基于文獻計量學的銀杏葉提取物藥效學、藥代動力學研究熱點與趨勢分析

摘 要 目的：對銀杏葉提取物藥學研究領(lǐng)域進行研究現(xiàn)狀、主題演化和熱點趨勢分析，為今后的研究提供依據(jù)和參考。方法：收集Web of Science核心合集數(shù)據(jù)集關(guān)于銀杏葉提取物相關(guān)藥學研究領(lǐng)域的文獻數(shù)據(jù)，使用R Bibliometrix包、VOSviewer和CiteSpace等軟件對發(fā)文趨勢、作者、機構(gòu)、國家、關(guān)鍵詞和主題演化等內(nèi)容進行文獻計量和可視化分析。結(jié)果：最終納入共514篇相關(guān)文獻，年發(fā)文量趨勢整體呈波動上升態(tài)勢，近十年來上升迅速；該領(lǐng)域高影響力作者與研究機構(gòu)之間存在廣泛的合作關(guān)系；中國發(fā)文量占據(jù)絕對數(shù)量，中美間合作最為高頻，中、美、法、韓之間的多國合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系相對密切。對近十年高頻關(guān)鍵詞聚類得到14個聚類群和16種聚類突現(xiàn)詞，主題詞時間變化趨勢表明銀杏葉領(lǐng)域從多元化發(fā)展階段走向逐步聚焦和深入分子機制的階段。結(jié)論：銀杏葉提取物研究已呈現(xiàn)從傳統(tǒng)中醫(yī)藥研究向中西醫(yī)結(jié)合、新型技術(shù)應(yīng)用與結(jié)合的方向深入發(fā)展的態(tài)勢。

關(guān)鍵詞 銀杏葉提取物 文獻計量學 可視化圖譜 VOSviewer CiteSpace

中圖分類號：R286； R969 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2024）19-0090-09

引用本文 鄭心怡， 余舒帆， 覃韋葦. 基于文獻計量學的銀杏葉提取物藥效學、藥代動力學研究熱點與趨勢分析[J].上海醫(yī)藥， 2024， 45（19）： 90-98.

基金項目：國家自然科學基金資助項目（82204440）

Analysis on research hotspots and future trends of Ginkgo biloba extract based on bibliometrics

ZHENG Xinyi1， YU Shufan2， QIN Weiwei1

（1. Department of Pharmacy， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China； 2. Shanghai University of Medicine Health Sciences， Shanghai 200237， China）

ABSTRACT Objective： To analyze the current research status， theme evolution and future frontiers of Ginkgo biloba extract in the pharmaceutical research field so as to provide evidence and references for future study. Methods： Literature data on Ginkgo biloba extract was extracted and filtered from Web of Science Core Collection， and R Bibliometrix， VOSviewer， CiteSpace were implemented to carry out statistical and visual analysis on publication trend， authors， institutions， countries， keywords， outburst words and future trends. Results： A total of 514 references were eventually incorporated. The number of annual publications showed a fluctuating rise overall and increased rapidly in the last decade. Broadly collaboration was observed between core authors and institutions with high impact； China led the high number of publications and maintained extensive cooperation with the United States， and the multinational collaboration network between China， the United States， France and the Republic of Korea was relatively close. Comprehensive analysis on keywords and research theme screened out 14 clusters and 16 keywords with the strongest citation bursts， and the thematic evolution indicated that the study on Ginkgo biloba extract has developed from the traditional research for herbal pharmacology to a new era digging deep into the molecular mechanism. Conclusion： The research on Ginkgo biloba extract presents a trend of in-depth development from the research of traditional Chinese medicine to the integration of traditional Chinese and Western medicine， and the application and combination of new technologies.

