非典型抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者心電圖參數(shù)的影響

【摘要】目的 分析阿立哌唑、奧氮平、利培酮對(duì)精神分裂癥患者心電圖參數(shù)、血脂、性激素的影響。方法 選取2021年11月至2023年9月蘇州市廣濟(jì)醫(yī)院收治的137例精神分裂癥患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為利培酮組（46例，利培酮治療）、阿立哌唑組（45例，阿立哌唑治療）及奧氮平組（46例，奧氮平治療），療程均為6周。比較3組患者治療前后陽性與陰性癥狀量表（PANSS）、中國修訂韋氏記憶量表（WMS-RC）評(píng)分、心電圖QTc間期、全部竇性RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、相鄰RR間期差值gt;50 ms的心搏數(shù)在總心搏數(shù)中的百分?jǐn)?shù)（pNN50），血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、催乳素水平。結(jié)果 與治療前比，治療后3組患者即刻記憶、延遲記憶、視覺記憶、延遲視覺記憶評(píng)分及WMS-RC總分均升高，且阿立哌唑組各項(xiàng)分值均高于利培酮組和奧氮平組，治療后3組患者PANSS評(píng)分均降低（均Plt;0.05），但治療后3組患者PANSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；與治療前比，治療后利培酮組和奧氮平組心電圖QTc間期均延長，且阿立哌唑組、奧氮平組、利培酮組依次延長；治療后阿立哌唑組SDNN延長，奧氮平組SDNN縮短，且奧氮平組、利培酮組、阿立哌唑組依次延長；治療后利培酮組和奧氮平組pNN50均減少，且阿立哌唑組、奧氮平組、利培酮組依次減少（均Plt;0.05）；與治療前比，治療后利培酮組和奧氮平組患者TC、TG、催乳素水平均升高，且治療后阿立哌唑組、利培酮組、奧氮平組TC、TG水平依次升高，阿立哌唑組、奧氮平組、利培酮組催乳素水平依次升高（均Plt;0.05）。結(jié)論 在精神分裂癥患者治療中，利培酮、阿立哌唑及奧氮平對(duì)精神分裂癥疾病的治療效果相當(dāng)，但奧氮平對(duì)血脂、催乳素影響較明顯，利培酮對(duì)催乳素的影響較明顯，且兩者均可能增加心血管意外風(fēng)險(xiǎn)，而阿立哌唑改善認(rèn)知功能效果較優(yōu)，并對(duì)心臟功能、血脂、催乳素水平的影響較小。

【關(guān)鍵詞】精神分裂癥 ; 奧氮平; 利培酮 ; 阿立哌唑 ; 陽性與陰性癥狀量表 ; 性激素

【中圖分類號(hào)】R749.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.11.0054.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.11.018

