海參皂苷調(diào)節(jié)SIRT1/NF-κB信號通路對糖尿病大鼠血管炎癥的影響

摘要 目的：探討海參皂苷（SSC）對糖尿病大鼠血管炎癥的影響及潛在機(jī)制。方法：SD大鼠采用高糖高脂飲食和鏈脲佐菌素（STZ）腹腔注射構(gòu)建糖尿病模型。實驗分為對照（Control）組、模型（model）組、二甲雙胍組（600 mg/kg）、SSC組（30 mg/kg）和SSC＋沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）抑制劑EX-527組（SSC 30 mg/kg＋EX-527 5 mg/kg）。給予相應(yīng)的藥物干預(yù)4周后，檢測各組大鼠空腹血糖（FBG）和空腹胰島素（FINS）水平，計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）；酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）、單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）水平；蘇木精-伊紅（HE）染色觀察主動脈病理學(xué)變化；蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測主動脈SIRT1/核因子-κB（NF-κB）通路相關(guān)蛋白的表達(dá)。結(jié)果：與Control組比較，model組大鼠FBG、FINS、HOMA-IR、血清VCAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-1β水平、胞核NF-κB p65蛋白水平升高（P＜0.05），體質(zhì)量、主動脈SIRT1、核因子κB抑制蛋白α（IκBα）蛋白水平降低（P＜0.05）；與model組比較，SSC組和二甲雙胍組大鼠FBG、FINS、HOMA-IR、血清VCAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-1β水平、胞核NF-κB p65的蛋白水平降低（P＜0.05），體質(zhì)量、主動脈SIRT1、IκBα蛋白水平升高（P＜0.05）；與SSC組比較，SSC＋EX-527組大鼠FBG、FINS、HOMA-IR、血清VCAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-1β水平、胞核NF-κB p65蛋白水平升高（P＜0.05），體質(zhì)量、主動脈SIRT1、IκBα蛋白水平降低（P＜0.05）。結(jié)論：SSC可減輕糖尿病大鼠血管炎癥，其作用機(jī)制可能與上調(diào)SIRT1表達(dá)，抑制NF-κB的活化有關(guān)。

關(guān)鍵詞 糖尿?。谎苎装Y；海參皂苷；沉默信息調(diào)節(jié)因子1；核因子-κB；實驗研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.010

Effect of Sea Cucumber Saponin on Vascular Inflammation in Diabetic Rats by Regulation of SIRT1/NF-κB Signaling Pathway

YANG Zheng¹， ZHANG Liang¹， NIU Haiguang¹， ZHANG Hongguang¹， SUO Qingxia²

1. Baoding Second Hospital， Baoding 071000， Hebei， China; 2. Baoding Maternal and Child Health Hospital， Baoding 071000， Hebei， China

Corresponding Author SUO Qingxia， E-mail： baodingfuyousuo@163.com

Abstract Objective：To investigate the effect of sea cucumber saponin（SSC） on vascular inflammation in diabetic rats and its potential mechanism.Methods：SD rats were treated with high-sugar and high-fat diet，and streptozotocin（STZ） intraperitoneal injection to construct diabetes model.The rats were divided into Control group，model group，metformin group（600 mg/kg），SSC group（30 mg/kg），and SSC＋silencing information regulatory factor 1（SIRT1） inhibitor EX-527 group（SSC 30 mg/kg＋EX-527 5 mg/kg）.After 4 weeks of drug intervention，fasting blood glucose（FBG） and fasting insulin（FINS） levels were detected，and insulin resistance index（HOMA-IR） was calculated.Serum vascular cell adhesion molecule-1（VCAM-1），monocyte chemokine-1（MCP-1），tumor necrosis factor α（TNF-α），and interleukin-1β（IL-1β） levels were detected by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）.Hematoxylin-eosin（HE） staining was used to observe the pathological changes of aorta.The expression of SIRT1/ nuclear factor-κB（NF-κB） pathway-related proteins in aorta was detected by Western Blot.Results：Compared with Control group，the levels of FBG，F(xiàn)INS，HOMA-IR，serum VCAM-1，MCP-1，TNF-α，IL-1β，and nuclear NF-κB p65 protein in model group increased（P＜0.05），the levels of body mass，aorta SIRT1 and nuclear factor κB inhibitory protein α（IκBα） decreased（P＜0.05）.Compared with model group，the levels of FBG，F(xiàn)INS，HOMA-IR，serum VCAM-1，MCP-1，TNF-α，IL-1β，and nuclear NF-κB p65 in SSC group and metformin group decreased（P＜0.05），the levels of body mass，aorta SIRT1 and IκBα protein increased（P＜0.05）.Compared with SSC group，the levels of FBG，F(xiàn)INS，HOMA-IR，serum VCAM-1，MCP-1，TNF-α，IL-1β，and nuclear NF-κB p65 protein in SSC＋EX-527 group increased（P＜0.05），the levels of body mass，aortic SIRT1 and IκBα protein decreased（P＜0.05）.Conclusion：SSC can reduce vascular inflammation in diabetic rats，and its mechanism may be related to up-regulation of SIRT1 expression and inhibition of NF-κB activation.

