miR-204和SIRT1在結(jié)直腸癌中的表達(dá)情況及臨床意義

[摘要]"目的"探討miR-204和沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silence"information"regulator"1，SIRT1）在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)情況及其臨床價(jià)值。方法"收集2018年5月至2020年6月嘉興大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科診治的60例結(jié)直腸癌患者的癌組織標(biāo)本和癌旁組織標(biāo)本為研究對(duì)象，采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)miR-204及SIRT1的基因表達(dá)情況，Pearson分析比較miR-204與SIRT1基因的表達(dá)相關(guān)性。采用免疫組織化學(xué)SABC法檢測(cè)SIRT1蛋白表達(dá)，并比較不同SIRT1蛋白表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系。Kaplan-Meier法分析不同SIRT1蛋白表達(dá)的結(jié)直腸癌患者的生存差異。結(jié)果"癌組織中miR-204基因mRNA表達(dá)顯著低于癌旁組織（Plt;0.05），SIRT1基因mRNA表達(dá)顯著高于癌旁組織（Plt;0.05）。癌組織中SIRT1蛋白表達(dá)陽(yáng)性率顯著高于癌旁組織（Plt;0.05）。Pearson相關(guān)分析顯示miR-204與SIRT1基因mRNA在癌旁組織和癌組織中的表達(dá)均呈負(fù)相關(guān)（r=–0.647、–0.737，Plt;0.05）。SIRT1蛋白的表達(dá)與結(jié)直腸癌的分化水平、浸潤(rùn)層次、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否及TNM分期相關(guān)（Plt;0.05），與患者的年齡、性別、腫瘤大小及腫瘤部位無(wú)關(guān)（Pgt;0.05）。Kaplan-Meier分析顯示癌組織中SIRT1陽(yáng)性表達(dá)患者的生存率顯著低于SIRT1陰性表達(dá)患者（χ2=5.001，P=0.025）。結(jié)論"結(jié)直腸癌組織中miR-204表達(dá)下調(diào)，SIRT1表達(dá)上調(diào)，二者可能通過(guò)相互影響共同促進(jìn)結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移、侵襲，并影響患者預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]"結(jié)直腸癌；miR-204；沉默信息調(diào)節(jié)因子1；基因表達(dá)

[中圖分類號(hào)]"R735.3""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.22.014

Expression"of"miR-204"and"SIRT1"in"colorectal"cancer"and"their"clinical"significance

HUANG"Liyong，"WU"Jiaming，"PENG"Yuping，"LI"Jin，"CHEN"Zhiheng

Department"of"Gastrointestinal"Surgery，"Affiliated"Hospital"of"Jiaxing"University，"Jiaxing"314000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"expression"of"miR-204"and"silence"information"regulator"1"（SIRT1）"in"colorectal"cancer"and"their"clinical"value."Methods"Cancer"tissue"specimens"and"paracancer"tissue"specimens"of"60"patients"with"colorectal"cancer"treated"in"Department"of"Gastrointestinal"Surgery"of"Affiliated"Hospital"of"Jiaxing"University"from"May"2018"to"June"2020"were"collected"as"study"objects."Real"time"fluorogenic"quantitative"polymerase"chain"reaction"was"used"to"detect"the"gene"expression"of"miR-204"and"SIRT1，"and"the"correlation"between"miR-204"and"SIRT1"gene"expression"was"compared"by"Pearson"analysis."Immunohistochemical"SABC"method"was"used"to"detect"SIRT1"protein"expression，"and"relationship"between"different"SIRT1"protein"expression"and"clinicopathological"features"was"compared."Kaplan-Meier"method"was"used"to"analyze"the"survival"difference"of"colorectal"cancer"patients"with"different"SIRT1"protein"expression."Results"The"mRNA"expression"of"miR-204"gene"in"cancer"tissues"was"significantly"lower"than"that"in"paracancer"tissues"（Plt;0.05），"and"the"mRNA"expression"of"SIRT1"gene"was"significantly"higher"than"thatnbsp;in"paracancer"tissues"（Plt;0.05）."Pearson"correlation"analysis"showed"that"miR-204"was"negatively"correlated"with"SIRT1"mRNA"expression"in"both"paracancer"tissues"and"cancer"tissues"（r=–0.647，"–0.737，"Plt;0.05）."The"expression"of"SIRT1"protein"was"correlated"with"the"differentiation"level，"invasion"level，"lymph"node"metastasis"and"TNM"stage"of"colorectal"cancer"（Plt;0.05），"but"not"with"patient"age，"gender，"tumor"size"and"tumor"site"（Pgt;0.05）."Kaplan-Meier"analysis"showed"that"the"survival"rate"of"patients"with"positive"expression"of"SIRT1"in"cancer"tissues"was"significantly"lower"than"that"of"patients"with"negative"expression"of"SIRT1"（χ2=5.001，"P=0.025）."Conclusion"The"expression"of"miR-204"is"down-regulated"and"SIRT1"expression"is"up-regulated"in"colorectal"cancer"tissues，"which"may"jointly"promote"the"metastasis"and"invasion"of"colorectal"cancer"and"affect"the"prognosis"of"patients"through"mutual"influence.

