中醫(yī)藥對(duì)心肺復(fù)蘇后多臟器功能保護(hù)作用的研究進(jìn)展

摘要心跳驟停是臨床常見的急危重癥，及時(shí)有效的心肺復(fù)蘇是搶救措施之一，但仍面臨搶救成功率低及復(fù)蘇成功后心肌損傷等多種問題。在心肺復(fù)蘇過程中，除常規(guī)西藥外，中醫(yī)藥制劑參與心肺復(fù)蘇救治可以起到保護(hù)心肌細(xì)胞、升高平均動(dòng)脈壓、降低炎癥損傷等效果，可以提高心跳驟停的復(fù)蘇成功率，給心跳驟停治療提供了新的途徑。由于疾病的特殊性，現(xiàn)有的中醫(yī)藥研究多建立在動(dòng)物模型上，臨床研究較少，為全面了解中醫(yī)藥治療心跳驟停的療效及機(jī)制，遂對(duì)現(xiàn)有研究進(jìn)行總結(jié)，以為臨床應(yīng)用提供一定的參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞心肺復(fù)蘇；中醫(yī)藥；多臟器保護(hù)；腦保護(hù)；腎保護(hù)；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.17.013

心跳驟停（cardiac arrest，CA）是指某些急慢性原因誘發(fā)的心臟突然停止搏動(dòng)的病理生理狀態(tài)，心肺復(fù)蘇（CPR）是救治心跳驟停的重要手段，但由于心跳驟停后血液循環(huán)停止，機(jī)體重要組織缺血缺氧，快速并發(fā)全身多器官損傷甚至功能衰竭，所以心跳驟停病人有著極高的病死率［1］。心跳驟停的預(yù)防和救治一直是臨床的難點(diǎn)，如何在心肺復(fù)蘇過程中保護(hù)病人的重要臟器功能成為研究的重點(diǎn)。近年來，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥參與治療心跳驟停，可以起到保護(hù)心肌細(xì)胞、升高平均動(dòng)脈壓、降低炎癥損傷等效果，可以提高心跳驟停后的復(fù)蘇成功率［2］，但目前的研究仍比較零散，多集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，臨床研究相對(duì)較少，為系統(tǒng)地了解中醫(yī)藥治療心跳驟停的研究進(jìn)展及參與治療心肺復(fù)蘇現(xiàn)狀，依據(jù)不同的治療藥物和方式進(jìn)行總結(jié)，為臨床提供參考。

1中醫(yī)藥治療心跳驟停的臨床效果及作用機(jī)制

通過對(duì)現(xiàn)有研究進(jìn)行總結(jié)發(fā)現(xiàn)參與治療心跳驟停的中醫(yī)藥措施包括了中藥注射液劑、中藥湯劑以及針灸療法，其中中藥注射劑由于使用簡(jiǎn)便，可直接通過靜脈給藥，因此臨床中可直接參與心跳驟停治療的任何階段，臨床常用的中藥注射劑有參附注射液、益氣復(fù)脈注射液、生脈注射液、血必凈注射液、參麥注射液等；中藥湯劑以及針灸療法由于使用條件限制，多用于心跳驟停后心腦肺復(fù)蘇過程中，以起促進(jìn)臟器損傷修復(fù)的作用。現(xiàn)依據(jù)不同措施，針對(duì)其臨床研究和治療機(jī)制進(jìn)行分類敘述。

1.1中藥注射劑

1.1.1參附注射液

參附注射液主要的有效成分為烏頭類生物堿及人參皂苷，是根據(jù)參附湯提取合成，具有回陽固脫、益氣復(fù)脈的作用［3］，主要用于治療陽氣暴脫之亡陽脫證及元?dú)獯筇?，癥見冷汗淋漓、四肢冰冷、呼吸微弱，或臍腹疼痛、面色蒼白、脈微欲絕等，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的休克及心跳驟停癥狀相似，因此，參附注射液也常用于急危重癥的搶救，也是臨床中應(yīng)用最廣泛且研究相對(duì)較多的中藥注射劑。