Keywords diabetes; vascular inflammation; sea cucumber saponin; silencing information regulatory factor 1; nuclear factor-κB; experimental study

基金項目 保定市科學(xué)技術(shù)局 2019年科技項目（No.1951ZF009）

作者單位 1.保定市第二醫(yī)院（河北保定 071000）；2.保定市婦幼保健院（河北保定 071000）

通訊作者 索青霞，E-mail：baodingfuyousuo@163.com

引用信息 楊錚，張亮，牛海光，等.海參皂苷調(diào)節(jié)SIRT1/NF-κB信號通路對糖尿病大鼠血管炎癥的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（21）：3913-3918.

2型糖尿?。═2DM）是常見的代謝性疾病之一，其并發(fā)癥會降低病人的生活質(zhì)量^［1-2］。糖尿病血管炎癥是糖尿病病人心血管事件風(fēng)險增加的重要原因^［3-4］。

核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）是炎癥的重要調(diào)節(jié)因子，抑制NF-κB的活化，可減輕糖尿病血管炎癥^［5-6］。沉默信息調(diào)節(jié)因子1（sirtuin 1，SIRT1）是一種重要的NAD^＋依賴性脫乙酰酶，可調(diào)節(jié)多種代謝途徑，包括葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝、胰島素分泌和敏感性以及細(xì)胞凋亡。研究表明，SIRT1在糖尿病中下調(diào)，上調(diào)SIRT1表達(dá)可通過減少氧化應(yīng)激和炎癥來預(yù)防糖尿病^［7-8］；且SIRT1的過度表達(dá)可降低胰島素抵抗^［9］。SIRT1和NF-κB在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和代謝紊亂方面具有拮抗作用，據(jù)報道，SIRT1可通過抑制NF-κB活化發(fā)揮抗炎作用，改善糖尿病大鼠血管炎癥^［10］。海參皂苷（sea cucumber saponin，SSC）是從海參中分離出的一類生物活性成分，具有免疫調(diào)節(jié)^［11］、降血糖^［12］、改善胰島素抵抗^［13］和抗糖尿病的作用^［14］；還可通過減少促炎細(xì)胞因子的釋放和巨噬細(xì)胞浸潤來有效緩解脂肪組織炎癥^［15］。然而，SSC在糖尿病血管炎癥中的作用與機(jī)制尚不清楚。本研究旨在探究SSC對糖尿病大鼠血管炎癥的影響，并探討其潛在機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

72只無特定病原體（SPF）級雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠購自浙江維通利華實驗動物技術(shù)有限公司［生產(chǎn)許可證號為SCXK（浙）2020-0002］，6周齡，體質(zhì)量200～220 g，質(zhì)量合格證號1107261911000115。在溫度（22±2）℃、濕度（55±5）%、12 h/12 h光/暗循環(huán)的條件下飼養(yǎng)。本研究通過倫理委員會審批，編號：1951ZF009。

1.2 主要藥物與試劑

從革皮氏海參中分離出SSC的風(fēng)干體壁研磨成粉末，用60%乙醇70 ℃回流萃取3次；合并濾液并真空除去乙醇；蒸發(fā)后，將樣品加入HP20樹脂柱上，依次用水、80%乙醇和100%乙醇洗脫。SSC的純度為80.4%，主要成分為棘豆苷A和海參素A。鏈脲佐菌素（streptozocin，STZ）（美國Sigma-Aldrich公司，純度≥98%，批號：S0130）；SIRT1抑制劑EX-527（美國Med Chem Express公司，純度98.41%，批號：HY-15452）；大鼠空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、單核細(xì)胞趨化因子-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司，批號：ml302840、ml002888、ml002960、ml003057、ml002859）；兔源一抗SIRT1、核因子κB抑制蛋白α（IκBα）、NF-κB p65、β-actin、Lamin B1和二抗山羊抗兔IgG（H＋L）/HRP（北京博奧森生物技術(shù)有限公司，批號：bs-20393R、bs-1287R、bs-23216R、bs-0061R、bs-55118R、bs-40295G）。