[Key"words]"Colorectal"cancer;"miR-204;"Silence"information"regulator"1;"Gene"expression

中國(guó)的結(jié)直腸癌發(fā)病率居高不下，嚴(yán)重影響國(guó)人的生命健康。微RNA（microRNA，miRNA）是一種真核生物的內(nèi)源性小分子單鏈非編碼RNA，可作為癌基因或抑癌基因參與惡性腫瘤的發(fā)生與演化[1]。miR-204基因是由約20個(gè)堿基合成的單鏈RNA，定位于染色體9q21，是一種重要的腫瘤調(diào)控基因，并在多種人類惡性腫瘤中異常表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲等多種生物學(xué)行為相關(guān)。沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silence"information"regulator"1，SIRT1）是依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide"adenine"dinucleotide，NAD）的組蛋白去乙?；福c腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和遷移相關(guān)。目前miR-204和SIRT1在結(jié)直腸癌組織標(biāo)本中的表達(dá)差異、兩者表達(dá)的相關(guān)性及對(duì)患者預(yù)后的影響尚未見(jiàn)明確報(bào)道。本研究擬通過(guò)對(duì)人結(jié)直腸癌新鮮冰凍組織中miR-204和SIRT1進(jìn)行提取和檢測(cè)，并與入組患者的臨床資料及預(yù)后進(jìn)行分析，探討兩者在結(jié)直腸癌診治中的應(yīng)用價(jià)值。

1""資料與方法

1.1""資料收集

收集2018年5月至2020年6月嘉興大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科診治的60例結(jié)直腸癌患者的癌組織標(biāo)本和癌旁組織標(biāo)本為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織病理學(xué)符合《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》[2]標(biāo)準(zhǔn)；②未行術(shù)前放化療及靶向治療；③患者或其授權(quán)人知情并同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②合并炎癥性腸病等自身免疫性腸道疾病者；③有嚴(yán)重臟器功能障礙及感染性疾病無(wú)法耐受手術(shù)者。本研究經(jīng)嘉興大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2024-LY-028）。

1.2""miR-204和SIRT1基因mRNA表達(dá)檢測(cè)

收集新鮮結(jié)直腸癌組織和癌旁組織標(biāo)本（距腫瘤邊緣5cm）迅速置于凍存管中并投入液氮或–80℃冰箱中保存待測(cè)。提取總RNA純化并定量，采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（real"time"fluorogenic"quantitative"polymerase"chain"reaction，RT-PCR）檢測(cè)miR-204和SIRT1基因mRNA表達(dá)，檢測(cè)儀器為美國(guó)ABI公司7500型RT-PCR，引物序列見(jiàn)表1。反應(yīng)體系共20μl（F-Primer"0.8μl；R-Primer"0.8μl；ROX"Reference"Dye"Ⅱ"0.4μl；SYBR"Premix"Ex"TaqⅡ"10μl；RNase-free"water"6μl；cDNA"2μl），反應(yīng)條件設(shè)置：預(yù)變性95℃，2min；變性94℃，15s；退火55℃，15s；延伸72℃，30s。以U6作為內(nèi)參，重復(fù)3個(gè)復(fù)孔，共38個(gè)循環(huán)。采用2-??Ct方法（Ct值為循環(huán)閾值）計(jì)算miR-204和SIRT1基因mRNA相對(duì)表達(dá)量。

1.3""免疫組織化學(xué)反應(yīng)

結(jié)直腸癌組織和癌旁組織樣本經(jīng)固定、脫水、石蠟包埋后進(jìn)行連續(xù)切片，免疫組織化學(xué)法（SABC法）檢測(cè)SIRT1表達(dá)情況，PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。SIRT1蛋白主要表達(dá)于細(xì)胞核，陽(yáng)性呈棕黃色。在高倍鏡視野下隨機(jī)選取5個(gè)視野，按每張切片中陽(yáng)性細(xì)胞的百分比和著色深淺計(jì)分行半定量分析（取兩項(xiàng)評(píng)分之和作為總積分）：0～3分為陰性（–），≥4分為陽(yáng)性（+）。以上結(jié)果判斷均在雙盲法下進(jìn)行。

