鹽酸布比卡因注射液與給藥器具相容性研究

摘 要 目的：考察鹽酸布比卡因注射液與給藥器具的相容性。方法：根據(jù)鹽酸布比卡因注射液臨床使用中可能接觸到的不同類型及不同材質(zhì)的給藥器具，開展相容性研究。結(jié)果：經(jīng)過可提取物試驗和浸出物試驗，各元素及有機(jī)物均未超過其每日允許暴露量，玻璃材質(zhì)給藥器具未觀察到侵蝕脫片現(xiàn)象。結(jié)論：鹽酸布比卡因注射液在不同類型及不同材質(zhì)給藥器具中均穩(wěn)定。

關(guān)鍵詞 鹽酸布比卡因注射液 給藥器具 相容性

中圖分類號：R943； R971.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）19-0081-04

引用本文 施建國， 蔣宇丹. 鹽酸布比卡因注射液與給藥器具相容性研究[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（19）： 81-84； 89.

Study on the compatibility of bupivacaine hydrochloride injection with drug delivery devices

SHI Jianguo， JIANG Yudan

（Shanghai Harvest Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201206， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the compatibility of bupivacaine hydrochloride injection with drug delivery devices. Methods： The compatibility study was carried out according to the drug delivery devices of the different types and materials that may be exposed to bupivacaine hydrochloride injection in clinical use. Results： The results met the requirements after extraction and leaching test. Conclusion： Bupivacaine hydrochloride injection is stable in different types and materials of drug delivery devices.

KEY WORDS bupivacaine hydrochloride injection； drug delivery devices； compatibility

鹽酸布比卡因注射液臨床上用于局部浸潤麻醉、外周神經(jīng)阻滯和椎管內(nèi)阻滯等[1-5]。其在臨床使用廣泛，涉及不同類型的給藥器具，包括局部浸潤麻醉用一次性注射器、一次性靜脈輸液器；硬脊膜外間隙阻滯用一次性硬膜外麻醉導(dǎo)管等。本研究根據(jù)鹽酸布比卡因注射液的用法，對一次性靜脈輸液器、一次性硬膜外麻醉導(dǎo)管及不同材質(zhì)的一次性注射器與鹽酸布比卡因注射液的相容性進(jìn)行考察，以確定其在臨床使用中的安全性。

1 材料與方法

1.1 儀器

1260液相色譜儀、1290/6470液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀及GC8890B/7077B氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀（美國Agilent公司）；BT125D 電子天平（德國賽多利斯科學(xué)儀器有限公司）；Nexlon 1000電感耦合等離子體質(zhì)譜儀（美國Perkin Elmer公司）。

1.2 試藥

鹽酸布比卡因注射液（上海禾豐制藥有限公司，規(guī)格10 mL∶75 mg，批號Y10200701、Y10200702、Y10200703）；葡萄糖注射液（山東齊都藥業(yè)有限公司，規(guī)格250 mL∶25 mg，批號8B20070504）。

1.3 給藥器具

全玻璃注射器（常州明陽玻璃制品廠，10 mL）；一次性無菌注射器[上?？档氯R企業(yè)發(fā)展集團(tuán)股份有限公司，10 mL，帶針，聚丙烯（PP）材質(zhì)，批號K20210703]；一次性靜脈輸液針[上?？档氯R企業(yè)發(fā)展集團(tuán)股份有限公司，0.55 mL，帶針，聚氯乙烯（PVC）材質(zhì)，批號C20200102]；一次性硬膜外麻醉導(dǎo)管（江蘇邁創(chuàng)醫(yī)療器械有限公司，PVC材質(zhì)，批號2020608）。

1.4 方法

1.4.1 溶液制備

1）可提取物試驗用溶液的制備 鹽酸布比卡因注射液的pH為4.0～6.5[6]，提取試驗所用溶液（表1）在pH、極性等方面均嚴(yán)苛于鹽酸布比卡因注射液。

2）浸出物試驗用溶液的制備 取鹽酸布比卡因注射液1支，加入5 mL葡萄糖注射液中，混勻。

1.4.2 試驗方法

1）可提取物試驗 可提取物試驗?zāi)M鹽酸布比卡因注射液在實際使用過程中可能遇到的極端條件進(jìn)行，不同類型及不同材質(zhì)給藥器具的提取條件及檢驗項目見表2。

可提取物試驗采用電感耦合等離子體-質(zhì)譜法（掃描模式為Peak Hopping）對給藥器具中的元素進(jìn)行測試；采用氣相色譜法-質(zhì)譜法[以（5%）-二苯基（95%）-二甲基亞芳基硅氧烷共聚物為固定相的毛細(xì)管柱、程序升溫、掃描方式為SCAN45-550]對給藥器具中揮發(fā)物/半揮發(fā)物質(zhì)、小分子有機(jī)物、多環(huán)芳烴類物質(zhì)進(jìn)行測試；采用液相色譜法-質(zhì)譜法（ZORBAX SB-aq 3.0 mm×100 mm，3.5 mm，C18柱，照表3梯度洗脫，質(zhì)譜掃描模式為SIM）對給藥器具中不揮發(fā)物質(zhì)、2-巰基苯并噻唑、N-亞硝基類物質(zhì)進(jìn)行測試。根據(jù)提取試驗結(jié)果，選擇有檢出的物質(zhì)進(jìn)行方法學(xué)驗證和浸出物研究。