1.3 主要儀器

Accu-Chek Active型羅氏活力血糖儀（羅氏血糖健康醫(yī)護(hù)公司）；iMark680多功能酶標(biāo)儀（美國Bio-Rad公司）；NanoDrop 2000分光光度計（美國Thermo Scientific）；ABI 7500實時熒光定量PCR儀（美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司）；BX61電動顯微鏡（日本Olympus公司）。

1.4 實驗方法

1.4.1 模型制備、分組與給藥

造模前，用血糖儀測定尾靜脈血血糖濃度篩選合格大鼠進(jìn)行實驗。采用隨機(jī)數(shù)字表法從合格大鼠中選取12只作為對照（Control）組，其余大鼠（60只）給予高糖高脂飼料（基礎(chǔ)飼料67%、豬油10%、糖20%、膽固醇2.5%和膽酸鈉0.5%）喂養(yǎng)4周，然后一次性腹腔注射50 mg/kg STZ制備糖尿病模型^［16］。注射STZ 7 d后尾靜脈采血檢測大鼠空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）水平；當(dāng)FBG＞16.7 mmol/L時，說明存在高血糖，造模成功^［17］。STZ是在檸檬酸鹽緩沖液（0.1 mmol/L，pH 4.5）中新鮮制備的。Control組大鼠在喂食4周普通飼料后腹腔注射檸檬酸鹽緩沖液。在造模過程中有7只大鼠死亡，3只大鼠FBG＜16.7 mmol/L，共50只造模成功，造模成功率為83.33%。取48只造模成功大鼠分為4組：模型（model）組、SSC組、SSC＋EX-527組、二甲雙胍組（600 mg/kg），每組12只。SSC組和二甲雙胍組大鼠給予30 mg/kg的SSC和600 mg/kg的二甲雙胍灌胃^［18］，SSC＋EX-527組大鼠在灌胃30 mg/kg SSC的同時腹腔注射5 mg/kg EX527^［19］，Control組和model組大鼠給予等量生理鹽水灌胃，每日1次，連續(xù)4周。

1.4.2 觀察大鼠一般狀態(tài)及體質(zhì)量變化

實驗過程中，觀察大鼠精神狀態(tài)、毛色、飲食、飲水量以及尿量的變化；并于造模后（給藥前）、給藥結(jié)束后稱量大鼠的體質(zhì)量并記錄，比較給藥前后大鼠的體質(zhì)量變化。

1.4.3 大鼠FBG和血清FINS水平檢測

給藥結(jié)束后，大鼠禁食12 h，尾部采血，血糖儀檢測FBG水平；麻醉大鼠，腹主動脈取血，分離血清（4 ℃、2 000×g離心5 min），采用ELISA法檢測血清FINS水平，計算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）。HOMA-IR＝FBG×FINS/22.5。

1.4.4 大鼠血清炎性因子水平檢測

通過ELISA法檢測血清VCAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-1β含量。

1.4.5 大鼠主動脈組織病理學(xué)變化觀察

取血完成后，迅速剝離胸腹主動脈，一部分于－80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆茫涣硪徊糠种鲃用}用4%多聚甲醛室溫固定、梯度乙醇脫水、二甲苯透明并包埋在石蠟中。取石蠟包埋切片（5 μm厚）經(jīng)烘烤、二甲苯脫蠟、梯度乙醇脫水后，用蘇木精染色5 min，1%鹽酸乙醇分色，1%氨水返藍(lán)，伊紅染色2 min。封片后，光學(xué)顯微鏡下觀察主動脈病理學(xué)變化。

1.4.6 大鼠主動脈SIRT1/NF-κB通路相關(guān)蛋白表達(dá)水平檢測

采用蛋白免疫印跡法（Western Blot）法檢測大鼠主動脈SIRT1/NF-κB通路相關(guān)蛋白表達(dá)水平。于RIPA裂解液中勻漿提取組織總蛋白，用于檢測SIRT1、IκBα蛋白水平；另取部分組織，提取細(xì)胞核總蛋白，用于檢測NF-κB p65蛋白水平。十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）分離等量樣品（30 μg）并轉(zhuǎn)膜，5%脫脂奶粉將膜封閉1 h后，加入相應(yīng)一抗（SIRT1、IκBα、NF-κB p65 1∶1 000，Lamin B1、β-actin 1∶2 000）在4 ℃下孵育24 h，室溫下與羊抗兔IgG二抗（1∶4 000）孵育1 h后，顯影，采用Image J軟件分析條帶灰度值，計算目的蛋白的相對表達(dá)量，以Lamin B1、β-actin為內(nèi)參。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，采用單因素方差分析和SNK-q檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組大鼠的一般狀態(tài)比較

