血管緊張素轉(zhuǎn)換酶I/D基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展

摘要基于三因制宜理論綜述血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）第16內(nèi)含子插入/缺失（I/D）基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓研究進(jìn)展，為高血壓個(gè)體化、合理化治療提供思路與方法。高血壓患病率在我國居高不下，控制血壓對(duì)于預(yù)防心腦血管事件及其他系統(tǒng)疾病有重要的意義。由于基因與環(huán)境作用，降壓藥物療效存在個(gè)體差異性，而ACE I/D基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓發(fā)生密切相關(guān)。

關(guān)鍵詞原發(fā)性高血壓；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶；基因多態(tài)性；三因制宜；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.17.014

我國高血壓發(fā)病率總體呈上升趨勢(shì)，高血壓病人的知曉率、治療率和控制率均不理想，而血壓水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，控制血壓對(duì)于預(yù)防心腦血管事件及其他系統(tǒng)疾病具有重要的意義。高血壓病人中原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）病人占比較多，環(huán)境因素和遺傳因素是其主要病因。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）是保持血壓穩(wěn)定的重要神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）是RAS的關(guān)鍵酶，ACE第16內(nèi)含子插入/缺失（insertion/deletion，I/D）基因多態(tài)性構(gòu)成II、DD、ID三種基因型，與EH的發(fā)生密切相關(guān)［1-2］。抗高血壓藥的療效存在著個(gè)體差異，這種個(gè)體差異是由遺傳多態(tài)性造成的，個(gè)體所處的環(huán)境具有協(xié)同作用。因此，明確高血壓病人的基因多態(tài)性可指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行基因誘導(dǎo)下個(gè)體化精準(zhǔn)治療。三因制宜是中醫(yī)學(xué)基本治療原則之一，即因時(shí)、因地、因人的不同來制定適宜的治療方法，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)整體觀即人與自然、人與社會(huì)相統(tǒng)一。本研究將三因制宜學(xué)說與ACE I/D基因多態(tài)性相結(jié)合，以期對(duì)高血壓病人的個(gè)體化、合理化用藥提供依據(jù)。

1因時(shí)制宜

《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“人以天地之氣而生，以四時(shí)之法而成”，自然通過氣候的變化、四時(shí)的更替等影響著人的生理活動(dòng)。近年來的研究表明，血壓變異，特別是血壓晨峰的上升與心血管事件密切相關(guān)［3］。黃紅等［4］研究發(fā)現(xiàn)，晨峰增高組EH病人ACE DD基因型較非晨峰增高組明顯增高，推測(cè)ACE DD基因型可能是高血壓晨峰形成的主要因素之一。另有研究表明，血壓晝夜節(jié)律紊亂與高血壓靶器官損害密切相關(guān)［5］。俞玲等［6］通過分析杓型和非杓型EH病人ACE基因多態(tài)性分布，發(fā)現(xiàn)杓型病人ACE基因型以I等位基因型為主，而在非杓型高血壓病人中則以D等位基因型為主，提示D等位基因可能與高血壓晝夜節(jié)律改變有關(guān)。