精神分裂癥涉及精神活動(dòng)不協(xié)調(diào)及情感、感知覺等多方面障礙，從而給患者及其家庭生活造成嚴(yán)重影響。現(xiàn)階段，非典型抗精神病藥是臨床針對(duì)精神分裂癥治療常用的手段，其中阿立哌唑?yàn)槎喟桶肥荏w部分激動(dòng)劑，對(duì)多巴胺D2受體和5-羥色胺（5-HT）1A受體有部分激動(dòng)作用，同時(shí)又對(duì)5-HT2A受體有拮抗作用，能改善精神癥狀，并減少不良反應(yīng)；利培酮對(duì)5-HT受體、多巴胺受體、α腎上腺素受體及組胺H1受體都具有一定的親和性，具有促進(jìn)5-HT和多巴胺受體平衡拮抗作用，從而控制神經(jīng)遞質(zhì)水平，達(dá)到控制精神分裂癥癥狀的目的；奧氮平能與多巴胺受體、5-HT受體和膽堿能受體結(jié)合，還能夠拮抗谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷，提高神經(jīng)元的存活性，具有神經(jīng)保護(hù)作用，治療精神分裂癥療效突出[1]。既往雖已有關(guān)于阿立哌唑、利培酮及奧氮平治療精神分裂癥的相關(guān)研究，但目前關(guān)于三者對(duì)精神分裂癥患者安全性情況仍缺乏循證依據(jù)?；诖耍狙芯恐荚诜治鰬?yīng)用阿立哌唑、利培酮和奧氮平治療精神分裂癥的效果和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年11月至2023年9月蘇州市廣濟(jì)醫(yī)院收治的137例精神分裂癥患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為利培酮組（46例）、阿立哌唑組（45例）及奧氮平組（46例）。利培酮組患者年齡18～39歲，平均（31.08±3.64）歲；男性25例、女性21例；病程1～5年，平均（2.10±0.27）年。阿立哌唑組年齡18～40歲，平均（30.92±3.63）歲；男性24例、女性21例；病程1～5年，平均（2.15±0.28）年。奧氮平組年齡18～38歲，平均（31.32±3.78）歲；男性26例、女性20例；病程1～4年，平均（2.12±0.30）年。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴參照《精神病學(xué)（第7版）》 [2]中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵經(jīng)臨床相關(guān)檢查確診；⑶近1周內(nèi)未使用過抗精神病藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴休克病史、癲癇病史；⑵伴有先天性神經(jīng)系統(tǒng)疾病；⑶有自傷自殺傾向。蘇州市廣濟(jì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究，且患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 利培酮組口服利培酮片（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041808，規(guī)格：1 mg），初始劑量：1 mg/次，2次/d，而后2～3 d無不良反應(yīng)，逐漸增加劑量至目標(biāo)劑量4～6 mg（2～3 mg/次，2次/d）。阿立哌唑組口服阿立哌唑片（廣東東陽光藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213129，規(guī)格：5 mg），初始劑量：5 mg/次，2次/d，而后2～3 d無不良反應(yīng)，逐漸增加劑量至目標(biāo)劑量：10 mg/次，2次/d。奧氮平組口服奧氮平片（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052688，規(guī)格：5 mg），初始劑量：5 mg/次，2次/d，2～3 d無不良反應(yīng)，逐漸增加劑量至目標(biāo)劑量：10 mg/次，2次/d。3組患者連續(xù)治療6周，且治療期間若有椎體外系不良反應(yīng)發(fā)生，則可視情況予以苯海索進(jìn)行處理。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床癥狀評(píng)分與認(rèn)知功能評(píng)分。治療前后使用陽性與陰性癥狀量表（PANSS） [3]評(píng)分評(píng)估患者癥狀情況，該評(píng)分總分范圍為30～210分，分值越高提示癥狀越嚴(yán)重。同時(shí)通過中國修訂韋氏記憶量表（WMS-RC） [4]評(píng)估認(rèn)知功能，總分100分，量表由4個(gè)維度組成，含即刻、延遲、視覺及延遲視覺記憶，每項(xiàng)25分，分值越高提示認(rèn)知功能越好。⑵心電圖參數(shù)。治療前后采用心電圖（北京谷山豐生物醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司，型號(hào)：CV200+）檢測，并使用心電及電生理網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)軟件（納龍健康科技股份有限公司，型號(hào)：EECG-NET）記錄患者心電圖QTc間期、全部竇性RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、相鄰RR間期差值gt;50 ms的心搏數(shù)在總心搏數(shù)中的百分?jǐn)?shù)（pNN50）。⑶血清學(xué)指標(biāo)。治療前后采集患者空腹時(shí)靜脈血3 mL，離心10 min（8 cm半徑，3 000 r/min轉(zhuǎn)速），取上層血清，采用全自動(dòng)生化分析儀（株式會(huì)社日立高新技術(shù)，型號(hào)：7600）檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平，采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測血清催乳素水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料均使用S-W法檢驗(yàn)證實(shí)服從正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。 Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者癥狀評(píng)分與認(rèn)知功能評(píng)分比較 與治療前比，治療后3組患者即刻記憶、延遲記憶、視覺記憶、延遲視覺記憶評(píng)分及WMS-RC總分均升高，且治療后3組組間比較，阿立哌唑組各項(xiàng)分值均高于利培酮組和奧氮平組，而利培酮組和奧氮平組比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）；治療后3組患者PANSS評(píng)分均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），但治療后3組患者PANSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 3組患者心電圖參數(shù)比較 與治療前比，治療后利培酮組和奧氮平組心電圖QTc間期均延長，且治療后3組組間比較，阿立哌唑組、奧氮平組、利培酮組依次延長；治療后阿立哌唑組SDNN延長，奧氮平組SDNN縮短，且治療后3組組間比較，奧氮平組、利培酮組、阿立哌唑組依次延長；治療后利培酮組和奧氮平組pNN50均減少，且治療后3組組間比較，阿立哌唑組、奧氮平組、利培酮組依次減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 3組患者血清學(xué)指標(biāo)比較 與治療前比，治療后利培酮組和奧氮平組患者TC、TG、催乳素水平均升高，且治療后3組組間比較，阿立哌唑組、利培酮組、奧氮平組TC、TG水平依次升高，阿立哌唑組、奧氮平組、利培酮組催乳素水平依次升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