KEY WORDS Ginkgo biloba extract； bibliometrics； visualization； VOSviewer； CiteSpace

銀杏（Ginkgo biloba L.）為銀杏科銀杏屬多年落葉喬木，又名公孫樹，是世界上現(xiàn)存最古老的樹種，有裸子植物“活化石”之稱，藥用歷史近六百年。中國明代經(jīng)典著作《本草綱目》中記載銀杏葉可“斂肺氣、平喘咳、止帶濁”，現(xiàn)代藥理學發(fā)現(xiàn)銀杏葉具有擴張血管、調(diào)節(jié)血脂、拮抗血小板活化因子、保護缺血損傷、抗炎、抗氧化、抗腫瘤等多重藥理作用，可廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療多種心腦血管類疾病[1-4]。銀杏葉的化學成分復雜，包括黃酮、內(nèi)酯、多酚、烷基酚酸、有機酸、類固醇和微量元素等[5]。銀杏葉提取物（Ginkgo biloba extract， GBE）是以丙酮-水/乙醇等有機溶劑粗提取銀杏葉，再經(jīng)過脫脂，去除銀杏酚酸、雙黃酮等雜質(zhì)，富集萜類內(nèi)酯、黃酮醇等有效成分共15道工序制成，其主要活性成分為銀杏黃酮（24%）和銀杏內(nèi)酯（6%），以銀杏葉提取物為原料制成的制劑是現(xiàn)代科學技術(shù)開發(fā)的一個相對成功的植物藥物案例[6]。

銀杏葉及其提取物相關(guān)藥學研究的文獻數(shù)量眾多，范圍涉及廣泛。文獻計量學是常用于對某研究領(lǐng)域發(fā)展狀況和未來研究熱點進行系統(tǒng)分析的有效方法[7]。本研究運用文獻計量學方法，采用R語言Bibliometrix包[8]、 VOSviewer[9]和CiteSpace[10]等軟件工具，對銀杏葉提取物相關(guān)藥學研究文獻進行科學計量和系統(tǒng)總結(jié)，通過分析并總結(jié)該領(lǐng)域的研究熱點、發(fā)展規(guī)律和未來趨勢，以期多角度、全面、科學地對銀杏葉提取物相關(guān)藥學研究進行系統(tǒng)性分析與評價，為該領(lǐng)域未來的研究提供依據(jù)和參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索策略

本研究選擇Web of Science核心合集數(shù)據(jù)集，選取SCI-EXPANDED引文索引，輸入檢索式，檢索主題為銀杏葉提取物相關(guān)藥效學、藥代動力學、基因組學、多組學等藥學相關(guān)研究，檢索時間為自建庫起至2022年，檢索日期為2022年9月7日，共得到542條結(jié)果。剔除非英文文獻11篇，剔除文檔類型中的會議論文9篇、社論材料1篇、簡報2篇、在線發(fā)表4篇、信函1篇，最終檢索得到相關(guān)文獻共514篇，包括442篇研究性論文和72篇綜述。文獻下載選擇全紀錄與引用的參考文獻，文獻下載格式選擇純文本。文獻提取過濾篩選的工作流程詳見圖1。

1.2 方法

使用R 4.2.2的Bibliometrix 4.1.3語言包、VOSviewer 1.6.18和CiteSpace 6.1.6，以及bibliometric.com在線分析平臺，對原始文獻數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析和可視化呈現(xiàn)。分析內(nèi)容包括年發(fā)文量趨勢，作者合作網(wǎng)絡(luò)分析，研究機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分析，國家間合作網(wǎng)絡(luò)分析，高影響力作者、研究機構(gòu)、發(fā)文國家，高影響力參考文獻分析，參考文獻共被引分析，歷史引證網(wǎng)絡(luò)分析，關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析，突現(xiàn)詞聚類分析，關(guān)鍵詞時序趨勢分析等，以此探討銀杏葉提取物相關(guān)藥學研究領(lǐng)域中的研究現(xiàn)狀，研究熱點以及發(fā)展趨勢。

2 結(jié)果

2.1 年均發(fā)文量分析

對銀杏葉提取物藥學研究領(lǐng)域的原始文獻數(shù)據(jù)進行年均發(fā)文量與時間分布的趨勢分析，從圖2中可見，銀杏葉相關(guān)文獻研究隨發(fā)布時間呈現(xiàn)逐漸上升趨勢，2000年前屬于低發(fā)文時期，2000年開始發(fā)文量穩(wěn)步攀升，于2009年達到一個小高峰，其后總體呈快速增長趨勢，至2021年達到最高峰。

