摘要 目的:系統(tǒng)評(píng)價(jià)芪參膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心絞痛的療效及安全性。方法:檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬(wàn)方(WanFang)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library 8個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中芪參膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),檢索時(shí)限從建庫(kù)至2023年7月。由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并對(duì)納入研究的作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、性別、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等數(shù)據(jù)進(jìn)行提取。采用Cochrane推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià);應(yīng)用RevMan 5.4、Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果:共納入20篇文獻(xiàn),涉及2 150例病人,其中試驗(yàn)組1 080例,對(duì)照組1 070例。Meta分析結(jié)果表明:與對(duì)照組比較,試驗(yàn)組心絞痛療效[RR=1.25,95%CI(1.20,1.31),P<0.000 01]、心電圖療效[RR=1.28,95%CI(1.18,1.37),P<0.000 01]提高,心絞痛發(fā)作次數(shù)[MD=-2.93,95%CI(-4.16,-1.71),P<0.000 01]、心絞痛持續(xù)時(shí)間[MD=-2.37,95%CI(-3.13,-1.61),P<0.000 01]減少,超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)[MD=-2.08,95%CI(-3.39,-0.77),P=0.002]、白細(xì)胞介素-6(IL-6)[MD=-6.60,95%CI(-7.18,-6.02),P<0.000 01]降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:現(xiàn)有證據(jù)表明,芪參膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病心絞痛較單獨(dú)使用常規(guī)西藥效果更好,安全性較高,但部分研究樣本量有限,文獻(xiàn)質(zhì)量較低,今后仍需進(jìn)行高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT加以驗(yàn)證。
關(guān)鍵詞 冠心病;心絞痛;參芪膠囊;有效性;安全性;Meta分析
doi:10.12102/j.issn.1672-1349.2024.14.006
冠心病是冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化引起血管腔狹窄或阻塞,造成心肌缺血、缺氧或壞死,從而導(dǎo)致的心臟病。冠心病發(fā)展到一定程度,病人可能出現(xiàn)心絞痛,是臨床常見(jiàn)的心血管疾病,發(fā)病率高。《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020》指出,我國(guó)約有1 300萬(wàn)例冠心病病人,近年來(lái)患病率、病死率逐年升高,發(fā)病人群呈年輕化趨勢(shì)[1-3]。目前,治療冠心病主要以抗血小板聚集、降脂等二級(jí)預(yù)防藥物為主,能較大程度地緩解心絞痛癥狀、改善心肌缺血、預(yù)防心肌梗死、改善病人預(yù)后。目前,由于藥物抵抗、依從性差等原因,部分病人仍有發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。
中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛的歷史久遠(yuǎn),中醫(yī)雖無(wú)“冠心病”“心絞痛”的病名。早在東漢時(shí)期張仲景的《金匱要略》中有關(guān)于“胸痹心痛”的記載,其癥狀與冠心病心絞痛的臨床癥狀相似,因此,將冠心病心絞痛歸屬于“胸痹”“心痛”范疇[6]。中醫(yī)具有整體觀念及辨證論治的個(gè)體化診療特點(diǎn),中醫(yī)藥可多靶點(diǎn)、多途徑、多通路發(fā)揮藥效,在治療冠心病過(guò)程中取得了顯著效果。芪參膠囊主要用于氣虛血瘀型胸痹心痛病人,由黃芪、丹參、人參、三七、水蛭、紅花、川芎、玄參等藥物組成,具有益氣活血、化瘀止痛的功效,臨床研究表明,其能顯著減少心絞痛次數(shù),改善中醫(yī)證候[7]。目前,臨床已出現(xiàn)多項(xiàng)針對(duì)芪參膠囊治療冠心病心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。本研究檢索目前已發(fā)表的參芪膠囊治療冠心病心絞痛的臨床研究,使用Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)其療效與安全性,以期得到高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為臨床用藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1 研究類(lèi)型
RCT,語(yǔ)言限定為中文、英文。
1.1.2 研究對(duì)象
診斷為冠心病心絞痛的病人,診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療指南》《不穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)》制定,病人不限地域、人種、性別、年齡。
1.1.3 干預(yù)措施
試驗(yàn)組采用參芪膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療,對(duì)照組單獨(dú)使用常規(guī)西藥或采用常規(guī)西藥聯(lián)合參芪膠囊安慰劑治療。
1.1.4 結(jié)局指標(biāo)
納入研究至少包括以下7種結(jié)局指標(biāo)中的1種:心絞痛療效、心電圖療效、心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛持續(xù)時(shí)間、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、不良反應(yīng)。
1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)
