生類別轉(zhuǎn)化[16]。增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）和BAFF屬于TNF超家族成員，是影響B(tài)細(xì)胞活性的關(guān)鍵因素。二者具有較高的同源性，可通過一組共享的B細(xì)胞受體發(fā)揮作用。

B細(xì)胞能分化為短壽命的漿細(xì)胞、漿母細(xì)胞或長壽命的漿細(xì)胞，這些漿細(xì)胞主要產(chǎn)生IgA等免疫球蛋白。其中，BAFF有助于促進(jìn)B細(xì)胞成熟，對于外周B細(xì)胞的激活、存活和分化發(fā)揮重要作用。APRIL也可通過其受體影響B(tài)細(xì)胞向漿細(xì)胞的分化，分化后的漿細(xì)胞可持續(xù)產(chǎn)生抗體，如 Gd-IgA1。有研究表明，當(dāng)APRIL刺激IgAN患者機(jī)體生成的B細(xì)胞時，Gd-IgA1的產(chǎn)生會增加，這表明APRIL在促進(jìn)IgA1異常糖基化過程中起直接作用[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，含有病原體相關(guān)分子模式（PAMP）的微生物抗原可與細(xì)胞表面的模式識別受體（如Toll樣受體）相結(jié)合，從而誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）釋放BAFF和APRIL，進(jìn)而連接固有免疫和適應(yīng)性免疫[18]。鑒于BAFF和APRIL在Gd-IgA1及其自身抗體產(chǎn)生過程中的關(guān)鍵作用，可針對抑制BAFF和（或）APRIL的潛在靶點(diǎn)開展研究。

在免疫機(jī)制方面，T細(xì)胞依賴性途徑涉及炎癥細(xì)胞激活、自身抗原呈遞、Toll樣受體（TLR）表達(dá)及細(xì)胞因子或趨化因子產(chǎn)生[19]。在炎癥細(xì)胞激活環(huán)節(jié)中，特定的信號刺激會引發(fā)炎癥細(xì)胞從靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)，促使其釋放多種生物活性物質(zhì)，如活性氧、蛋白酶等，這些物質(zhì)既可協(xié)助清除病原體，也可能在某些情況下對自身組織造成損傷。自身抗原呈遞也是T細(xì)胞依賴性途徑的重要組成部分，抗原呈遞細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）會攝取、加工和處理自身抗原，再將處理后的分子復(fù)合物呈遞到細(xì)胞表面，只有合適的抗原呈遞才能使T細(xì)胞準(zhǔn)確地識別自身抗原，進(jìn)而啟動后續(xù)的免疫反應(yīng)。

TLR是一類模式識別受體，廣泛表達(dá)于免疫細(xì)胞表面。在T細(xì)胞依賴性途徑中，TLR的表達(dá)水平變化會影響免疫細(xì)胞對病原體相關(guān)分子模式（PAMP）和損傷相關(guān)分子模式（DAMP）的識別能力。不同的TLR識別不同類型的分子模式并激活相應(yīng)的信號通路，從而調(diào)控免疫細(xì)胞的功能和炎癥反應(yīng)的程度。臨床研究證實(shí)雙重BAFF/APRIL抑制劑阿塔西普的有效性和耐受性較好，可使系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清IgA水平降低45%～50%[20]。

JANUS試驗(yàn)是一項(xiàng)ⅡA期隨機(jī)的安慰劑對照研究，旨在探究阿塔西普在IgAN伴持續(xù)性蛋白尿患者中的安全性和有效性[21]。該研究共招募16例患者，其中5例患者接受安慰劑治療，6例患者接受25 mg阿塔西普治療，5例患者接受75 mg阿塔西普治療，持續(xù)時間長達(dá)72周。研究結(jié)果顯示，阿塔西普治療導(dǎo)致血清IgA、IgG、IgM呈劑量依賴性降低。此外，該研究還觀察到Gd-IgA1水平顯著降低，且阿塔西普組24 h蛋白尿顯著減少。該研究結(jié)果說明，阿塔西普在IgAN伴持續(xù)性蛋白尿患者的治療中具有潛在的應(yīng)用價值，其可能通過調(diào)節(jié)免疫球蛋白水平，尤其是降低與IgAN發(fā)病密切相關(guān)的Gd-IgA1水平，減少蛋白尿，從而對腎臟起到保護(hù)作用，這為IgAN的治療提供新的方向和可能性，3.2 T細(xì)胞與IgAN T淋巴細(xì)胞是一種異質(zhì)性細(xì)胞群，其參與適應(yīng)性免疫反應(yīng)的特征是細(xì)胞表面表達(dá)T細(xì)胞受體（TCR）/CD3復(fù)合物。人類T細(xì)胞的TCR由一條α鏈和一條β鏈組成，這類T細(xì)胞被稱為αβT細(xì)胞。從功能上看， αβT細(xì)胞可細(xì)分為輔助性（Th）、細(xì)胞毒性（Tc）和調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞群。其中，成熟的Th細(xì)胞還能進(jìn)一步分化成不同亞型，如Th1、 Th2、 Th9、 Th17、 Th22及Tfh等。

