A型肉毒毒素對紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡療效評價及皮膚鏡特征分析

[摘要]"目的"探究A型肉毒毒素對紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡療效評價及皮膚鏡特征分析。方法"收集2021年1月至2023"年8月在筆者醫(yī)院進(jìn)行治療的30例紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者作為研究對象，均接受口服藥物（鹽酸多西環(huán)素聯(lián)合硫酸羥氯喹），采用隨機(jī)數(shù)字表法分別對玫瑰痤瘡患者兩頰注射A型肉毒毒素（治療側(cè)）和生理鹽水（對照側(cè)），比較治療前和治療結(jié)束患者的皮膚生理指標(biāo)（經(jīng)皮水分丟失、油脂含量、角質(zhì)層含水量、紅斑指數(shù)），分析皮膚鏡治療前后血管變化，統(tǒng)計患者不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果"治療后，與對照側(cè)比較，治療側(cè)在治療后經(jīng)皮水分丟失、紅斑指數(shù)、油脂含量等降低，角質(zhì)層含水量升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；而對照側(cè)治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療側(cè)在治療后4周療效最佳，效果持續(xù)到第8周，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），8周到12周治療作用減弱，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。皮膚鏡結(jié)果顯示，治療側(cè)在治療4周后，與治療前比較，深紅色背景、紅色背景、多角形血管分布比例均減少，淡紅色背景、線狀血管、分枝狀血管、點(diǎn)狀血管分布比例均上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；黃紅色背景及血管分布變化均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，治療組為10.00%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論"A型肉毒毒素對紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡的癥狀具有明顯改善作用，且安全性高。

[關(guān)鍵詞]"紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張；玫瑰痤瘡；A型肉毒毒素；皮膚鏡

[中圖分類號]"R331""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.015

Evaluation"of"the"therapeutic"effect"of"botulinum"toxin"type"a"in"patients"with"rosacea"erythema"telangiectasia"and"analysis"of"dermoscopic"characteristics

LI"Changchang，"LIN"Xiaoqiong

Department"of"Dermatology，"Wenzhou"Hospital"of"Integrated"Traditional"Chinese"and"Western"Medicine，"Wenzhou"325000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"evaluate"the"therapeutic"effect"of"botulinum"toxin"type"A"（BTX-A）"in"patients"with"rosacea"erythema"telangiectasia"and"analyze"the"characteristics"of"dermoscopy."Methods"Thirty"patients"with"erythema"telangiectasia"rosacea"treated"in"our"hospital"from"January"2021"to"August"2023"were"collectednbsp;as"the"observation"targets."All"of"them"received"oral"drugs"（doxycycline"hydrochloride"combined"with"hydroxychloroquine"sulfate），"and"were"randomized，"double-blind，"face-divided."The"patients"with"rosacea"were"injected"with"botulinum"toxin"type"A"（treatment"side）"and"normal"saline"（control"side）"respectively，"and"the"skin"physiological"indexes"（transepidermal"water"loss，"oil"content，"cuticle"water"content，"erythema"index）"of"the"patients"before"and"after"treatment"were"compared."The"vascular"changes"before"and"after"dermoscopic"treatment"were"analyzed，"and"the"incidence"of"adverse"reactions"of"the"patients"were"calculated."Results"After"treatment，"compared"with"the"control"side，"the"water"loss，"erythema"index"and"oil"content"in"the"epidermis"of"the"treatment"side"were"decreased，"and"the"water"content"in"the"stratum"corneum"was"increased"after"treatment，"with"statistical"significance"（Plt;0.05）."There"was"no"difference"before"and"after"treatment"on"the"control"side"（P"gt;"0.05）."On"the"treatment"side，"the"therapeutic"effect"was"the"best"at"4"weeks"after"treatment，"and"the"effect"lasted"until"the"8th"week，"with"no"statistical"significance"（Pgt;0.05），"and"the"therapeutic"effect"was"weakened"at"8"weeks"to"12"weeks，"with"statistical"significance"（Plt;0.05）."The"results"of"dermoscopy"showed"that"after"4"weeks"of"treatment，"compared"with"before"treatment，"the"distribution"proportion"of"dark"red"background，"red"background"and"polygonal"blood"vessels"decreased，"while"the"distribution"proportion"of"light"red"background，"linear"blood"vessels，"branched"blood"vessels"and"punctured"blood"vessels"increased，"with"statistical"significance"（Plt;0.05）."There"were"no"significant"differences"in"yellow"and"red"background"and"blood"vessel"distribution"（Pgt;0.05）."The"incidence"of"adverse"reactions"was"6.67%"in"the"control"group"and"10.00%"in"the"treatment"group，"with"no"statistical"difference"between"the"two"groups"（Pgt;0.05）."Conclusion"BTX-A"has"a"significant"improvement"effect"on"the"symptoms"of"erythematous"telangiectatic"rosacea"with"high"safety.