2 因地制宜

因地制宜即人體的生理病理變化受到地域環(huán)境的影響，因此在治療疾病時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮地域因素，增加用藥的靶向性，提高療效。通過分析不同地區(qū)病人ACE基因多態(tài)性可以淺探我國血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）用藥的地區(qū)性規(guī)律。熊瑋等［7］研究發(fā)現(xiàn)，我國南方漢族EH病人以ACE DD基因型為主；在我國華東地區(qū)，孫思雨等［8］檢測(cè)了安徽省蚌埠市879例EH病人ACE基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)其分布頻率ID型＞II型＞DD型，其中分布頻率在不同性別和年齡病人中的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；鄧明影等［9］的研究結(jié)果表明，安徽漢族EH病人的ACE II基因型頻率明顯高于歐洲、美國和韓國，而DD型基因明顯低于這些國家，提示安徽漢族EH病人使用ACEI類藥物可能會(huì)療效不佳；在我國華北地區(qū)，陳盈等［10］分析894例山東肥城EH病人的高血壓相關(guān)基因多態(tài)性分布，結(jié)果顯示在這些病人中ACE的活性DD型＞ID型＞II型，D等位基因的發(fā)生頻率接近40%；在我國華中地區(qū)，孫曉燕等［11］通過研究526例河南漢族EH病人的基因多態(tài)性顯示該人群中ACE ID型基因型個(gè)體分布頻率在46.40%，同時(shí)該實(shí)驗(yàn)通過基因?qū)蛘{(diào)整用藥后發(fā)現(xiàn)基因?qū)蛑委熃M降壓效果更好，為基因?qū)騻€(gè)體化治療的合理性提供了依據(jù)；同為華中地區(qū)的荊門地區(qū)一項(xiàng)研究［12］發(fā)現(xiàn)，攜帶II/ID基因的個(gè)體患高血壓風(fēng)險(xiǎn)較DD型風(fēng)險(xiǎn)增加1.44倍，且與飲酒發(fā)揮著協(xié)同作用，不僅為個(gè)體化選藥提供依據(jù)，且在生活方式調(diào)控上提供思路；在我國華南地區(qū)，李銳等［13］研究發(fā)現(xiàn)，廣東漢族EH病人ACE基因的D等位基因頻率顯著高于廣東及國內(nèi)其他地區(qū)正常人群中的頻率。血壓水平受基因因素和環(huán)境因素的共同影響，由于氣候環(huán)境、南北差異、地質(zhì)因素等的研究較少，難以很好地從中得出EH與ACE基因多態(tài)性的環(huán)境規(guī)律，但在這些研究中，研究環(huán)境處于某一地區(qū)的特征地帶，具有當(dāng)?shù)氐囊恍┕餐匦?，可代表一個(gè)地區(qū)的人群。

3因人制宜

《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·徵四失論》曰：“不適貧富貴賤之居，坐之薄厚，形之寒溫，不適飲食之宜，不別人之勇怯，不知比類，足以自亂，不足以自明，此治之三失也?！碧崾炯膊≡\療時(shí)要充分考慮病人的個(gè)體差異。

3.1因民族制宜

我國幅員遼闊，各民族因所居住的環(huán)境不同，飲食習(xí)慣不同，導(dǎo)致EH的發(fā)病率也有一定的差異，在不同民族間進(jìn)行基因多態(tài)性分析，對(duì)更好、更合理用藥，個(gè)體化治療EH具有重要意義。研究顯示，漢族、藏族、蒙古族人群ACE I/D基因多態(tài)性具有明顯的差異，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ACE基因多態(tài)性對(duì)藏族人群平均血壓、收縮壓、舒張壓都有一定影響，藏族人群血壓隨著D等位基因頻率的增加而增高［14］。王紹紅等［15］通過對(duì)比150例貴州漢族和布依族EH病人的ACE基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)ACE I/D基因多態(tài)性可能與貴州布依族、漢族的高血壓易感性存在相關(guān)性，布依族高血壓可能與ACE ID基因型及D等位基因相關(guān)，而該地區(qū)漢族人民高血壓與ACE D等位基因可能相關(guān)。馮星等［16］研究表明，滿族人群EH病人ACE基因中以I等位基因?yàn)橹?。但也有研究顯示，哈薩克族和彝族EH組及對(duì)照組中未發(fā)現(xiàn)ACE I/D基因多態(tài)性有顯著差異［17-18］。

3.2因性別制宜

張曼等［19］研究顯示，EH組中ACE基因I/D多態(tài)性分布在不同性別間有顯著性差異，男性EH病人以DD基因型為主，女性EH病人以ID基因型為主，但I(xiàn)D、II基因型在男女分布中無明顯差異，而DD基因型在男性與女性相比中有顯著差異，提示ACE DD基因可能與男性高血壓有關(guān)。

3.3因體質(zhì)制宜

中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說認(rèn)為個(gè)體體質(zhì)的不同決定著個(gè)體對(duì)疾病的易感性，通過研究證實(shí)，一些體質(zhì)可能為高血壓易感體質(zhì)。唐黎群等［20］在不同中醫(yī)體質(zhì)分型與ACE基因表達(dá)相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)II基因型與氣虛型、陰虛型中醫(yī)體質(zhì)分型相關(guān)，氣虛型及陰虛型為正常高值血壓人群主要危險(xiǎn)因素之一，而DD、ID基因型與中醫(yī)體質(zhì)無明顯相關(guān)性，將基因與體質(zhì)結(jié)合有利于對(duì)高血壓高危人群進(jìn)行前期中醫(yī)藥干預(yù)。