2.2 文獻作者和團隊分析

原始文獻數(shù)據(jù)共包含161位文獻作者，通過分析文獻作者的發(fā)文情況和被引次數(shù)得到銀杏葉提取物的藥學研究領(lǐng)域文獻被引次數(shù)排名前10的作者（表1），通過VOSviewer 1.6.18繪制作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜（圖3A）。分析表1可得，高被引作者的平均發(fā)文年份于2010年之后逐漸上升，說明銀杏葉提取物藥學研究領(lǐng)域于2010年后關(guān)注度和研究人員基數(shù)開始不斷增長。從圖3中可得，被引次數(shù)前10的作者中，Cao Fuliang（216次）和Wang Guibin（146次）、Li Qing（152次）和Zhou Honghao（149次）、Li Chuan（200次）和Wang Li（163次）具有合作聯(lián)系，研究成果具有高影響力的作者互相形成合作團隊。

2.3 研究機構(gòu)和機構(gòu)間合作分析

統(tǒng)計研究機構(gòu)的發(fā)文和被引情況得到銀杏葉提取物的藥學研究領(lǐng)域高影響力的研究機構(gòu)（表2），通過VOSviewer 1.6.18繪制研究機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜（圖3B）。其中，平均每篇被引頻次相對較高的研究機構(gòu)依次為芝加哥大學、新加坡國立大學、中國醫(yī)科大學附屬醫(yī)院、伊利諾伊大學。芝加哥大學和新加坡國立大學平均每篇被引頻次相對最高，在該領(lǐng)域的發(fā)文具有較高的影響力。南京林業(yè)大學在該領(lǐng)域中研究成果最多，發(fā)文數(shù)量為37篇，占該領(lǐng)域發(fā)文總數(shù)的7.20%。從圖3B可以看出南京林業(yè)大學和發(fā)文量較多的揚子江大學、英國哥倫比亞大學、中國藥科大學均有密切的研究合作關(guān)系。

2.4 發(fā)文國家和國家間合作分析

對發(fā)文國家進行統(tǒng)計分析，通過VOSviewer 1.6.18繪制國家合作網(wǎng)絡(luò)圖譜（圖3C），通過R Bibliometrix包得到高發(fā)文量國家及國家間合作比例的圖示（圖3D），表3可見高影響力發(fā)文國家的被引情況。中國是發(fā)文量最高的國家（247篇），也是多國之間合作關(guān)系最多的國家，其次是美國（81篇）、日本（37篇）、德國（32篇）、韓國（24篇）。圖3C國家節(jié)點之間的連線說明了中國與發(fā)文量前5位中的美國、日本、韓國存在直接合作關(guān)系，與德國沒有合作聯(lián)系；美國作為發(fā)文量第二的國家，與中國、法國、德國、加拿大、新加坡等國家具有直接合作關(guān)系；其中，中美之間的合作最為高頻，中、美、法、韓之間的多國合作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系相對密切。多國合作的發(fā)展態(tài)勢體現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合的趨勢，不斷革新的研究技術(shù)與方法不斷推動傳統(tǒng)中草藥提取物的研究向更確切更精準的方向發(fā)展。

2.5 高影響力參考文獻分析

使用VOSviewer 1.6.18制作參考文獻共被引網(wǎng)絡(luò)圖譜（圖4A），通過R Bibliometrix包得到歷史引證網(wǎng)絡(luò)圖譜（圖4B），并提取其中前10位的高頻被引參考文獻（表4）。其中，被引次數(shù)最高的參考文獻為一篇由荷蘭作者van Beek等[11]發(fā)表于2009年的綜述文章，共被引用43次，該文獻綜述了2001—2009年的銀杏葉藥學研究，主要聚焦銀杏葉提取物作為植物藥以及中草藥輔助用藥的化學分析和質(zhì)量控制方法，最后簡要總結(jié)了銀杏的藥代動力學和指紋圖譜研究的最新進展。從本文2.1節(jié)的結(jié)果可知，自2009年以后銀杏葉領(lǐng)域文獻逐漸增多，該參考文獻處于一個承上啟下的時間節(jié)點，對后續(xù)銀杏葉的藥學研究提供了理論指導和參考依據(jù)。從歷史引證網(wǎng)絡(luò)中可以看到由德國作者Ude等[5]發(fā)表于2013年的一篇綜述文章在時序上綜合了之前的高被引論文，具有很高的參考引用價值，該論文綜述了銀杏葉提取物主要活性成分的藥代動力學特征。分析高頻被引參考文獻，主要涉及銀杏葉提取物對阿爾茨海默病的療效，化學分析和質(zhì)量控制，以及主要活性成分對代謝酶的影響等方面。