[Key"words]"Erythema"telangiectasia;"Rosacea;"Botulinum"toxin"Type"A;"Dermoscopy

玫瑰痤瘡為慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，主要有丘疹膿皰型、鼻贅型、紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型以及眼型等4種亞型[1]。其中，紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡（erythematotelangiectatic"rosacea，ETR）是最常見的臨床亞型，特征為持續(xù)10min以上的潮紅，通常伴隨熱、癢、痛等系列癥狀，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。中國皮膚科醫(yī)師年會報道，我國目前的玫瑰痤瘡患者約有1億左右，大部分患者均未得到有效的治療[2]。故為玫瑰痤瘡患者尋求一個安全有效、療效持續(xù)、短期復(fù)發(fā)率低的方法正是本研究的目的所在。近年來，隨著A型肉毒毒素"（botulinum"toxin"type"A，BTX-A）的應(yīng)用且已經(jīng)在皮膚美容當(dāng)中建立一定的使用路徑，BTX-A不僅可以通過抑制乙酰膽堿及神經(jīng)肽的釋放，還能抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，下調(diào)炎癥因子水平，具有治療玫瑰痤瘡的潛能[3-4]。基于此，本研究探討B(tài)TX-A在紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡中的治療效果。

1""對象與方法

1.1""研究對象

選取2021年1月至2023年8月在筆者醫(yī)院治療的紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者30例，均接受口服藥物（鹽酸多西環(huán)素聯(lián)合硫酸羥氯喹），均對30例患者雙頰注射BTX-A（治療側(cè)）、生理鹽水（對照側(cè)），納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均與診斷標(biāo)準(zhǔn)相符[5-6]；②為紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型；③目前處于穩(wěn)定期；④近3個月內(nèi)未進(jìn)行其他方案治療；⑤無精神及意識障礙并能夠良好配合相關(guān)檢測；⑥治療依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴隨其他代謝疾病及傳染類疾病者；②治療部位伴隨感染或重癥炎癥者；③距離末次治療lt;3個月；④伴隨藥物過敏者；⑤孕期及哺乳期婦女；⑥治療前6個月內(nèi)曾接受過相同治療方案者；⑦同時參與其他研究的患者。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理審批號：2021-K063），所有患者均簽署知情同意書。

1.2""治療方法

患者面部進(jìn)行清潔后，采用復(fù)方利多卡因乳膏（同方藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格10g，國藥準(zhǔn)字H20063466）表皮麻醉封包1h，洗去表皮麻醉后，碘伏消毒面部，每個臉頰采用隨機(jī)數(shù)字表法分配接受BTX-A（治療側(cè)）或0.9%生理鹽水（對照側(cè)）。治療側(cè)BTX-A（蘭州生物技術(shù)開發(fā)有限公司，規(guī)格100U，國藥準(zhǔn)字S10970037）用生理鹽水稀釋至1U/0.1ml的濃度，并通過30個點(diǎn)在5cm寬×6cm長的面積上，每個點(diǎn)間距1cm，進(jìn)行皮內(nèi)注射，每個點(diǎn)注射0.05ml，總共注射量為15U。對照側(cè)臉頰采用1.5ml生理鹽水干預(yù)，治療過程同上。結(jié)束后均使用無菌紗布包裹冰袋冷敷面部30min。囑患者注射后24h內(nèi)避水，注意保濕和防曬，外敷膠原貼敷料15min（廣州創(chuàng)爾生物技術(shù)股份有限公司，5片/盒，粵械注準(zhǔn)20172140686）1次/d，連用7d。7d內(nèi)局部禁止熱敷、按摩及劇烈運(yùn)動等。

1.3""觀察指標(biāo)

①皮膚生理指標(biāo)：觀察患者治療側(cè)及對照側(cè)治療前及治療后4周、8周、12周皮膚屏障功能變化，包括角質(zhì)層含水量、經(jīng)皮水分丟失（transdermal"water"loss，TEWL）、油脂含量、紅斑指數(shù)（erythema"index，EI），采取德國CK皮膚檢測儀（Derma-Expert"MC760）對患者雙頰皮膚進(jìn)行檢測，保持每次測量環(huán)境相對恒定，固定測量顴部，每次測量3次，取平均值。②皮膚鏡特征：觀察患者在治療4周后，治療側(cè)治療前后皮膚鏡特征變化，包括背景顏色、血管形態(tài)、血管排列，采取醫(yī)用電子皮膚鏡（皮膚鏡影像系統(tǒng)CH-DSIS-2000，廣州創(chuàng)弘醫(yī)療科技有限公司）偏振光模式對患者面頰部紅斑最明顯處進(jìn)行圖像采集。③不良反應(yīng)：治療期間觀察患者是否出現(xiàn)灼熱、水腫、疼痛、感染、表情僵硬麻木等不良反應(yīng)情況并記錄。