3.2.1 Th1和Th2細(xì)胞與IgAN Th1和Th2細(xì)胞是Th細(xì)胞中兩個主要的亞群。 Th1細(xì)胞主要參與細(xì)胞免疫，可清除胞內(nèi)病原體，其主要通過產(chǎn)生干擾素γ（IFN-γ）增強(qiáng)細(xì)胞毒性并激活巨噬細(xì)胞，介導(dǎo)一系列免疫反應(yīng)。有研究顯示， IFN-γ的多態(tài)性與IgAN發(fā)展的較高易感性相關(guān)，因此， Th1型細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，可能對IgAN的發(fā)展起到保護(hù)作用[22]。 Th2淋巴細(xì)胞主要參與體液免疫，白細(xì)胞介素（IL）-4、 IL-5和IL-13是其發(fā)揮關(guān)鍵作用的介質(zhì)。 He等[23]研究指出，患有扁桃體炎的IgAN患者與無腎臟疾病的慢性扁桃體炎患者相比，前者扁桃體中Th1/Th2淋巴細(xì)胞比值較低。該研究表明通過調(diào)節(jié)扁桃體局部的Th1/Th2淋巴細(xì)胞比值可改善IgAN患者的病情。

早在2008年，Chintalacharuvu等[24]就在IgAN小鼠模型中證實(shí)，認(rèn)為炎癥可能會對IgAN中的IgA1半乳糖基化產(chǎn)生阻礙作用，且T細(xì)胞也可能參與到這一過程中，Th2極化可促進(jìn)IgA的半乳糖基化。

3.2.2 Treg與IgAN Treg以FoxP3轉(zhuǎn)錄因子的高表達(dá)為特征，是淋巴細(xì)胞的主要群體之一，其能抵消過度的免疫反應(yīng)，保護(hù)機(jī)體免受自身免疫反應(yīng)的侵害。

在IgAN患者中，Treg在數(shù)量和功能方面都存在異常。Huang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，IgAN患者扁桃體中CD4+CD25+Treg細(xì)胞的數(shù)量顯著降低。該細(xì)胞的數(shù)量與IgAN患者的估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）成正比，與尿蛋白水平和炎癥因子成反比[26]。據(jù)相關(guān)報道，IgAN患者外周血單核細(xì)胞（PBMC）中microRNAmiR-133a和miR-133b的表達(dá)升高可能是導(dǎo)致IgAN中Treg數(shù)量降低的原因之一，這些分子通過與FoxP3 mRNA結(jié)合，抑制IgAN中的Treg分化，進(jìn)而限制FOXP3的翻譯[27]。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白（CTLA）-4的表達(dá)是導(dǎo)致IgAN患者Treg功能缺陷的原因之一。Jacob等[28]研究表明，Treg功能缺陷是因?yàn)镃TLA-4基因表達(dá)降低多態(tài)性，這與IgAN患者較高的蛋白尿相關(guān)。有相關(guān)研究表明，對患有IgA腎病的大鼠輸注CD4+CD25+Treg可降低蛋白尿，還可能減少IgA沉積，使腎功能逐漸恢復(fù)[29]。另外，吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）可通過誘導(dǎo)色氨酸（Trp）降低，控制炎癥和免疫反應(yīng)，還可通過調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡，參與IgAN的發(fā)生和發(fā)展過程[30]。

這些研究結(jié)果說明免疫調(diào)節(jié)機(jī)制在IgAN的治療和發(fā)病過程中具有重要地位，CD4+CD25+Treg細(xì)胞和IDO等因素為IgAN的發(fā)病機(jī)制研究和新型治療策略的開發(fā)提供重要的理論依據(jù)和潛在的治療靶點(diǎn)，通過改善免疫細(xì)胞的代謝環(huán)境，抑制炎癥反應(yīng)，為IgAN的治療提供新的途徑。