與主題不相關(guān)的文獻(xiàn)、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、干預(yù)措施或結(jié)局指標(biāo)不符的文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、非RCT、無(wú)法獲取原始數(shù)據(jù)文獻(xiàn)、干預(yù)時(shí)間<4周。
1.3 檢索策略
檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬(wàn)方(WanFang)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)、PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library,檢索時(shí)限從建庫(kù)至2023年7月。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞:“冠心病心絞痛”“心絞痛”“穩(wěn)定型心絞痛”“不穩(wěn)定型心絞痛”“芪參膠囊”等;英文檢索詞:“coronary disease”“coronary heart disease”“angina pectoris”“Qishen capsule”“randomized controlled trial”等。
1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取
由2名研究員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,并進(jìn)行交叉檢驗(yàn),若意見(jiàn)不一致時(shí)商量解決,仍無(wú)法決定則請(qǐng)第3名研究員協(xié)助判斷,經(jīng)除重,初步閱讀文題與摘要,最終閱讀全文,確定納入的研究,并對(duì)納入研究的作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、性別、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)等數(shù)據(jù)進(jìn)行提取。
1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)
采用Cochrane 5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具,使用“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”對(duì)納入文獻(xiàn)的隨機(jī)方法、分配隱藏、病人和工作人員盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法、不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性報(bào)告、其他偏倚7個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。
1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
運(yùn)用RevMan 5.4軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。定性資料以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、定量資料以均數(shù)差(MD)作為效應(yīng)量,計(jì)算95%置信區(qū)間(95%CI)。對(duì)各項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),當(dāng)P>0.1,I2≤50%時(shí),認(rèn)為研究間異質(zhì)性可接受,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;當(dāng)P≤0.1,I2>50%時(shí),認(rèn)為研究間異質(zhì)性較大,并進(jìn)行亞組分析或敏感性分析,尋找異質(zhì)性來(lái)源,若無(wú)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。某一結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)數(shù)≥10篇時(shí),采用Stata軟件進(jìn)行Egger′s test檢測(cè)是否存在發(fā)表偏倚。
2 結(jié) 果
2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果
共檢索225篇文獻(xiàn),其中中文210篇、英文15篇,使用NoteExpress軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)后,剩余文獻(xiàn)86篇,閱讀題名和摘要剔除文獻(xiàn)46篇,進(jìn)一步閱讀全文剔除文獻(xiàn)20篇,最終納入20篇文獻(xiàn)[8-27]。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。
2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征
20篇文獻(xiàn)[8-27]均為中文、雙臂文獻(xiàn),均描述基線可比,涉及2 150例病人,其中試驗(yàn)組1 080例,對(duì)照組1 070例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。
2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)
納入的20篇文獻(xiàn)[8-27],僅2篇文獻(xiàn)[20,22]具體描述了產(chǎn)生隨機(jī)序列的方案,評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn),1篇文獻(xiàn)[9]未提及是否使用隨機(jī),其余僅提及“隨機(jī)”未描述具體方案,評(píng)價(jià)為不清楚;20篇文獻(xiàn)[8-27]均未提及分配隱匿及盲法,評(píng)價(jià)為不清楚;20篇文獻(xiàn)[8-27]均描述了干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo),評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn);選擇性報(bào)告方面評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)、其他偏倚均評(píng)價(jià)為不清楚。詳見(jiàn)圖2。
2.4 Meta分析
2.4.1 心絞痛療效
