低分子肝素鈣聯(lián)合來曲唑治療多囊卵巢綜合征所致不孕的隨機(jī)對(duì)照研究

【摘要】目的 探討低分子肝素鈣聯(lián)合來曲唑?qū)Χ嗄衣殉簿C合征所致不孕患者子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜血流灌注的影響，為臨床治療多囊卵巢綜合征所致不孕提供參考依據(jù)。方法 選取于2020年10月至2022年10月包頭市白云鄂博礦區(qū)婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心收治的63例多囊卵巢綜合征所致不孕患者，據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分組，分為對(duì)照組（31例，來曲唑治療）、研究組（32例，來曲唑聯(lián)合低分子肝素鈣治療），兩組患者均治療3個(gè)月經(jīng)周期，并隨訪12個(gè)月。比較兩組患者治療后臨床療效，治療前后子宮內(nèi)膜與子宮內(nèi)膜血流灌注情況，治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，隨訪期間妊娠結(jié)局。結(jié)果 與對(duì)照組比，研究組患者治療后臨床總有效率更高；與治療前比，治療后兩組患者子宮內(nèi)膜厚度、血流指數(shù)（FI）均升高，研究組均高于對(duì)照組，脈搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）均降低，研究組均低于對(duì)照組（均Plt;0.05）；治療期間研究組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；隨訪12個(gè)月后，研究組患者排卵率、妊娠率均高于對(duì)照組，自然流產(chǎn)率低于對(duì)照組（均Plt;0.05）。結(jié)論 針對(duì)多囊卵巢綜合征所致不孕患者，應(yīng)用低分子肝素鈣聯(lián)合來曲唑治療的效果顯著，可有效改善子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜血流灌注情況，促進(jìn)排卵和妊娠，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】多囊卵巢綜合征 ; 不孕 ; 低分子肝素鈣 ; 來曲唑 ; 子宮內(nèi)膜厚度 ; 子宮內(nèi)膜血流灌注

【中圖分類號(hào)】R711.75 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.11.0042.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.11.014

