放射治療對循環(huán)免疫細(xì)胞影響及作用機(jī)制的研究進(jìn)展

[摘要]"放射治療是惡性腫瘤治療的重要方式之一，在多種惡性腫瘤的局部治療中起重要作用。隨著免疫治療的逐漸興起，越來越多的研究者開始關(guān)注放射治療與機(jī)體免疫之間的關(guān)系。在目前的研究中，放射治療不僅可啟動機(jī)體的免疫反應(yīng)，還會導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生免疫抑制。其中，免疫系統(tǒng)中的淋巴細(xì)胞對輻射較為敏感，因此有學(xué)者提出循環(huán)免疫細(xì)胞估計(jì)輻射劑量這一概念，并研究其與腫瘤患者預(yù)后的相關(guān)性。本文就放射治療對循環(huán)免疫細(xì)胞的影響及作用機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

[關(guān)鍵詞]"放射治療；循環(huán)免疫細(xì)胞；總生存期

[中圖分類號]"R730.55""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.22.026

惡性腫瘤具有高發(fā)病率和高死亡率的特點(diǎn)，已成為危害公眾健康安全的重要疾病類型。目前，惡性腫瘤的治療仍以手術(shù)治療、化學(xué)治療及放射治療為主，免疫治療及靶向治療為輔。隨著免疫治療的不斷發(fā)展，研究者越來越關(guān)注免疫系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用。而放射治療作為惡性腫瘤治療的重要手段，其不僅通過殺傷腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗原激活免疫系統(tǒng)，還可通過殺傷免疫細(xì)胞對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生有害影響和免疫抑制，降低放射治療和免疫治療的療效[1-2]。淋巴細(xì)胞對輻射較為敏感，因此有研究定義循環(huán)免疫細(xì)胞估計(jì)輻射劑量（estimated"dose"of"radiation"to"immune"cell，EDRIC），其將免疫系統(tǒng)作為危險(xiǎn)器官，計(jì)算循環(huán)免疫細(xì)胞受照劑量。研究發(fā)現(xiàn)EDRIC與患者的總生存期（overall"survival，OS）和局部腫瘤控制存在關(guān)聯(lián)[3]。通過計(jì)算EDRIC，將放射治療的靶區(qū)及劑量與機(jī)體免疫和患者預(yù)后聯(lián)系在一起，期待在臨床工作中通過調(diào)整放射治療模式降低循環(huán)免疫細(xì)胞所受輻射劑量，進(jìn)而提高治療效果。但目前EDRIC影響患者預(yù)后的具體途徑仍不明確。本文結(jié)合當(dāng)前臨床研究，闡述并總結(jié)EDRIC影響患者生存的可能途徑，并對當(dāng)前已有臨床研究結(jié)果進(jìn)行梳理。

1""放射治療對機(jī)體免疫功能的影響

放射治療具有免疫刺激和免疫抑制作用。既往研究表明，放射治療可促進(jìn)患者腫瘤抗原提呈和免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞以細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死及自噬等方式死亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞大量釋放腫瘤相關(guān)抗原，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，使淋巴細(xì)胞（主要是T淋巴細(xì)胞）向腫瘤組織募集而改變腫瘤微環(huán)境，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[4]。此外，放射治療還可促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而使腫瘤微環(huán)境中的T淋巴細(xì)胞分化成熟，并通過樹突狀細(xì)胞進(jìn)一步激活機(jī)體的固有和適應(yīng)性免疫以殺傷腫瘤細(xì)胞，也可通過非典型細(xì)胞因子信號級聯(lián)反應(yīng)破壞腫瘤細(xì)胞和釋放新抗原等多種途徑刺激免疫系統(tǒng)，提高免疫治療的療效[5]。既往研究證實(shí)宿主免疫系統(tǒng)可與腫瘤放射治療和化學(xué)治療聯(lián)合協(xié)作，提高腫瘤患者放化療治療期間及治療后對局部腫瘤細(xì)胞的殺傷能力[6]。然而，放射治療也可通過殺死淋巴細(xì)胞等途徑抑制免疫功能，從而導(dǎo)致免疫效應(yīng)淋巴細(xì)胞減少，降低免疫治療療效[7]。