心跳驟停-心肺復(fù)蘇成功復(fù)蘇后，病人重要臟器的缺血再灌注損傷時(shí)臨床中關(guān)注的重點(diǎn)和后期治療的難點(diǎn)，也是造成自助循環(huán)恢復(fù)（ROSC）病人死亡的主要原因。在臨床實(shí)踐過程中發(fā)現(xiàn)，參附注射液可以保護(hù)ROSC病人心、腦、腎功能，抑制組織損傷［4-5］。在心臟保護(hù)方面，參附注射液可以緩解心跳驟停后心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，使得一氧化氮（NO）水平升高、超氧化物歧化酶（SOD）增加、丙二醛（MDA）水平降低，有效抑制心肌細(xì)胞缺血缺氧造成的大量氧自由基釋放，保護(hù)心肌細(xì)胞［6］；為了驗(yàn)證參附注射液對(duì)心臟保護(hù)的具體效果，有研究對(duì)使用參附注射液的心跳驟停病人心肌酶譜及肌鈣蛋白水平進(jìn)行了檢測(cè)，雖然心跳驟停復(fù)蘇后病人的心肌酶及肌鈣蛋白水平均升高，但使用了參附注射液的病人心肌酶及肌鈣蛋白各項(xiàng)指標(biāo)均顯著降低，表明其有一定的心臟保護(hù)作用［6-8］，并且有研究對(duì)治療后病人的心功能做了評(píng)估，參附注射液治療后左心室射血分?jǐn)?shù)、心排血量、心臟指數(shù)、每搏指數(shù)顯著升高［9-11］。

除心臟保護(hù)作用外，參附注射液還具有腦保護(hù)、抑制腎臟缺血再灌注損傷、保護(hù)腎功能的作用［5，12］。目前，關(guān)于參附注射液對(duì)心跳驟停后腦保護(hù)及腎臟保護(hù)的研究較少，現(xiàn)有的研究表明，在腦保護(hù)方面，參附注射液可以有效降低病人神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及S100B的水平，改善腦部因缺血缺氧再灌注損傷導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高病人的格拉斯哥昏迷量表（GCS）評(píng)分［13-14］；腎臟保護(hù)方面則可以降低病人血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）水平，以此降低急性腎損傷發(fā)生率［12］。病人心、腦、腎保護(hù)作用可能與參附注射液改善心跳驟停后病人的微循環(huán)，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定有一定關(guān)系［11］，在使用參附注射液的病人中，其血壓、平均動(dòng)脈壓、平均肺動(dòng)脈壓水平等生命體征均較未使用的病人更平穩(wěn)［15］?；谝陨显?，參附注射液可以有效提升心跳驟停病人的復(fù)蘇率及存活率，并且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，甚至具有更低的不良反應(yīng)。

在參附注射液治療心跳驟停的基礎(chǔ)機(jī)制方面，黃煒等［16］應(yīng)用夾閉氣管窒息制備的家兔動(dòng)物模型，在氣管夾閉前給予注射參附注射液，并在心跳驟停-心肺復(fù)蘇過程中測(cè)定家兔的平均動(dòng)脈壓（MAP）變化基線，發(fā)現(xiàn)其在心跳驟停家兔的自主循環(huán)恢復(fù)過程中，有提高和穩(wěn)定MAP的積極作用，同時(shí)可以縮短MAP恢復(fù)時(shí)間，有利于心肺復(fù)蘇的成功和復(fù)蘇后的維持；參附注射液還可以明顯減少心肌缺血/再灌注損傷后的心肌細(xì)胞凋亡，其可能通過增加心肌細(xì)胞線粒體膜上Bcl-2蛋白表達(dá)，抑制Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bax）蛋白表達(dá)以及保護(hù)線粒體有一定相關(guān)，最終可阻止細(xì)胞發(fā)生凋亡，減輕心肌細(xì)胞損傷［17］。江承平等［18］在大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞后再灌注（MCAOR）模型的研究中發(fā)現(xiàn)參附注射液在腦缺血/再灌注損傷發(fā)生后，可有效地減輕再灌注損傷引發(fā)的自由基對(duì)腦細(xì)胞的損傷，對(duì)大鼠腦缺血再灌注后的腦細(xì)胞具有保護(hù)作用。

1.1.2血必凈注射液

血必凈注射液以經(jīng)典血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，經(jīng)過提取精煉制備的中藥注射劑，主要由當(dāng)歸、桃仁、紅花、丹參、枳殼、川芎等藥物組成，具有行氣活血、化瘀通脈的功效，有抗氧化應(yīng)激、抗炎、改善微循環(huán)、抑制細(xì)胞凋亡、穩(wěn)定心跳驟停后血流動(dòng)力學(xué)等作用，可保護(hù)心、腦、腎、肺等重要臟器的功能，從而有益于心、肺、腦復(fù)蘇［19］。血必凈注射液能抑制心肌細(xì)胞鈣超載，清除氧自由基對(duì)心肌的損傷，保護(hù)復(fù)蘇后心肌細(xì)胞；可抑制心肌細(xì)胞膜外心跳驟停Ca2＋內(nèi)流，降低鈣超載對(duì)心肌細(xì)胞的損傷、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，并可對(duì)復(fù)蘇后心肌細(xì)胞的收縮和舒張功能保護(hù)，同時(shí)減輕心肌細(xì)胞的損傷［20］。