多囊卵巢綜合征是育齡期女性常見疾病，是導(dǎo)致女性排卵障礙性不孕的原因之一。多囊卵巢綜合征所致不孕患者存在排卵障礙，如何有效緩解患者癥狀，促進(jìn)排卵，提升排卵率、妊娠率是亟待解決的臨床問題?，F(xiàn)階段，臨床上多通過藥物治療多囊卵巢綜合征所致不孕，其中來曲唑是常用藥，屬于芳香化酶抑制劑，可與下丘腦雌激素受體選擇性結(jié)合，調(diào)節(jié)內(nèi)源性負(fù)反饋機(jī)制，糾正機(jī)體的激素紊亂狀態(tài)，促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，但單純使用該藥，對(duì)子宮內(nèi)膜血流灌注的改善作用不顯著，患者妊娠成功率不高，整體效果不是很理想[1]。低分子肝素鈣可借助抗凝機(jī)制抑制血栓形成，促進(jìn)子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞分化，改善子宮微環(huán)境，為胎兒正常發(fā)育提供有利條件[2]?；诖耍狙芯恐荚诜治龆嗄衣殉簿C合征所致不孕患者使用低分子肝素鈣聯(lián)合來曲唑治療，對(duì)其子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜血流灌注的影響，現(xiàn)將詳細(xì)內(nèi)容報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2020年10月至2022年10月包頭市白云鄂博礦區(qū)婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心收治的63例多囊卵巢綜合征所致不孕患者，據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分組，對(duì)照組（31例）患者年齡24～38歲，平均（28.35±2.42）歲；BMI 19～26 kg/m2，平均（22.78±1.52）kg/m2；多囊卵巢綜合征病程2～6年，平均（3.15±0.46）年；不孕時(shí)長(zhǎng)2～5年，平均（2.88±0.32）年。研究組（32例）患者年齡24～39歲，平均（28.41±2.43）；BMI 19～25 kg/m2，平均（22.81±1.54）kg/m2；多囊卵巢綜合征病程2～7年，平均（3.12±0.45）年；不孕時(shí)長(zhǎng)2～4年，平均（2.91±0.31）年。比較兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《婦產(chǎn)科學(xué)》 [3]中關(guān)于多囊卵巢綜合征所致不孕的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵男方生育能力正常，夫妻同居1年以上，未采取避孕措施，未受孕；⑶卵巢大小、形態(tài)正常，至少一側(cè)輸卵管通暢；⑷近3個(gè)月未使用過抗凝藥物或促排卵藥物等。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴其他原因?qū)е碌牟辉?；⑵高泌乳素血癥引起的卵巢排卵障礙疾?。虎亲訉m異常發(fā)育；⑷甲狀腺功能不全。本研究獲得包頭市白云鄂博礦區(qū)婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者于月經(jīng)來潮后第5天服用來曲唑片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001，規(guī)格：2.5 mg/片）服用5 d，5 mg/次，1次/d，超聲檢測(cè)當(dāng)卵泡直徑gt;18 mm時(shí)，肌肉注射1×104 U注射用絨促性素（青島冠龍生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20184170，規(guī)格：1 000單位）促排卵，囑咐患者注射后當(dāng)天與注射后第2天可同房，超聲檢查確定排卵后給予黃體酮支持。研究組患者聯(lián)合低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060190，規(guī)格：1.0 mL∶5 000 AXa單位）進(jìn)行治療，月經(jīng)第10天開始腹部皮下注射，4 100 AXa單位/次，1次/d，連用3 d，來曲唑的使用方法同對(duì)照組。兩組均治療3個(gè)月經(jīng)周期，并于治療后隨訪12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。治療后依據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》 [3]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估：分為顯效（治療后經(jīng)B超顯示，患者卵巢、經(jīng)期及經(jīng)量均正常）、有效（治療后經(jīng)B超顯示，患者卵巢有所減小，經(jīng)期及經(jīng)量逐漸改善）、無效（治療后經(jīng)B超顯示，患者卵巢、經(jīng)期及經(jīng)量等均未改變），臨床總有效率=顯效率+有效率。⑵子宮內(nèi)膜與子宮內(nèi)膜血流灌注。治療前后采用彩色多普勒超聲診斷儀（青島海信醫(yī)療設(shè)備股份有限公司，型號(hào)：HD60）檢測(cè)兩組患者子宮內(nèi)膜厚度，同時(shí)檢測(cè)子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈的搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）、血流指數(shù)（FI）。⑶不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)患者頭暈、惡心嘔吐、頭痛、胃疼等發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率=頭暈率+惡心嘔吐率+頭痛率+胃疼率。⑷妊娠結(jié)局。隨訪12個(gè)月統(tǒng)計(jì)兩組患者排卵率、妊娠率、自然流產(chǎn)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料（不良反應(yīng)發(fā)生情況）以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料（臨床療效）采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料（子宮內(nèi)膜相關(guān)指標(biāo)）符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，與對(duì)照組比，研究組患者臨床總有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者子宮內(nèi)膜厚度、RI、PI、FI比較 相比治療前，治療后兩組患者子宮內(nèi)膜厚度、FI均升高，與對(duì)照組比，研究組子宮內(nèi)膜厚度、FI均更高；RI、PI均降低，與對(duì)照組比，研究組RI、PI均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，研究組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率（15.62%）較對(duì)照組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率（12.90%）更高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者排卵率、妊娠率、自然流產(chǎn)率比較 隨訪12個(gè)月后，與對(duì)照組比，研究組患者排卵率、妊娠率均更高；自然流產(chǎn)率更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表4。