2）浸出物試驗 模擬臨床使用情況，分別用聚丙烯（PP）注射器和玻璃注射器抽取浸出物試驗用藥液10 mL，其中PP注射器分別不連接其他給藥裝置、連接聚氯乙烯（PVC）輸液針和連接PVC硬膜外麻醉導(dǎo)管，玻璃注射器不連接其他給藥裝置，之后均靜置30 min，模擬實際使用注射2 h，直至全部注射完，收集藥液。

2 結(jié)果

2.1 可提取物試驗

1）與全玻璃注射器可提取物研究 無機(jī)元素檢查試驗中檢出了Ni、Cu、Zn、Pb、Si元素；麻點檢測、亞甲基藍(lán)染色和掃描電子顯微鏡（SEM）對注射器內(nèi)表面進(jìn)行研究結(jié)果顯示，陽性對照樣品SEM測試觀察到侵蝕脫片現(xiàn)象，其他樣品均未發(fā)現(xiàn)侵蝕脫片現(xiàn)象。綜合提取結(jié)果，在模擬浸出實驗中將對終點模擬液進(jìn)行30余種元素掃描，均未檢出超出限值的元素。

2）與一次性無菌注射器和一次性靜脈輸液針可提取物研究 檢查的無機(jī)元素和有機(jī)物均低于每日允許暴露量（PDE）值，試驗結(jié)果見表4。根據(jù)提取結(jié)果，考慮到鄰苯二甲酸二（2-乙基己）酯（DEHP）為注射器和靜脈輸液針中常見的增塑劑，雙酚A、抗氧劑1310為常見的抗氧劑，且這些物質(zhì)檢出值相對較高或者PDE相對較低，因此選擇DEHP、雙酚A、抗氧劑1310 進(jìn)行浸出物研究，并完成方法學(xué)驗證。

3）與一次性硬膜外麻醉導(dǎo)管可提取物研究 檢查的無機(jī)元素和有機(jī)物均低于PDE值，試驗結(jié)果見表5?？紤]到抗氧劑1310為常見抗氧劑，DEHP為PVC材質(zhì)常見增塑劑，環(huán)己酮為常用粘結(jié)劑，苯酞為常見添加劑且這些化合物檢出值相對較高或 PDE 相對較低，因此選擇抗氧劑1310、DEHP、苯酞、環(huán)己酮共4種化合物進(jìn)行浸出物研究，并完成方法學(xué)驗證。

2.2 方法學(xué)驗證

根據(jù)提取試驗的結(jié)果評估，對環(huán)己酮、苯酞、雙酚A（BPA）、抗氧劑1310和鄰苯二甲酸二（2-乙基）己酯（DEHP）的檢查方法進(jìn)行方法學(xué)驗證，專屬性良好，系統(tǒng)適用性、線性、檢測限、定量限、準(zhǔn)確度、精密度等均符合中國藥典規(guī)定[10]。

2.3 浸出物試驗

在浸出物試驗中，鹽酸布比卡因注射液與葡萄糖注射液配伍后流經(jīng)一次性注射器（2批注射器）以及流經(jīng)（靜脈輸液針/硬膜外麻醉導(dǎo)管+注射器）；浸出物研究中未檢出超出限值的物質(zhì)，玻璃材質(zhì)給藥器具內(nèi)表面均未觀察到侵蝕脫片現(xiàn)象（圖1）。經(jīng)評估，浸出物測試結(jié)果符合藥品及配伍溶液與給藥器具的相容性研究要求[7-9]。

3 討論

目前國內(nèi)外暫無專門關(guān)于給藥器具相容性研究的相關(guān)指導(dǎo)原則，本研究參考各注射液包材相容性研究指導(dǎo)原則[7-9]的基礎(chǔ)上開展給藥器具相容性試驗。本研究通過模擬臨床注射鹽酸布比卡因注射液，對鹽酸布比卡因注射液與多種給藥器具的相容性進(jìn)行了全面的分析。對于在注射時與給藥器具接觸過程中可能產(chǎn)生的無機(jī)元素和有機(jī)物，我們通過液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用法分析，經(jīng)過可提取物和浸出物試驗，未檢測到超過PDE值的物質(zhì)。因此，鹽酸布比卡因注射液臨床上與目前市場上常用材質(zhì)的給藥器具均相容性好，使用穩(wěn)定。但由于本研究中未收集市場上存在的所有材質(zhì)的給藥器具，且不同廠家生產(chǎn)的給藥器具可能存在一定差異，因此，今后還會對此進(jìn)行進(jìn)一步研究。

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