3.4因中醫(yī)證型制宜

董昌武等［21］通過中醫(yī)證型與ACE基因多態(tài)性相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，與其他證型相比，ACE DD型在陰虛陽亢組EH中分布最廣泛，提示兩者具有相關(guān)性。邵明晶等［22］研究結(jié)果顯示，D等位基因型中肝火亢盛證EH病人的頻率明顯高于I等位基因型，I等位基因型中痰濕壅盛型EH病人頻率明顯高于D等位基因型。而劉福明等［23］研究認(rèn)為，中醫(yī)證型與ACE不同基因型分布無相關(guān)性。探討基因多態(tài)性與中醫(yī)證型的關(guān)系雖然受到中醫(yī)診斷個(gè)體思維等的影響，但是隨著分子生物學(xué)的發(fā)展、基因治療整體水平的不斷提高及中醫(yī)診斷的規(guī)范化，相信基因多態(tài)性研究會(huì)對(duì)個(gè)體化治療EH提供新思路。

3.5其他個(gè)體差異因素

EH是環(huán)境和遺傳因素共同作用的結(jié)果，影響EH的環(huán)境因素除了已論述的還有年齡、家族史、肥胖、吸煙等。吳凡等［24］通過對(duì)比105例EH兒童高血壓基因型，發(fā)現(xiàn)兒童EH病人中I等位基因的基因頻率明顯低于對(duì)照組，而D等位基因的基因頻率明顯高于對(duì)照組。薛探等［25］研究結(jié)果顯示，DD基因型可能是EH病人的易感基因，但有家族史EH病人及無家族史病人的DD基因型無明顯差異。張彬等［17］應(yīng)用多因素Logistic分析環(huán)境與ACE基因多態(tài)性交互作用，發(fā)現(xiàn)II、ID基因型的攜帶能大大提高老齡、血脂異常和超重病人的EH發(fā)病率。武凌寧等［12］通過條件Logistic分析發(fā)現(xiàn)，攜帶II、ID基因型飲酒個(gè)體患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶DD基因不飲酒個(gè)體的3.39倍，提示在高血壓發(fā)病中ACE基因I/D多態(tài)性與飲酒存在協(xié)同作用。

EH病人對(duì)于降低血壓的療效存在著個(gè)體性差異，ACEI類藥物是治療高血壓的一類療效確切藥物，已有諸多研究證明ACEI的療效與ACE基因多態(tài)性密切相關(guān)。王佐廣等［26］通過Meta分析中國EH病人ACEI類藥物與ACE I/D基因多態(tài)性相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，ACEI類藥物在ID基因型、D等位基因型病人中使用可以取得更好的療效。另有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI對(duì)ACE DD基因型高血壓病人療效最佳，ACE D等位基因病人應(yīng)用ACEI發(fā)生咳嗽不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低［27］。不同的ACEI對(duì)不同的基因型的降壓效果存在著差異，西拉普利、卡托普利對(duì)不同ACE I/D的高血壓病人療效的研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)DD組療效最好，ID組次之，II組較差［28-29］。趙鋼濤［30］等研究發(fā)現(xiàn)，貝那普利和福辛普利對(duì)DD基因型病人的療效高于依那普利、咪達(dá)普利，Ⅱ基因型病人效果相反，而ID基因型則對(duì)各種ACEI藥物敏感性相差不大。

4小結(jié)

本研究從“因時(shí)、因地、因人”探討ACE I/D基因多態(tài)性與EH的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ACE I/D基因多態(tài)性與EH密切相關(guān)。人類基因組學(xué)以及藥物遺傳學(xué)隨著科技的發(fā)展不斷進(jìn)步，今后根據(jù)基因芯片技術(shù)更易獲得病人的基因型，在臨床實(shí)際工作中，應(yīng)當(dāng)綜合考慮ACE I/D基因多態(tài)性與環(huán)境因素交互作用對(duì)EH的影響，重視個(gè)體化治療，根據(jù)病人基因型制定出更加合理有效的個(gè)性化給藥方案，以達(dá)到更好的治療效果，降低不良反應(yīng)及精準(zhǔn)用藥，節(jié)約醫(yī)療資源。但涉及ACE基因的具體遺傳機(jī)制尚不明確，且其相關(guān)研究?jī)H是RAS基因分子病因?qū)W研究的一部分，基因之間是否相互影響尚未可知，為了更準(zhǔn)確地闡明遺傳因素在高血壓乃至心血管疾病診斷、治療中的潛在作用，未來應(yīng)重視分子遺傳機(jī)制，從而為高血壓及心血管疾病防治提供有效方法。

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（收稿日期：2023-02-26）

（本文編輯鄒麗）