3 討論

多囊卵巢綜合征所致不孕的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，通常認(rèn)為子宮內(nèi)膜容受性差、卵巢排卵障礙、胚胎質(zhì)量不佳等均在一定程度上影響多囊卵巢綜合征所致不孕的發(fā)生。臨床上多使用促排卵藥物促進(jìn)患者排卵，來曲唑促排卵效果雖好，但存在低妊娠率的不足，實(shí)際應(yīng)用中受到一定限制，需要尋找一種更加安全高效的方案以提高對(duì)多囊卵巢綜合征所致不孕的治療效果[4]。

有研究報(bào)道，多囊卵巢綜合征所致不孕患者存在凝血異常，凝血異常會(huì)對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響，改善凝血狀態(tài)有助于改善患者預(yù)后[5]。低分子肝素鈣屬于糖類抗凝劑，被機(jī)體吸收后，作用時(shí)間長(zhǎng)，且生物利用度高，通過抑制凝血因子、凝血酶活性發(fā)揮抗凝作用，改善患者血液高凝狀態(tài)，加快血流速度，提高血氧供給，進(jìn)而改善胎盤微循環(huán)，提高妊娠成功率[6]。多囊卵巢綜合征患者流產(chǎn)的主要原因之一是子宮內(nèi)膜容受性差，低分子肝素能夠促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的分泌，抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-1的合成釋放，改善子宮內(nèi)膜容受性，從而減少流產(chǎn)的發(fā)生。同時(shí)低分子肝素鈣能增強(qiáng)滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力，提高胚胎種植率，且不易透過胎盤屏障，沒有胎兒毒性和致畸性，在婦產(chǎn)科領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用[7]。來曲唑?qū)π约に厮接幸欢ㄕ{(diào)節(jié)作用，可抑制卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞異常增殖，促進(jìn)卵泡發(fā)育和排出，增加成熟卵泡數(shù)目，提高排卵率，低分子肝素鈣聯(lián)合來曲唑在促進(jìn)排卵的同時(shí)，可減少自然流產(chǎn)，提高妊娠成功率[8]。分析此次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比，研究組患者臨床總有效率、排卵率、妊娠率均更高，自然流產(chǎn)率降低，這提示針對(duì)多囊卵巢綜合征所致不孕患者，應(yīng)用低分子肝素鈣聯(lián)合來曲唑治療的效果顯著，可有效促進(jìn)排卵和妊娠。

子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流狀態(tài)可有效反映子宮內(nèi)膜血流灌注情況，F(xiàn)I、PI、RI等均是子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈血流指標(biāo)，監(jiān)測(cè)這些指標(biāo)可協(xié)助評(píng)估多囊卵巢綜合征所致不孕患者卵子受精和種植的潛能[9]。低分子肝素鈣對(duì)凝血因子的釋放有較強(qiáng)抑制作用，可調(diào)節(jié)血液流變性，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能，降低子宮內(nèi)膜血流阻力，增加卵巢和子宮血液供給，改善子宮內(nèi)膜厚度和血流灌注，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)[10-11]。此外，低分子肝素鈣、來曲唑不良反應(yīng)均較少，多是惡心嘔吐、頭暈等，且程度輕微，兩者聯(lián)合使用不會(huì)對(duì)患者造成嚴(yán)重影響，安全性良好[12-13]。分析此次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比，研究組治療后子宮內(nèi)膜厚度、FI均更高，RI、PI均更低，這提示針對(duì)多囊卵巢綜合征所致不孕患者，應(yīng)用低分子肝素鈣聯(lián)合來曲唑治療可有效改善子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜血流灌注情況，且聯(lián)合治療安全性良好。

綜上，針對(duì)多囊卵巢綜合征所致不孕患者，應(yīng)用低分子肝素鈣聯(lián)合來曲唑治療的效果顯著，可有效改善子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜血流灌注情況，促進(jìn)排卵和妊娠，且安全性良好。但本研究存在取樣地區(qū)單一、樣本量較小等因素影響，部分結(jié)果可能存在一定偏差，后期需排除以上不足，并開展大樣本、多中心研究。

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作者簡(jiǎn)介：張婷玉，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：婦產(chǎn)科臨床。