3.2.3 Tfh細(xì)胞與IgAN 初始CD4+T細(xì)胞在受到適當(dāng)?shù)墓泊碳?、識別抗原-主要組織相容性復(fù)合體分子后，會進(jìn)行克隆擴(kuò)增，經(jīng)過克隆擴(kuò)增后，這些子代細(xì)胞會進(jìn)一步分化為特異性效應(yīng)Th細(xì)胞，這些Th細(xì)胞包括Th1、 Th2、Th17、 Treg和濾泡輔助性T細(xì)胞（Tfh）。 Tfh細(xì)胞的主要功能是輔助B細(xì)胞激活、增殖，并促使其分化為漿細(xì)胞，同時還能促進(jìn)生發(fā)中心的形成。 Tfh細(xì)胞可分泌IL-21、 IL-4、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1等細(xì)胞因子，還能通過表達(dá)T細(xì)胞共刺激因子（COS）、 CD40L，刺激B細(xì)胞，從而引發(fā)B細(xì)胞的增殖分化。TNF配體超家族（TNFSF）及其受體（TNFRSF）在免疫細(xì)胞的發(fā)育過程中提供關(guān)鍵的通訊信號，有助于維持器官穩(wěn)態(tài)并啟動組織反應(yīng)。相關(guān)報道顯示，T細(xì)胞上的TNFSF14表達(dá)失調(diào)會加劇腸道炎癥，導(dǎo)致小鼠血清IgA水平升高及腎臟IgA沉積[31]。這些現(xiàn)象表明， CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞中失調(diào)的TNFSF共刺激信號可能與IgAN的發(fā)生相關(guān)。

有研究人員采集30例IgAN患者和29例健康對照者的外周血單核細(xì)胞（PBMC）開展實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IgAN患者Tfh、Th2和Th17細(xì)胞的比例顯著上升，而兩組間Treg和Th1細(xì)胞的比例并無顯著差異[32]。同時，PBMC的單細(xì)胞RNA測序顯示，IgAN患者的Th細(xì)胞和B細(xì)胞更為活躍[33]。以上結(jié)果提示，患者的Tfh細(xì)胞可能通過細(xì)胞間相互作用激活B細(xì)胞，進(jìn)而推動IgAN的病情進(jìn)展，TNFSF14-TNFRSF14可能是一條潛在的信號通路。

有研究顯示，Tfh細(xì)胞可能通過IL-21參與IgA和Gd-IgA1合成量升高的過程[34]。IL-21可上調(diào)B細(xì)胞中胞苷脫氨酶（AID）的表達(dá)，AID作為一種DNA編輯酶，能在活化的B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化過程中介導(dǎo)IgA的類別轉(zhuǎn)換。進(jìn)一步的研究證實(shí)，抗Gd-IgA1自身抗體并非源于罕見的種系變異，而是來源于產(chǎn)生抗Gd-IgA1的細(xì)胞中VH基因片段的體細(xì)胞超突變（SHM），IL-21可能通過增加IgAN患者B細(xì)胞中AID的表達(dá)促進(jìn)SHM[35]。

4 結(jié)語

不同的T細(xì)胞亞群在IgAN發(fā)病機(jī)制均起到重要作用，且與臨床病情嚴(yán)重程度相關(guān)。當(dāng)前用于治療IgAN的免疫抑制藥物是非特異性的，這些藥物會作用于所有T細(xì)胞群。有研究者提出，IgAN的最佳免疫治療策略應(yīng)通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平或抑制細(xì)胞因子受體，降低特定T細(xì)胞亞群的活性、增強(qiáng)Treg的功能。因此，臨床需關(guān)注其他潛在治療靶點(diǎn)，如T細(xì)胞及其相關(guān)白細(xì)胞介素。

本文對近年IgAN免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，分析黏膜免疫、B細(xì)胞、T細(xì)胞及相關(guān)的Gd-IgA1產(chǎn)生等多種因素在IgAN發(fā)生和發(fā)展過程中的作用。但是，目前研究存在一定局限性。例如，Tfh與B細(xì)胞之間可能存在的疾病特異性共刺激信號，還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。同時，導(dǎo)致腎損傷的具體機(jī)制尚未明確，需開展更多體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)，推動相關(guān)研究，為IgAN的治療確定更清晰的靶點(diǎn)。干擾Tfh和B細(xì)胞之間的相互作用或許能為開發(fā)IgAN新療法提供思路，未來需進(jìn)一步深入研究相關(guān)細(xì)胞因子，為疾病靶向療法的發(fā)展奠定基礎(chǔ)。

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