1.4""臨床資料收集及隨訪

收集入選患者的一般臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤大小和部位、組織學(xué)分級(jí)、癌浸潤(rùn)層次、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否、TNM分期等。所有結(jié)直腸癌患者術(shù)后常規(guī)每3個(gè)月電話或門診隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括：患者后續(xù)診治情況、生存質(zhì)量及復(fù)發(fā)死亡情況。隨訪時(shí)間截至2023年3月。

1.5""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理和分析采用SPSS"25.0軟件包。其中計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較采用Mann-Whitney"U檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析；預(yù)后分析采用Kaplan-Meier法。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""結(jié)直腸癌組織及癌旁組織中miR-204和SIRT1表達(dá)差異

RT-PCR結(jié)果顯示，癌組織中miR-204基因mRNA表達(dá)顯著低于癌旁組織（Plt;0.05），SIRT1基因mRNA表達(dá)顯著高于癌旁組織（Plt;0.05）。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，癌組織中SIRT1蛋白表達(dá)陽(yáng)性率顯著高于癌旁組織（Plt;0.05），見(jiàn)表2、圖1。

2.2""miR-204與SIRT1基因mRNA表達(dá)的相關(guān)性

miR-204與SIRT1基因mRNA在癌旁組織和癌組織中的表達(dá)均呈負(fù)相關(guān)（r=–0.647、–0.737，Plt;0.05），見(jiàn)圖2。

2.3""結(jié)直腸癌組織中SIRT1蛋白表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系

不同性別、年齡、腫瘤大小和腫瘤部位的結(jié)直

腸癌患者，其SIRT1蛋白表達(dá)無(wú)差異（Pgt;0.05）。對(duì)分期晚、淋巴結(jié)陽(yáng)性、浸潤(rùn)層次深及組織分化差的患者，其癌組織中SIRT1陽(yáng)性表達(dá)比例較高（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4""結(jié)直腸癌組織SIRT1蛋白表達(dá)與患者生存情況的關(guān)系

隨訪13～56個(gè)月，中位隨訪時(shí)間32個(gè)月，癌組織中SIRT1陽(yáng)性表達(dá)患者的生存率（22/39，56.4%）顯著低于SIRT1陰性表達(dá)患者（18/21，85.7%）（χ2=5.001，P=0.025），見(jiàn)圖3。

3""討論

結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展與基因突變密切相關(guān)，已有多種基因標(biāo)志物廣泛用于腫瘤診斷、評(píng)估及預(yù)后判斷。研究發(fā)現(xiàn)miRNA可與其調(diào)控的下游靶基因的非翻譯區(qū)結(jié)合，形成RNA沉默誘導(dǎo)復(fù)合體促進(jìn)靶基因的裂解或阻斷其蛋白翻譯等途徑影響靶基因的表達(dá)[3-4]。miR-204作為miRNA家族成員之一，已有研究指出其異常表達(dá)與食管癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、肺癌及霍奇金淋巴瘤等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[5-11]。Shen等[6]研究指出，miR-204-5p在食管癌細(xì)胞中低表達(dá)，可通過(guò)酪氨酸3單加氧酶/色氨酸5單加氧酶激活蛋白ζ/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B途徑參與食管癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程。在人胃癌細(xì)胞中miR-204也呈低表達(dá)，過(guò)表達(dá)miR-204可抑制胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲從而起到抗腫瘤作用，同時(shí)低表達(dá)miR-204可激發(fā)胃癌細(xì)胞對(duì)5-氟尿嘧啶的化療療效[7-8]。本研究結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌組織中miR-204亦為低表達(dá)，可能作為抑癌基因參與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。