3 討論

現(xiàn)階段，臨床關(guān)于精神分裂癥的病因尚未完全明確，但多認(rèn)為與遺傳、大腦結(jié)構(gòu)、后天環(huán)境等因素有關(guān)。目前，臨床治療精神分裂癥主要以藥物為主，其中阿立哌唑可通過上調(diào)低興奮狀態(tài)多巴胺D2神經(jīng)元、下調(diào)亢進(jìn)多巴胺D2活性，以改善患者陰性、陽性癥狀；利培酮主要是通過對(duì)多巴胺D2受體、5-HT2A受體發(fā)揮較高的親和力，以緩解患者的臨床癥狀；奧氮平能夠與膽堿能受體、多巴胺D2受體、5-HT受體結(jié)合，以促進(jìn)患者病情恢復(fù)[5]。但目前關(guān)于三者對(duì)精神分裂癥患者安全性方面的相關(guān)研究結(jié)論尚未完全統(tǒng)一?；诖?，本研究通過比較阿立哌唑、利培酮及奧氮平治療精神分裂癥的療效和安全性，為臨床治療方式的選擇提供參考。

PANSS評(píng)分通常評(píng)定精神分裂癥患者的癥狀及其嚴(yán)重程度。精神分裂癥患者常伴有認(rèn)知功能障礙，WMS-RC評(píng)分可用于評(píng)估患者的認(rèn)知功能，其升高表明患者認(rèn)知功能改善，病情好轉(zhuǎn)。本研究中，治療后，阿立哌唑組認(rèn)知功能各項(xiàng)評(píng)分及總分均高于利培酮組和阿立哌唑組，3組患者PANSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明在精神分裂癥患者治療中，三者治療效果相當(dāng)，而阿立哌唑改善認(rèn)知功能效果較優(yōu)。分析其原因可能為，利培酮片可以與多巴胺D2受體結(jié)合，從而起到拮抗多巴胺的作用，這種作用不僅可以幫助緩解患者精神分裂癥癥狀，還能改善認(rèn)知功能障礙；奧氮平可通過阻斷多巴胺受體，并拮抗5-HT 2受體，促進(jìn)特定腦區(qū)多巴胺釋放，進(jìn)而改善精神分裂癥癥狀，并改善患者認(rèn)知和情感障礙；相較于利培酮、奧氮平，阿立哌唑可通過發(fā)揮控制激越與敵對(duì)行為、抗抑郁、抗焦慮等作用，以改善患者識(shí)別能力，改善認(rèn)知功能效果較優(yōu)[6]。