目前，免疫療法已成為多種類型腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，放射治療與免疫治療相結(jié)合被認(rèn)為是一種可協(xié)同提高治療效果、很有前景的治療模式[8]。越來越多的研究聚焦于放射治療與免疫治療的協(xié)同作用及其潛在有益的免疫刺激特性，但放射治療誘導(dǎo)的免疫抑制仍是不可忽視的部分，其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展及腫瘤患者治療方式的選擇中至關(guān)重要。在免疫治療前使用放射治療誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞減少可降低免疫治療的療效，從而影響患者生存。

2""EDRIC與腫瘤患者預(yù)后的關(guān)系

EDRIC的概念最早由Jin等提出，其將免疫系統(tǒng)視為危險(xiǎn)器官，旨在研究放療劑量對免疫系統(tǒng)和腫瘤患者預(yù)后的影響[9]。據(jù)報(bào)道，在腫瘤患者放射治療中，肺、心臟和全身表面的輻射劑量與治療相關(guān)的淋巴細(xì)胞減少或免疫抑制狀態(tài)有關(guān)，但確切機(jī)制尚不清楚[10]。研究者們假設(shè)胸部放射治療患者心肺受照劑量可通過血液循環(huán)進(jìn)入全身，血液中的淋巴細(xì)胞對輻射敏感，因此進(jìn)入循環(huán)血液的輻射劑量對患者的免疫系統(tǒng)有重要影響。研究者們設(shè)計(jì)EDRIC模型以估測進(jìn)入循環(huán)免疫池的輻射劑量；EDRIC由平均肺劑量、平均心臟劑量和平均身體劑量計(jì)算，是一種預(yù)測循環(huán)細(xì)胞輻射劑量的模型[3]。因胸部放射治療對心肺的輻照更明顯，因此該模型較多應(yīng)用于肺癌、食管癌等胸腔內(nèi)腫瘤。

研究證實(shí)放療輻射可通過殺傷免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用[10]。雖然一些化療藥物具有淋巴毒性，但淋巴細(xì)胞是體內(nèi)對輻射最敏感的細(xì)胞類型[11-12]。多項(xiàng)研究表明，無論同時(shí)使用何種化療方案及放射治療模式都會誘導(dǎo)嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞減少[11-12]。

研究發(fā)現(xiàn)，在控制年齡、美國東部腫瘤合作組評分和計(jì)劃靶區(qū)等其他危險(xiǎn)因素后，EDRIC高于7.11Gy提示食管癌淋巴細(xì)胞減少[13]。此外，較高的EDRIC也與食管癌較差的OS、無進(jìn)展生存期（progression"free"survival，PFS）和遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移生存期（distant"metastasis"free"survival，DMFS）相關(guān)，說明EDRIC可預(yù)測食管癌放射治療患者淋巴細(xì)胞減少及其不良預(yù)后[14]。而Friedes等[15]研究發(fā)現(xiàn)胸部放射治療過程中，EDRIC與淋巴細(xì)胞最低點(diǎn)顯著相關(guān)，淋巴細(xì)胞減少亦與更快的疾病進(jìn)展相關(guān)。研究表明在接受明確分次放射治療的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌（non-small"cell"lung"cancer，NSCLC）患者中，EDRIC與患者的OS、局部無進(jìn)展生存期（local"tumor"progression"free"survival，LPFS）和無病生存期（disease"free"survival，DFS）有關(guān)，是Ⅲ期NSCLC患者LPFS、DFS和OS的重要決定因素[3]。隨著輻射劑量的增加，患者5年的OS更差[16]。EDRIC及放射治療后淋巴細(xì)胞減少與小細(xì)胞肺癌及NSCLC患者預(yù)后不良均相關(guān)[17]。總之，EDRIC是多種類型腫瘤OS的重要預(yù)后指標(biāo)，且與DMFS存在獨(dú)立相關(guān)性[18]。綜上，EDRIC是食管癌及肺癌OS和PFS的顯著影響因子。