實驗前，通過采集尾靜脈血篩選合格大鼠，結(jié)果顯示所有大鼠血糖在4～6 mmol/L，均合格。造模后，Control組大鼠精神良好，毛色有光澤，飲食正常，體質(zhì)量平穩(wěn)增加；model組大鼠精神萎靡，活動減少，毛色枯黃，出現(xiàn)多飲、多食、多尿、體質(zhì)量減少的癥狀；給予SSC和二甲雙胍干預(yù)后，大鼠一般狀態(tài)明顯改善，體質(zhì)量增加；SSC＋EX-527組大鼠一般狀態(tài)較SSC組加重。給藥后，與Control組比較，model組大鼠體質(zhì)量降低（P＜0.05）；與model組比較，SSC組和二甲雙胍組大鼠體質(zhì)量升高（P＜0.05）；與SSC組比較，SSC＋EX-527組大鼠體質(zhì)量降低（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 各組大鼠FBG、FINS和HOMA-IR比較

與Control比較，model組大鼠FBG、FINS和HOMA-IR升高（P＜0.05）；與model組比較，SSC組和二甲雙胍組大鼠FBG、FINS和HOMA-IR降低（P＜0.05）；與SSC組比較，SSC＋EX-527組大鼠FBG、FINS和HOMA-IR升高（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 各組大鼠血清炎性因子水平比較

與Control比較，model組大鼠血清VCAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-1β水平升高（P＜0.05）；與model組比較，SSC組和二甲雙胍組大鼠上述指標(biāo)水平降低（P＜0.05）；與SSC組比較，SSC＋EX-527組大鼠血清VCAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-1β水平升高（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 各組大鼠主動脈組織病理學(xué)變化比較

蘇木精-伊紅（HE）染色結(jié)果顯示，Control組血管內(nèi)側(cè)壁較光滑，內(nèi)皮細(xì)胞完整，平滑肌細(xì)胞排列整齊；與Control組比較，model組血管內(nèi)膜較為粗糙，內(nèi)皮細(xì)胞有脫落現(xiàn)象，炎性細(xì)胞浸潤明顯，且平滑肌細(xì)胞排列紊亂；與model組比較，SSC組和二甲雙胍組血管病變程度減輕；與SSC組比較，SSC＋EX-527組大鼠主動脈上述血管病變程度加重。詳見圖1。

2.5 各組大鼠主動脈SIRT1/NF-κB通路相關(guān)蛋白表達(dá)水平比較

與Control比較，model組大鼠主動脈胞核NF-κB p65的蛋白表達(dá)水平升高（P＜0.05），SIRT1、IκBα蛋白表達(dá)水平降低（P＜0.05）；與model組比較，SSC組和二甲雙胍大鼠主動脈胞核NF-κB p65的蛋白表達(dá)水平降低（P＜0.05），SIRT1、IκBα蛋白表達(dá)水平升高（P＜0.05）；與SSC組比較，SSC＋EX-527組大鼠主動脈胞核NF-κB p65的蛋白表達(dá)水平升高（P＜0.05），SIRT1、IκBα蛋白表達(dá)水平降低（P＜0.05）。詳見表4和圖2。

3 討 論

慢性炎癥和胰島素抵抗是糖尿病的主要病理特征。炎癥標(biāo)志物IL-1β、IL-6和TNF-α是糖尿病病人胰島素抵抗的主要原因。研究表明，TNF-α和IL-6可以通過觸發(fā)胰島素信號通路中的不同關(guān)鍵步驟來改變胰島素敏感性。IL-6通過上調(diào)SOCS-3（一種胰島素信號傳導(dǎo)抑制劑）表達(dá)，使胰島素受體和胰島素受體底物1的磷酸化減弱，導(dǎo)致胰島素抵抗^［20］。TNF-α可通過參與活性氧的產(chǎn)生和各種轉(zhuǎn)錄途徑的激活來誘導(dǎo)組織炎癥；并且升高的TNF-α水平可通過導(dǎo)致T2DM發(fā)展的絲氨酸磷酸化損害胰島素信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞和外周組織中的胰島素抵抗^［21］。此外，胰島內(nèi)產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞特別容易受到IL-1β誘導(dǎo)的破壞和功能喪失，引發(fā)炎癥和胰島素抵抗^［22］。