臨床方面，劉八一等［19］通過對(duì)60例ROSC病人進(jìn)行研究，在聯(lián)合使用血必凈注射液及常規(guī)西醫(yī)治療5 d后，發(fā)現(xiàn)血必凈干預(yù)的病人在72 h及120 h的序貫性臟器功能衰竭（SOFA）評(píng)分均明顯下降；在治療觀察28 d后進(jìn)行腦功能評(píng)估，發(fā)現(xiàn)病人的生存率、中等殘疾率及治愈率均增加明顯。另一項(xiàng)臨床研究通過觀察病人治療期間的氧合指數(shù)、肌酐及平均動(dòng)脈壓等指標(biāo)，比較治療前后病人SOFA評(píng)分、生存率及復(fù)蘇后腦功能分類，結(jié)果證實(shí)血必凈注射液治療總有效率為97.25%，而常規(guī)治療僅為75.93%；在改善病人氧合指數(shù)、MAP及生化指標(biāo)方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，同時(shí)可以降低SOFA評(píng)分，提高28 d生存率，改善腦功能［21］。

1.1.3生脈注射液

生脈注射液是生脈散改劑而成的注射劑型，主要成分有紅參、麥冬、五味子，有復(fù)脈益氣固脫、生津養(yǎng)陰等作用。生脈注射液主要成分有人參皂苷、麥冬黃酮、麥冬皂苷及五味子素等，有強(qiáng)心、擴(kuò)血管、清除氧自由基、抗心律失常、改善機(jī)體缺氧等作用，在心臟驟停-心肺復(fù)蘇方面有著廣泛用途。

孫素紅等［22-23］應(yīng)用窒息法制備心跳驟停動(dòng)物模型，在心跳驟停后不同時(shí)期給予生脈注射液干預(yù)治療，達(dá)到實(shí)驗(yàn)預(yù)期后，觀察心肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，根據(jù)生脈注射液干預(yù)的時(shí)間不同，分析心肌細(xì)胞的損傷程度，證實(shí)生脈注射液可降低心跳驟停所致的心肌損傷病理損傷，從而保護(hù)心肌細(xì)胞，且在心跳驟停后應(yīng)用越早，保護(hù)作用越明顯。有研究檢測(cè)了心跳驟停病人外周血中性粒細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）的活化程度、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，結(jié)果顯示使用了參麥注射液治療的病人外周血NF-κB、TNF-α水平明顯降低［24］，以上兩個(gè)炎性因子作為細(xì)胞氧化應(yīng)激、炎癥和凋亡的重要指標(biāo)，可以代表心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷的程度，說明生脈注射液治療心跳驟停的機(jī)制可能與抗炎、抗氧化應(yīng)激有關(guān)，這與參附注射液的治療機(jī)制相似。

顧建等［25-26］在其研究中檢測(cè)了心跳驟停復(fù)蘇后病人的心肌酶、B型鈉尿肽前體（NT-proBNP）、MDA、SOD水平，結(jié)果提示使用生脈注射液的病人除SOD水平升高外，其他指標(biāo)水平均顯著降低，而MDA、SOD作為氧化應(yīng)激的指標(biāo)，提示生脈注射液的臟器保護(hù)作用與抗氧化應(yīng)急有關(guān)。鄧海霞等［27］對(duì)病人的心臟指數(shù)（CI）、全心射血分?jǐn)?shù)（GEF）、血管外肺水指數(shù)（EVLWI）進(jìn)行了評(píng)估，進(jìn)一步證實(shí)了生脈注射液的心臟保護(hù)作用。