EDRIC是一個(gè)僅受放射治療計(jì)劃影響的客觀參數(shù)，主要來自于心臟和肺受照部位劑量。研究證實(shí)較高的心臟和肺部輻射劑量與胸部惡性腫瘤放射治療后更嚴(yán)重的OS相關(guān)[10，19]。雖然研究結(jié)果還需大型臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證，但優(yōu)化放射治療方式，限制對富含淋巴細(xì)胞結(jié)構(gòu)的劑量，可減輕淋巴細(xì)胞減少對腫瘤患者預(yù)后的負(fù)面影響。由于免疫功能的損害可降低腫瘤患者免疫治療的療效，降低生存率，因此對即將或正在接受免疫治療的腫瘤患者控制EDRIC更為重要[20]。

3""EDRIC影響腫瘤患者預(yù)后的可能途徑

淋巴細(xì)胞對輻射非常敏感[12]。輻射誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞減少癥（radiation-induced"lymphopenia，RIL）是腫瘤治療過程中常見的并發(fā)癥[21]。研究表明放療和同步放化療均可顯著降低淋巴細(xì)胞的絕對數(shù)量，但兩種治療方法所引起的淋巴細(xì)胞減少的特征沒有差異[22]。對腫瘤患者行放射治療時(shí)，無論化療是否同時(shí)進(jìn)行，放射治療均能誘發(fā)淋巴細(xì)胞減少[23]。放射治療對惡性腫瘤患者發(fā)生的治療相關(guān)性淋巴細(xì)胞減少起重要作用[24]。研究發(fā)現(xiàn)高EDRIC與肺癌低絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和生存結(jié)局相關(guān)[25]。EDRIC是嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少的重要危險(xiǎn)因素，也是OS、PFS和DMFS的獨(dú)立預(yù)后因素[14]。與嚴(yán)重RIL相關(guān)的主要劑量學(xué)因素包括較高的心臟和身體劑量及較高的EDRIC。更大的放射治療劑量、更高的平均心肺劑量與RIL的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[26]。而血液中循環(huán)淋巴細(xì)胞的受照情況在RIL的病理生理中也起重要作用[27]。RIL與肺癌、腦癌、胰腺癌和頭頸癌等腫瘤患者的OS降低有關(guān)[28]；與較低的病理完全緩解率亦相關(guān)[29]。盡量減少放射治療劑量學(xué)危險(xiǎn)因素可通過降低RIL的發(fā)生改善患者預(yù)后[9]。腫瘤的放射治療導(dǎo)致循環(huán)血液存在潛在的免疫毒性輻射劑量。而這種免疫抑制的機(jī)制也可能涉及直接骨髓照射，或直接破壞血液或淋巴細(xì)胞間隙中成熟的循環(huán)淋巴細(xì)胞[14]。

4""總結(jié)

放射治療作為惡性腫瘤治療的有效手段之一，在抗腫瘤治療中發(fā)揮不可或缺的作用。但放射治療在抗腫瘤的同時(shí)可導(dǎo)致不同程度的淋巴細(xì)胞減少和宿主免疫抑制，這與多種實(shí)體瘤患者的不良生存結(jié)局顯著相關(guān)。定制放射治療方案以保護(hù)免疫系統(tǒng)可能是改善惡性腫瘤人群預(yù)后的重要方向。EDRIC可影響腫瘤患者的預(yù)后，在增加輻射劑量殺傷腫瘤細(xì)胞和免疫抑制之間需要權(quán)衡，進(jìn)一步的建模和研究EDRIC對放療的腫瘤患者特別是同步或即將進(jìn)行免疫治療的患者十分必要[3]。研究發(fā)現(xiàn)較高的EDRIC與淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少及患者較差的LPFS、DFS和OS相關(guān)。定制放射治療方案時(shí)盡量減少對宿主免疫系統(tǒng)的損害，有助于優(yōu)化未來的治療效果。目前相關(guān)研究均為回顧性研究，仍需前瞻性臨床研究進(jìn)一步證實(shí)EDRIC的臨床價(jià)值。在臨床工作中也應(yīng)不斷探索合適的放療劑量，既達(dá)到腫瘤控制的效果，又減輕EDRIC對患者預(yù)后的不利影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–10–08）

（修回日期：2024–07–15）