在糖尿病中，高血糖引起的血管炎癥和隨后的內(nèi)皮功能障礙在血管疾病的發(fā)展中起重要作用^［3-4］。STZ通過破壞胰腺β細(xì)胞、減少胰島素分泌和組織對葡萄糖的攝取來誘發(fā)糖尿病。本研究結(jié)果也證實，模型大鼠體內(nèi)存在明顯的高血糖和胰島素抵抗癥狀。長期高血糖和胰島素抵抗均可促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，誘發(fā)血管炎癥；且IL-1β、TNF-α等炎性因子還可進(jìn)一步激活內(nèi)皮細(xì)胞炎癥信號，促使下游炎癥和細(xì)胞黏附分子的釋放，加劇血管炎癥^［23］。VCAM-1為血管炎癥的重要指標(biāo)，MCP-1可誘導(dǎo)炎性細(xì)胞向血管炎癥部位遷移^［24］。因此，本研究比較了血清炎性相關(guān)因子水平的組間差異。結(jié)果顯示，模型大鼠血清IL-1β、TNF-α、VCAM-1和MCP-1水平均高于正常大鼠，且HE組織病理染色證實血管內(nèi)皮細(xì)胞有明顯損傷，炎性細(xì)胞浸潤增加。提示糖尿病大鼠有明顯的血管炎癥。因此，有必要控制糖尿病血管炎癥的發(fā)展。

從海參中分離出的生物活性物質(zhì)SSC是重要的次生代謝產(chǎn)物，具有抗炎和改善糖脂代謝的作用^［25］，還可增強(qiáng)胰島素敏感性^［13］。先前的研究已經(jīng)證實，糖尿病病人的胰島素抵抗與血清炎癥介質(zhì)（包括IL-1β、IL-6和TNF-α）水平呈正相關(guān)^［26］?；谝陨涎芯浚狙芯客茰ySSC可能具有調(diào)控糖尿病血管炎癥的潛力，并對此展開了分析。結(jié)果顯示，SSC能有效降低糖尿病大鼠血糖、血清FINS和炎性因子（VCAM-1、MCP-1、IL-1β、TNF-α）水平以及HOMA-IR；組織學(xué)染色發(fā)現(xiàn)SSC可減輕血管炎癥病變程度。提示SSC可改善糖尿病大鼠的胰島素抵抗和血管炎癥。

SIRT1/NF-κB通路在糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥（包括血管炎癥）的發(fā)展中有重要作用^［9-10］。研究表明，IκB激酶（IKK）通過降解IκBα激活NF-κB的核易位，抑制IκBα的降解，可使NF-κB p65核易位減少，減輕糖尿病db/db小鼠的血管炎癥^［27］。SIRT1是NF-κB的上游調(diào)節(jié)因子，可抑制NF-κB活性，是細(xì)胞炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)劑。研究表明，SIRT1基因轉(zhuǎn)錄因高血糖而下調(diào)，SIRT1的缺失可加速DNA損傷誘導(dǎo)的血管鈣化^［28］。Guo等^［29］的報道顯示，SIRT1激活劑白藜蘆醇可降低糖尿病小鼠主動脈中NF-κB活性，抑制血清中的ICAM-1、VCAM-1和MCP-1水平，改善糖尿病血管炎癥。本研究檢測了糖尿病大鼠腹主動脈中SIRT1/NF-κB信號通路中相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，胞核NF-κB p65蛋白水平在糖尿病大鼠中上調(diào)，SIRT1、IκBα蛋白水平降低，但其蛋白水平都被SSC逆轉(zhuǎn)了。由此推測，SSC對糖尿病血管炎癥的抑制作用可能與SIRT1/NF-κB信號通路有關(guān)。為了進(jìn)一步驗證此推測，本研究在SSC干預(yù)的基礎(chǔ)上使用SIRT1抑制劑EX-527抑制SIRT1表達(dá)，結(jié)果顯示，EX-527消除了SSC對NF-κB活性的抑制作用，并減弱了SSC對糖尿病大鼠血管炎癥的抑制作用；提示SSC可能通過調(diào)節(jié)SIRT1/NF-κB信號通路發(fā)揮抗炎作用，改善糖尿病大鼠血管炎癥。

綜上所述，SSC可減輕糖尿病大鼠血管炎癥，其作用機(jī)制可能與上調(diào)SIRT1表達(dá)，抑制NF-κB的活化有關(guān)。在后續(xù)的研究中擬結(jié)合體外細(xì)胞實驗深入驗證SSC的作用與機(jī)制。此外，未來的研究將對SSC的毒性和安全性進(jìn)行深入的分析，為促進(jìn)藥物臨床前研究和實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化奠定基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2023-02-17）

（本文編輯 鄒麗）