1.2中藥湯劑

由于中藥湯劑的臨床運(yùn)用需要根據(jù)病人的病情加減，制備過程耗時(shí)較長(zhǎng)，具有一定的局限性，多用于ROSC后病人的輔助治療，因此研究相對(duì)較少。在目前的研究中顯示中藥湯劑可以縮短心跳驟停病人的ROSC時(shí)間，促進(jìn)病人心肺復(fù)蘇，改善氧化應(yīng)激水平和血清S100B、TNF-α、白細(xì)胞介素（IL）-8水平，提高心跳驟停復(fù)蘇病人的遠(yuǎn)期生存率。李涵等［28］的一項(xiàng)研究給予“致顫法”心跳驟停大鼠自制中藥湯劑干預(yù)，表明中藥湯劑可以通過促進(jìn)核因子紅細(xì)胞2-相關(guān)因子2（Nrf2）、醌氧化還原酶1（NQOl）、血紅素氧合酶-1（HO-1）蛋白表達(dá)，抑制心肌組織氧化應(yīng)激，進(jìn)而降低心跳驟停后心肌損傷。除此之外，在中成藥的研究中，發(fā)現(xiàn)安宮牛黃丸［29］具有一定的腦保護(hù)作用，在治療心跳驟停病人過程中，能夠明顯提高心肺復(fù)蘇后病人腦氧代謝率，減輕全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）發(fā)生率，其作用機(jī)制可能與安宮牛黃丸可使血清中細(xì)胞因子水平和S100β蛋白含量降低有關(guān)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合腎上腺素亞低溫療法治療心臟驟停后綜合征時(shí)，可以使血流動(dòng)力學(xué)顯著改善，減輕心臟后負(fù)荷；可抑制自由基活性，減少心跳驟停后心腦損害標(biāo)志物過多表達(dá)。

2小結(jié)

心臟驟停由于起病急、黃金救治時(shí)間短，僅有4 min，因此院外搶救成功率極低，病人病死率居高不下，雖然隨著心肺復(fù)蘇的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化和不斷普及，雖能及時(shí)挽救一部分病人的生命，但心跳驟停仍是臨床中最棘手的問題之一［30］。即便是ROSC的病人，也要面臨心、肺、腦、腎的缺血再灌注損傷甚至多臟器衰竭，臨床治療手段十分有限，中西醫(yī)結(jié)合治療成為主流選擇。

心跳驟停在中醫(yī)理論中可屬于“脫證”，病機(jī)主要與氣血暴脫、陰陽離決、正氣衰亡有關(guān)，病人發(fā)病時(shí)血流停止或流速緩慢，導(dǎo)致血瘀發(fā)生，在治療中，可采用益氣、斂陰、回陽固脫為主要治療原則，根據(jù)病人不同表現(xiàn)采用不同藥物治療［31］。目前，臨床中常用的中藥注射劑有參附注射液、生脈注射液、血必凈注射液等，具有回陽益氣、活血化瘀的作用，與心跳驟停的中醫(yī)病機(jī)相符，因此治療效果相對(duì)明顯，都具備心、腦、腎的保護(hù)作用，可以起到預(yù)防和治療心跳驟停后缺血再灌注損傷的作用；治療機(jī)制相似，通過抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、改善臟器微循環(huán)以維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，修復(fù)臟器損傷。

針刺及湯藥治療在心跳驟停治療過程中參與程度有限，因此針刺研究主要集中在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，且目前的研究無法證實(shí)電針和普通針刺的差異，兩者的腦保護(hù)作用效果及治療機(jī)制基本相同，不同于藥物治療的是，針刺對(duì)肺功能也有一定的保護(hù)作用；而湯藥的治療使用沒有注射劑便捷，多用于復(fù)蘇后的治療，有一定腦復(fù)蘇促醒作用及心、腎保護(hù)作用。

目前，中醫(yī)藥參與治療心跳驟停仍有許多問題，在心臟驟停-心肺復(fù)蘇治療領(lǐng)域的臨床與基礎(chǔ)研究仍在整體指標(biāo)上徘徊，在涉及分子生物學(xué)水平或分子信號(hào)通路水平及基因片段水平研究上，因中醫(yī)制劑成分相對(duì)復(fù)雜，難以明確是否對(duì)某種受體產(chǎn)生作用，如是否激動(dòng)腎上腺素受體，達(dá)到治療心臟驟停的目的，種種問題，需要中醫(yī)急癥工作者，通過進(jìn)一步的研究去探討跟驗(yàn)證。而在臨床研究方案設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性、科學(xué)性上，更有待進(jìn)一步考證，在盲法、隨機(jī)等環(huán)節(jié)沒有詳細(xì)的敘述，論證強(qiáng)度欠佳，甚至需要多中心、大樣本的臨床研究進(jìn)行證實(shí)。在中醫(yī)治療心跳驟停及心肺復(fù)蘇的開展，期待在心跳驟停的臨床救治中形成有中醫(yī)特色的方案，為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步作出貢獻(xiàn)。

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（收稿日期：2023-06-05）

（本文編輯鄒麗）