1.4""統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS"29.0和GraphPad"Prism"10.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用非配對t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用單因素方差分析，計數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，采用Fisher檢驗(yàn)，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""皮膚生理指標(biāo)比較

治療后，與對照側(cè)比較，治療側(cè)在治療后4周、8周、12周TEWL、EI、油脂含量降低，角質(zhì)層含水量升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。而對照側(cè)在治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療側(cè)在治療后4周TEWL、EI、油脂含量最低，角質(zhì)層含水量最高，且與治療后8周比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后12周與治療后8周比較，TEWL、EI、油脂含量升高，角質(zhì)層含水量降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。治療側(cè)在治療后4周療效最佳，效果持續(xù)到第8周，8周到12周治療作用減弱。見圖1。

2.2""皮膚鏡特征比較

治療側(cè)在治療4周后經(jīng)皮膚鏡檢測結(jié)果顯示，與治療前比較，皮膚背景呈淡紅色例數(shù)最多，其次是紅色例數(shù)，深紅色例數(shù)最少；血管形態(tài)中呈線狀例數(shù)最多，分枝狀例數(shù)其次，點(diǎn)狀例數(shù)較少，多角形例數(shù)最少；且治療后深紅色背景、紅色背景、多角形血管分布比例均減少，淡紅色背景、線狀血管、分枝狀血管、點(diǎn)狀血管分布比例均上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；但兩者在背景中的黃紅色，血管排列中的網(wǎng)狀、簇狀、不規(guī)則中均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表1、圖2。

2.3""治療期間不良反應(yīng)情況比較

對照側(cè)不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%，治療側(cè)不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.218，P=0.640），見表2。

3""討論

玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，可能與遺傳因素、免疫系統(tǒng)失調(diào)、神經(jīng)血管功能障礙、皮膚屏障受損、微生物等有關(guān)[7]。玫瑰痤瘡頑固難以治愈，特別是ETR的治療最具挑戰(zhàn)性。目前關(guān)于ETR的治療主要包括口服用藥（如β受體抑制劑）、局部藥物治療（如壬二酸、α-腎上腺素能受體激動劑）及各種光電治療，雖可觀察到一定效果，但需長期維持用藥、起效時間較長且易反彈復(fù)發(fā)，導(dǎo)致患者依從性差，滿意度較低[8-9]。近年來研究報道證實(shí)了BTX-A可以改善ETR型玫瑰痤瘡的面部潮紅及紅斑，但常常以評分或問卷調(diào)查的方式進(jìn)行，缺乏客觀性評價。本研究則采用現(xiàn)代皮膚影像檢測技術(shù)進(jìn)行生理指標(biāo)測定及皮膚鏡共同評估BTX-A的有效性及安全性，可以反復(fù)重復(fù)檢測，同時可以動態(tài)觀察皮損前后變化，特別是皮膚鏡可以清晰地展示血管特征變化，很大程度提高了診斷及療效評價的準(zhǔn)確性。