共19篇文獻(xiàn)[8-23,25-27]報(bào)道了心絞痛療效,涉及2 065例病人,其中試驗(yàn)組1 037例,對(duì)照組1 028例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果,P=0.37,I2=7%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明,試驗(yàn)組心絞痛療效優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.25,95%CI(1.20,1.31),P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖3。
2.4.2 心電圖療效
共11篇文獻(xiàn)[8,12-13,15-19,21-22,25]報(bào)道了心電圖療效,涉及1 248例病人,其中試驗(yàn)組625例,對(duì)照組623例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果,P=0.66,I2=0%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明,試驗(yàn)組心電圖療效優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.28,95%CI(1.18,1.37),P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖4。
2.4.3 心絞痛發(fā)作次數(shù)
共5篇文獻(xiàn)[9,19,23-24,27]報(bào)道了心絞痛發(fā)作次數(shù),涉及病人495例,其中試驗(yàn)組248例,對(duì)照組247例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果,P<0.000 01,I2=99%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,并對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)一步做敏感性分析。結(jié)果表明,試驗(yàn)組心絞痛發(fā)作次數(shù)少于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.93,95%CI(-4.16,-1.71),P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖5。
2.4.4 心絞痛持續(xù)時(shí)間
共5篇文獻(xiàn)[9,19,23-24,27]報(bào)道了心絞痛持續(xù)時(shí)間,涉及病人495例,其中試驗(yàn)組248例,對(duì)照組247例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果,P<0.000 01,I2=98%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,并對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)一步做敏感性分析。結(jié)果表明,試驗(yàn)組心絞痛持續(xù)時(shí)間少于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.37,95%CI(-3.13,-1.61),P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖6。
2.4.5 hs-CRP水平
共5篇文獻(xiàn)[10,19,22,26-27]報(bào)道了hs-CRP,涉及病人535例,其中試驗(yàn)組269例,對(duì)照組266例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果,P<0.000 01,I2=98%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,并對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)一步做敏感性分析。結(jié)果表明,試驗(yàn)組hs-CRP水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.08,95%CI(-3.39,-0.77),P=0.002]。詳見(jiàn)圖7。
2.4.6 "IL-6水平
共2篇文獻(xiàn)[19,27]報(bào)道了IL-6,涉及病人220例,其中試驗(yàn)組110例,對(duì)照組110例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果,P=0.17,I2=48%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明,試驗(yàn)組IL-6水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-6.60,95%CI(-7.18,-6.02),P<0.000 01]。
2.4.7 "不良反應(yīng)
共11篇文獻(xiàn)[9,11-12,15-16,18-19,21-22,25-26]報(bào)道了不良反應(yīng),涉及病人1 319例,其中試驗(yàn)組663例,對(duì)照組656例。9篇文獻(xiàn)[9,11-12,15-16,18,22,25-26]報(bào)道試驗(yàn)組與對(duì)照組均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生,未納入Meta分析;2篇文獻(xiàn)[19,22]報(bào)道了詳細(xì)的不良事件發(fā)生情況,納入Meta分析,其中1篇文獻(xiàn)[19]報(bào)道試驗(yàn)組出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩1例、皮疹1例,對(duì)照組出現(xiàn)眩暈1例、頭痛1例、心動(dòng)過(guò)緩1例;1篇文獻(xiàn)[22]報(bào)道試驗(yàn)組出現(xiàn)頭痛2例、頭暈2例、疲勞2例,對(duì)照組出現(xiàn)頭痛1例、頭暈2例、疲勞1例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果,P=0.45,I2=0%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明,試驗(yàn)組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.14,95%CI(0.43,3.00),P=0.79]。
2.5 敏感性分析與發(fā)表偏倚
心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛持續(xù)時(shí)間、hs-CRP 3個(gè)結(jié)局指標(biāo)Meta分析提示異質(zhì)性較大,通過(guò)剔除單個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析,發(fā)現(xiàn)Meta分析結(jié)果未發(fā)生改變,表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)健可靠。心絞痛療效、心電圖療效2個(gè)結(jié)局指標(biāo)納入的文獻(xiàn)數(shù)量均≥10篇,選取心絞痛療效,使用Stata軟件Egger回歸直線法檢測(cè)是否存在發(fā)表偏倚。Egger′s test檢驗(yàn)結(jié)果:t=2.01,P=0.06,提示不存在發(fā)表偏倚。詳見(jiàn)圖8。