SIRT1是依賴于NAD+的脫乙?；?，既往對(duì)其研究多集中在腦組織損傷、膿毒癥及炎癥性臟器損傷[12]。近年來(lái)，SIRT1在惡性腫瘤中的異常表達(dá)成為研究熱點(diǎn)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)SIRT1可在人體多個(gè)癌細(xì)胞株中異常表達(dá)，可通過(guò)調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-"mesenchymal"transition，EMT）參與腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲[13-14]。Zhang等[15]指出SIRT1在胃癌組織中表達(dá)上調(diào)，在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)SIRT1缺失可通過(guò)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3/基質(zhì)金屬蛋白酶13信號(hào)通路促進(jìn)胃癌進(jìn)展，提示SIRT1具有腫瘤抑制作用。而?zcan等[16]研究發(fā)現(xiàn)SIRT1在胃癌組織中高表達(dá)，其在隨訪結(jié)果中指出SIRT1基因上調(diào)與患者的不良預(yù)后相關(guān)。Han等[17]研究指出無(wú)腦轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌（non-small"cell"lung"cancer，NSCLC）中SIRT1的表達(dá)水平明顯低于合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC，推斷其可能作為腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在標(biāo)志物參與NSCLC的進(jìn)展。以上研究對(duì)SIRT1參與癌癥的角色并未統(tǒng)一，SIRT1是癌基因還是抑癌基因尚存在爭(zhēng)議。本研究顯示結(jié)直腸癌組織中SIRT1蛋白及mRNA均高表達(dá)，同時(shí)SIRT1蛋白的表達(dá)情況與腫瘤分期、淋巴結(jié)是否陽(yáng)性、浸潤(rùn)深度及組織分化情況相關(guān)。此外，生存分析發(fā)現(xiàn)SIRT1高表達(dá)者預(yù)后更差，提示SIRT1可能作為致癌基因參與結(jié)直腸癌患者的腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移進(jìn)程，并不利于患者預(yù)后。

通過(guò)檢索文獻(xiàn)及對(duì)SIRT1的上游miRcode基因預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)，miR-204是調(diào)控SIRT1表達(dá)的重要基因[18]。Zhang等[19]通過(guò)螢光素酶報(bào)告指出在胃癌細(xì)胞中miR-204可通過(guò)下調(diào)SIRT1表達(dá)進(jìn)而影響多種EMT相關(guān)分子的表達(dá)（如E鈣黏蛋白、N鈣黏蛋白等），從而抑制胃癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)。Shu等[20]發(fā)現(xiàn)miR-204可抑制靶基因SIRT1的表達(dá)促進(jìn)P53乙酰化，從而增強(qiáng)多柔比星對(duì)前列腺癌的化療敏感度。本研究運(yùn)用RT-PCR方法檢測(cè)新鮮冰凍癌組織及癌旁組織中miR-204及SIRT1的相對(duì)表達(dá)量，并進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果提示兩者之間存在顯著的負(fù)相關(guān)，提示miR-204和SIRT1在結(jié)直腸癌中通過(guò)相互影響共同推動(dòng)腫瘤的進(jìn)展。研究表明miR-204和SIRT1的不同表達(dá)均可使其癌細(xì)胞對(duì)鉑類及氟尿嘧啶類化療藥物的敏感度出現(xiàn)差異[21-22]，而鉑類和氟尿嘧啶類藥物是結(jié)直腸癌內(nèi)科化療的主要用藥，鑒于兩者之間存在負(fù)相關(guān)，推斷影響化療敏感度的因素主要與SIRT1相關(guān)，后期可在細(xì)胞學(xué)研究中通過(guò)調(diào)控miR-204影響SIRT1蛋白的表達(dá)水平，進(jìn)一步觀察結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)鉑類或氟尿嘧啶類藥物的敏感度差異，指導(dǎo)臨床患者的化療方案選擇。

綜上，miR-204可能作為抑癌基因參與結(jié)直腸癌的發(fā)生，通過(guò)對(duì)其下游靶基因SIRT1的調(diào)控影響腫瘤分化、侵襲和轉(zhuǎn)移，進(jìn)而影響患者的預(yù)后。miR-204和SIRT1均有望成為預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌術(shù)后鉑類及氟尿嘧啶類化療藥物敏感度的新靶點(diǎn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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[20] SHU"Y，"REN"L，"XIE"B，"et"al."MiR-204"enhances"mitochondrial"apoptosis"in"doxorubicin-treated"prostate"cancer"cells"by"targeting"SIRT1/p53"pathway[J]."Oncotarget，"2017，"8（57）："97313–97322.

[21] YIN"Y，"ZHANG"B，"WANG"W，"et"al."miR-204-5p"inhibits"proliferation"and"invasion"and"enhances"chemotherapeutic"sensitivity"of"colorectal"cancer"cells"by"downregulating"RAB22A[J]."Clin"Cancer"Res，"2014，"20（23）："6187–6199.

[22] AN"Y，"WANG"B，"WANG"X，"et"al."SIRT1"inhibits"chemoresistance"and"cancer"stemness"of"gastric"cancer"by"initiating"an"AMPK/FOXO3"positive"feedback"loop[J]."Cell"Death"Dis，"2020，"11（2）："115.

（收稿日期：2024–02–26）

（修回日期：2024–06–26）