2.6 關(guān)鍵詞和主題演變趨勢分析

使用VOSviewer 1.6.18制作關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖譜（圖5A），通過R Bibliometrix包制作關(guān)鍵詞詞云可視化圖譜（圖5B）、關(guān)鍵詞累積時序分析圖譜（圖5C）、作者關(guān)鍵詞累積時序分析圖譜（圖5D），以及關(guān)鍵詞演化桑葚圖（圖5F），通過bibliometric.com得到歷年關(guān)鍵詞數(shù)量變化趨勢（圖5E）。從原始文獻數(shù)據(jù)中截取近十年的文獻，即2012—2022年，運用CiteSpace 6.1.6制作關(guān)鍵詞共現(xiàn)和聚類圖譜（圖6A，B），獲取近十年銀杏葉藥學研究領(lǐng)域的研究熱點關(guān)鍵詞進行重點分析。其中，“metabolism（代謝）”“biosynthesis（生物合成）”“oxidative stress（氧化應(yīng)激）”“in vitro（體外）”“St John’s wort（圣約翰草/貫葉連翹）”“Alzheimer’s disease（阿爾茨海默?。钡汝P(guān)鍵詞具有較高的中心性。對高頻關(guān)鍵詞的聚類分析可得到14個聚類群，去除同類主題詞后主要有：“antioxidant activity（抗氧化活性）”“vitamin B-6（維生素B6）”“Alzheimer’s disease（阿爾茨海默?。薄皃harmacokinetics（藥代動力學）”“transcription factors（轉(zhuǎn)錄因子）”“amino acids（氨基酸）”“plant defense（植物防御）”“herb-drug interactions（草藥-藥物相互作用）”“fluoride（氟化物）”“drug interactions（藥物相互作用）”“synergistic effect（協(xié)同效應(yīng)）”“isorhamnetin（異鼠李素）”等方面。

在高頻關(guān)鍵詞聚類分析圖譜中制作關(guān)鍵詞突現(xiàn)統(tǒng)計圖譜，最終獲得16種突現(xiàn)詞（圖6C），其中，“St John’s wort”“pregnane X receptor（PXR， 孕烷X受體）”相對強度最高，中心活躍于2012—2014年。文獻證據(jù)提示，銀杏提取物能夠激活PXR表達，從而誘導細胞色素P450（cytochrome P450， CYP450）酶系以及多藥耐藥蛋白的表達[12-13]，該機制參與銀杏葉的中草藥-藥物相互作用[14-15]。

根據(jù)時間段分析關(guān)鍵詞的發(fā)展時間線趨勢（圖7），2012—2015年間出現(xiàn)的研究前沿節(jié)點最為密集，表明這一階段銀杏葉提取物的研究向多元化方向發(fā)展，是該領(lǐng)域興起的階段。2015—2020年階段，研究節(jié)點變少，研究前沿主要聚集于聚類突現(xiàn)詞“antioxidant activity（抗氧化活性）”中。2020—2022年階段，研究前沿主要集中于聚類突現(xiàn)詞“transcription factors（轉(zhuǎn)錄因子）”“amino acids（氨基酸）”“fluoride（氟化物）”“drug interactions（藥物相互作用）”，該時間段研究逐漸深化，結(jié)合高通量、全基因組測序技術(shù)，通過轉(zhuǎn)錄組學、代謝組學、蛋白質(zhì)組學、生物信息學分析等新型研究手段分析銀杏葉的藥理作用、分子機制、代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等[16-20]，結(jié)合圖2的年發(fā)文量趨勢可以看出，近十年該領(lǐng)域的研究正在迅速增長。

3 討論

本研究使用R的文獻計量學語言包Bibliometrix，結(jié)合VOSviewer和CiteSpace軟件，以及bibliometric.com在線分析平臺，對從Web of Science核心合集數(shù)據(jù)集提取得到的共514篇關(guān)于銀杏葉提取物相關(guān)藥學研究領(lǐng)域的文獻數(shù)據(jù)進行文獻計量和可視化分析。