3 討 論
芪參膠囊具有益氣活血、化瘀止痛的功效,主要成分為黃芪、丹參、人參、三七、水蛭、紅花、川芎、玄參等,在臨床廣泛應(yīng)用于冠心病心絞痛的治療[28-30]。現(xiàn)代研究表明,中醫(yī)藥可能通過(guò)調(diào)控多靶點(diǎn)、多通路抑制血栓形成與血小板活化,改善脂質(zhì)代謝和冠狀動(dòng)脈缺血缺氧狀態(tài),減輕炎癥反應(yīng),進(jìn)而達(dá)到治療冠心病的目的,改善病人預(yù)后,提高生活質(zhì)量[31]。
本研究共納入20篇文獻(xiàn),其中19篇文獻(xiàn)采用芪參膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥與常規(guī)西藥的對(duì)比,1篇文獻(xiàn)[16]采用芪參膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥與常規(guī)西藥聯(lián)合芪參膠囊安慰劑的對(duì)比;共納入冠心病心絞痛2 150例病人,其中試驗(yàn)組1 080例,對(duì)照組1 070例。Meta分析結(jié)果表明,芪參膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥在提高病人心絞痛與心電圖療效、減少心絞痛發(fā)作次數(shù)與心絞痛持續(xù)時(shí)間、降低hs-CRP與IL-6水平方面較常規(guī)西藥(或聯(lián)合芪參膠囊安慰劑)效果更佳,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性方面;11篇文獻(xiàn)[9,11-12,15-16,18-19,21-22,25-26]報(bào)道了不良反應(yīng),2篇文獻(xiàn)[19,22]報(bào)道了具體不良事件發(fā)生情況,試驗(yàn)組發(fā)生8例,對(duì)照組發(fā)生7例,不良反應(yīng)有頭痛、頭暈、疲勞、皮疹、心動(dòng)過(guò)緩等,兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可知在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)用芪參膠囊,可提高冠心病心絞痛的治療效果,改善病人生活質(zhì)量,且安全性良好。由于納入研究質(zhì)量不高,部分研究樣本量有限,結(jié)論需進(jìn)一步證實(shí)。
本研究存在的局限性:1)納入研究的質(zhì)量不高,多數(shù)研究存在方法學(xué)不嚴(yán)謹(jǐn)問(wèn)題,納入的20篇文獻(xiàn)中僅2篇文獻(xiàn)[20,22]具體描述了產(chǎn)生隨機(jī)序列的方案,1篇文獻(xiàn)[22]使用隨機(jī)數(shù)字表法,1篇文獻(xiàn)[20]使用抽簽法,1篇文獻(xiàn)[9]未提及是否使用隨機(jī),其余研究?jī)H提及“隨機(jī)”字樣,未描述具體方案;所有文獻(xiàn)均未提及具體的分配隱匿及盲法,研究過(guò)程中可能存在測(cè)量、實(shí)施等偏倚的可能。2)各研究間的病種不統(tǒng)一,7篇文獻(xiàn)[9,14,16,19,23,25,27]的疾病為穩(wěn)定型心絞痛,3篇文獻(xiàn)[10-11,26]的疾病為不穩(wěn)定型心絞痛,其余10篇文獻(xiàn)[8,12-13,15,17-18,20-22,24]未界定統(tǒng)稱(chēng)為冠心病心絞痛。3)中醫(yī)證型不統(tǒng)一,辨證論治是中醫(yī)的特點(diǎn),芪參膠囊主要用于治療冠心病氣虛血瘀,納入的20篇文獻(xiàn)[8-27]中,11篇文獻(xiàn)[12-13,15-18,21-23,25,27]報(bào)道了氣虛血瘀證,9篇文獻(xiàn)[8-11,14,19-20,24,26]均未對(duì)具體的證型進(jìn)行報(bào)道,可能出現(xiàn)藥證不統(tǒng)一的問(wèn)題。4)部分研究的樣本量限,10篇文獻(xiàn)[9,11,13-14,17-18,22-25]樣本量<100例,5篇文獻(xiàn)[13-14,17-18,25]樣本量60例,可能導(dǎo)致檢驗(yàn)效能較低。5)部分研究的結(jié)局指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、療程不一致,藥物劑量差異均可能影響本研究的準(zhǔn)確性。
綜上所述,芪參膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥在提高心絞痛療效,改善心電圖質(zhì)量,減少心絞痛發(fā)作次數(shù)與心絞痛持續(xù)時(shí)間,降低hs-CRP、IL-6等炎性因子方面均較單獨(dú)使用常規(guī)西藥的療效好,安全性較高。納入文獻(xiàn)的局限性可能導(dǎo)致本研究結(jié)果出現(xiàn)偏差,影響了結(jié)論的可信度,建議臨床醫(yī)師結(jié)合指南使用時(shí)謹(jǐn)慎判斷。各研究機(jī)構(gòu)間應(yīng)加強(qiáng)合作,設(shè)計(jì)高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT,為芪參膠囊治療冠心病心絞痛提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
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(收稿日期:2023-10-12)
(本文編輯薛妮)
基金項(xiàng)目 國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No.82074252);首都臨床診療技術(shù)研究及示范應(yīng)用項(xiàng)目(No.Z191100006619070);第六批北京市級(jí)老中醫(yī)藥專(zhuān)家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作項(xiàng)目
作者單位 1.北京中醫(yī)藥大學(xué)(北京" 100029);2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院(北京" 100078);3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院
通訊作者 萬(wàn)潔,E-mail:Yuezhijie1226@sina.com
引用信息 楊志飛,萬(wàn)潔,汪吳嬌,等.芪參膠囊治療冠心病心絞痛療效及安全性的Meta分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2024,22(14):2527-2533.