一些抗精神病藥物可作用于心肌細(xì)胞膜上三磷酸腺苷（ATP）酶系，減少ATP分泌，致使細(xì)胞內(nèi)ATP含量降低，導(dǎo)致心肌復(fù)極異常，心電圖QTc間期延長，這是心臟猝死的危險(xiǎn)因素之一。SDNN可體現(xiàn)自主神經(jīng)總體活動(dòng)情況，pNN50能夠反映迷走神經(jīng)活性，兩者水平降低則顯示機(jī)體心電圖參數(shù)異常，且心血管意外風(fēng)險(xiǎn)較大。本研究中，治療后阿立哌唑組、奧氮平組、利培酮組心電圖QTc間期依次延長，奧氮平組、利培酮組、阿立哌唑組SDNN依次延長，阿立哌唑組、奧氮平組、利培酮組pNN50依次減少，這表明在精神分裂癥患者治療中奧氮平、利培酮均可能增加心血管意外風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)心臟功能的影響較小。分析其原因可能為，利培酮可通過明顯增加5-HT含量，以引起心動(dòng)過緩，導(dǎo)致QT間期延長甚至房室傳導(dǎo)阻滯，進(jìn)而增加心血管意外風(fēng)險(xiǎn)；奧氮平能夠明顯影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致心率調(diào)節(jié)異常，引起心動(dòng)過速，繼而增加心血管意外發(fā)生的可能性。而阿立哌唑?qū)π呐K功能的影響較小，不易導(dǎo)致心電圖參數(shù)的改善，同時(shí)也不易增加心血管意外風(fēng)險(xiǎn)。但本研究結(jié)論與李雨瀟等[7]、李明月[8]研究結(jié)論有著不一樣的結(jié)論，可能與抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥的自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)制復(fù)雜有關(guān)，也有可能與患者QTc間期的測量方法、測量時(shí)間等有關(guān)，且患者性別、年齡、疾病嚴(yán)重程度等不一，藥物作用可能因人而異，對(duì)于該結(jié)論需進(jìn)一步進(jìn)行研究驗(yàn)證。

不同種類的抗精神病藥對(duì)機(jī)體血脂、性激素等的影響也不同。本研究中，治療后阿立哌唑組、利培酮組、奧氮平組TC、TG水平依次升高，阿立哌唑組、奧氮平組、利培酮組催乳素水平依次升高，這表明在精神分裂癥患者治療中，奧氮平對(duì)血脂、催乳素的影響較明顯，利培酮對(duì)催乳素的影響較明顯，阿立哌唑?qū)ρ⒋呷樗厮降挠绊懢^小。分析其原因在于，利培酮可影響去甲腎上腺素拮抗和5-HT受體拮抗等，導(dǎo)致患者脂肪細(xì)胞胰島素受體數(shù)目與親和力發(fā)生變化，可影響胰島素對(duì)脂類代謝的作用，從而導(dǎo)致TC、TG水平升高；奧氮平具有鎮(zhèn)靜作用，可減少患者活動(dòng)量，導(dǎo)致脂肪堆積，同時(shí)抑制甲狀腺激素分泌影響脂代謝，進(jìn)而導(dǎo)致血脂合成增加；而阿立哌唑?qū)?-HT1A受體具有潛在的部分激動(dòng)活性，對(duì)5-HT2A受體具有拮抗活性，對(duì)胰島素的影響小，且其鎮(zhèn)靜作用輕，服藥后對(duì)患者趨于安靜、活動(dòng)量減少的影響小，因此對(duì)血脂代謝的影響較小，不易導(dǎo)致TC、TG水平改變；其中相較于利培酮、阿立哌唑，奧氮平對(duì)血脂的影響更大[9]；相較于阿立哌唑，奧氮平、利培酮對(duì)催乳素影響較大，可能與奧氮平、利培酮能夠阻斷下丘腦 - 漏斗通路上的多巴胺D2受體，以促進(jìn)催乳素釋放有關(guān)，其中奧氮平對(duì)多巴胺D2受體的親和力小于利培酮，因此利培酮作用更明顯，而阿立哌唑作為多巴胺遞質(zhì)的穩(wěn)定劑，能部分激動(dòng)多巴胺D2受體，故對(duì)催乳素影響最小[10]綜上，在精神分裂癥患者治療中，利培酮、阿立哌唑及奧氮平對(duì)疾病的治療效果相當(dāng)，但奧氮平對(duì)血脂、催乳素影響較明顯，利培酮對(duì)催乳素的影響較明顯，且二者均可能增加心血管意外風(fēng)險(xiǎn)，而阿立哌唑改善認(rèn)知功能效果較優(yōu)，并對(duì)心臟功能、血脂、催乳素水平的影響較小。因此，臨床針對(duì)軀體疾病多、存在心臟疾病的患者，可以優(yōu)先考慮阿立哌唑。

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作者簡介：王卓瓔，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：藥物與心臟風(fēng)險(xiǎn)。

通信作者：陸心傳，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：精神疾病患者心理學(xué)研究。E-mail：ingrid868@gmail.com