通過綜合分析原始文獻數(shù)據(jù)的年代發(fā)文趨勢分布和主題詞時序演變可得（見圖2，圖5E、F），銀杏葉領(lǐng)域的研究于2002年前主要聚焦于銀杏葉的植物藥學、相關(guān)制劑的化學分析和質(zhì)量控制、主要有效成分的提取工藝和精煉技術(shù)、動物水平的藥效學研究、與安慰劑對比的臨床療效觀察研究等。2003—2012年的階段，研究內(nèi)容有所深入，主要聚焦于銀杏葉及其主要活性成分的代謝過程及其藥代動力學特征，眾多研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物具有廣泛的代謝酶抑制作用[21]，涉及包括CYP450酶系的多種藥物代謝酶和相關(guān)基因，該機制與銀杏葉的中藥草-藥物相互作用密切相關(guān)[22]。

2012—2022年的近十年階段，銀杏葉藥學研究趨向于運用分子生物學的技術(shù)與手段進行藥理作用和分子機制探究；同時，對銀杏葉主要活性成分的代謝過程及其體內(nèi)外作用有了更深入的研究成果。單體主要活性成分的研究重點聚焦銀杏內(nèi)酯中的銀杏內(nèi)酯A、B、C和白果內(nèi)酯，以及銀杏黃酮中的槲皮素、山奈酚、異鼠李素等。在中草藥-藥物相互作用方面最主要的發(fā)現(xiàn)是銀杏葉與圣約翰草之間的相互作用[23]，其主要機制是由于作用于相同的肝藥酶CYP450酶系而產(chǎn)生的相互作用[24-25]。在藥理作用方面，近年來重點關(guān)注銀杏葉的抗氧化活性。有研究表明，銀杏葉提取物主要活性成分能夠通過PI3K/ Akt/Nrf2信號通路和體內(nèi)多組分過程改善腦缺血-再灌注損傷[26]，通過抗氧化應(yīng)激、抗凋亡、抗炎、促血管生成和促神經(jīng)元作用等達到腦缺血保護的作用[27]；同時，銀杏葉提取物主要活性成分通過誘導AMPK通路激活調(diào)節(jié)Aβ誘導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激和能量代謝保護星形膠質(zhì)細胞，達到腦神經(jīng)保護作用[28]，這為銀杏葉提取物用于阿爾茲海默癥的臨床治療提供了理論依據(jù)[29-30]。

2020—2022年階段，文獻主題演化趨勢表明銀杏葉領(lǐng)域的研究前沿逐漸深化，越來越多的高通量技術(shù)、全基因組測序技術(shù)等出現(xiàn)在銀杏葉提取物的研究當中。銀杏葉的轉(zhuǎn)錄組學、代謝組學、蛋白質(zhì)組學等研究將廣泛多靶點的中草藥研究引導向了中西醫(yī)結(jié)合、精確靶向和分子機制深化的新方向；網(wǎng)絡(luò)藥理學、生物信息學等新型研究手段通過分析銀杏葉的藥物靶點、分子機制、代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)等，為銀杏葉制劑治療多種疾病的機制闡釋、新適應(yīng)證的探索和拓展提供了理論依據(jù)和參考價值[16-20]。

本研究對銀杏葉提取物藥學研究領(lǐng)域的文獻數(shù)據(jù)進行了文獻計量學分析和綜合評價，以期為該領(lǐng)域未來的研究提供依據(jù)和參考。年發(fā)文量趨勢分析說明，近十年（2012—2022年）該領(lǐng)域研究數(shù)量呈上升態(tài)勢；該領(lǐng)域高影響力作者與研究機構(gòu)之間存在廣泛的合作關(guān)系；中美兩國在該領(lǐng)域發(fā)文最多，存在廣泛的多國間合作；主題演變趨勢分析表明銀杏葉藥學研究領(lǐng)域從傳統(tǒng)中醫(yī)藥研究向中西醫(yī)結(jié)合、新型技術(shù)應(yīng)用的方向深入的發(fā)展趨勢。

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