本研究結(jié)果顯示，治療后較治療前及對照側(cè)，皮膚的角質(zhì)層含水量增多、TEWL下降，其結(jié)果符合Kim等[10]及Tong等[11]的文獻(xiàn)報道，分析原因可能通過降低皮膚炎癥反應(yīng)，表明BTX-A可以促進(jìn)皮膚屏障功能恢復(fù)。治療后與治療前及對照側(cè)比較，紅斑指數(shù)明顯降低，同時皮膚鏡下治療后4周深紅色背景、紅色背景、多角形血管較治療前分布比例顯著減少，均提示BTX-A可以有效改善面部潮紅及紅斑癥狀。BTX-A一方面可通過抑制玫瑰痤瘡發(fā)病相關(guān)的神經(jīng)肽，下調(diào)炎癥遞質(zhì)的釋放、抑制血管的擴(kuò)張[12]。另一方面，通過降低瞬時受體電位陽離子減少Toll樣受體及抗菌肽LL-37（antimicrobial"peptides，LL-37）等的表達(dá)以及抑制肥大細(xì)胞等相關(guān)因子的活性，進(jìn)而起到降低炎癥反應(yīng)、血管擴(kuò)張和血管新生的作用[13]。與治療前和對照側(cè)相比，治療后患者的皮膚油脂含量明顯下降，表明BTX-A可以抑制皮脂腺分泌，但不同研究存在不同的結(jié)果。Kim"等[10]、Shin等[14]研究表明，BTX-A干預(yù)后患者頰部皮脂分泌并無顯著變化，而Shuo等[15]發(fā)現(xiàn)BTX-A在毛孔粗大、痤瘡、脂溢性皮炎等疾病中均有明顯的控油效果，且能縮小毛孔直徑。Rose等[16]也發(fā)現(xiàn)BTX-A在注射1周、1個月、2個月甚至3個月時前額區(qū)域油脂含量均顯著降低。BTX-A可能是通過阻斷乙酰膽堿的釋放，降低交感神經(jīng)的興奮，從而抑制皮脂腺的分泌，導(dǎo)致油脂含量降低[17]。本研究BTX-A在治療4周時，效果最顯著，并持續(xù)到8周，在12周時效果有所下降，但比治療前有所改善，這與Park等[18]、Bharti等[19]研究報道的起效時間、維效時間一致。在安全評價上，本研究中僅出現(xiàn)1例表情僵硬麻木、1例灼熱感加重，但均在3d后癥狀消失；1例治療后自覺疼痛，但在冰敷處理后消失。BTX-A總體治療安全性較好，這可能與藥物注射濃度、注射劑量、注射方法有關(guān)[20-21]。

綜上所述，在治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡中A型肉毒毒素具有較好的應(yīng)用效果，表現(xiàn)在改善紅斑指數(shù)、角質(zhì)層含水量、油脂含量、經(jīng)皮水分丟失等方面效用良好且不良反應(yīng)較小，值得臨床推廣及應(yīng)用。皮膚鏡通過鏡下紅斑、血管變化，可作為基線評估及療效檢測的方法。然而，本研究仍存在一定的不足之處，未進(jìn)行不同劑量、不同濃度BTX-A治療的效果比較，日后會進(jìn)一步深入研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] WILKIN"J，"DAHL"M，"DETMAR"M，"et"al."Standard"classification"of"rosacea：nbsp;report"of"the"national"rosacea"society"expert"committee"on"the"classification"and"staging"of"rosacea[J]."J"Am"Acad"Dermatol，"2002，"46（4）："584–587.

[2] MA"J，"CHEN"B，"ZHANG"Y，"et"al."pulses"in"conjunction"with"an"optical"clearing"agent"to"improve"the"curative"effect"of"cutaneous"vascular"lesions[J]."Lasers"Med"Sci，"2017，"32（6）："1321–1335.

[3] 李安琪，"孫秋寧."A型肉毒毒素治療玫瑰痤瘡的研究現(xiàn)狀[J]."中國皮膚性病學(xué)雜志，"2022，"36（9）："989–993.

[4] 劉乙萱，"姜沛彧，"劉韻祎，"等."玫瑰痤瘡神經(jīng)源性炎癥及肉毒毒素治療相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展[J]."中華皮膚科雜志，"2022，"55（6）："552–554.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會玫瑰痤瘡研究中心，"中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會玫瑰痤瘡專業(yè)委員會."中國玫瑰痤瘡診療專家共識"（2021）[J]."中華皮膚科雜志，"2021，"54（4）："279–288.

[6] 賴勁東."他克莫司聯(lián)合硫酸羥氯喹治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡臨床研究[J]."中國麻風(fēng)皮膚病雜志，"2018，"34（3）："164–167.

[7] 宋曉婷，"劉擘，"陳玉迪，"等."玫瑰痤瘡的病理生理發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J]."中華皮膚科雜志，"2022，"55（5）："446–449.

[8] FOWLER"J"J"R，"JACKSON"M，"MOORE"A，"et"al."Efficacy"and"safety"of"once-daily"topical"brimonidine"tartrate"gel"0.5%"for"the"treatment"of"moderate"to"severe"facial"erythema"of"rosacea："Results"of"two"randomized，"double-blind，"and"vehicle-controlled"pivotal"studies[J]."J"Drugs"Dermatol，"2013，"12（6）："650–656.

[9] VAN"ZUUREN"E"J，"FEDOROWICZ"Z，"TAN"J，"et"al."Interventions"for"rosacea"based"on"the"phenotype"approach："An"updated"systematic"review"including"grade"assessments[J]."Br"J"Dermatol，"2019，"181（1）："65–79.

[10] KIM"M"J，"KIM"J"H，"CHEON"H"I，"et"al."Assessment"of"skin"physiology"change"and"safety"after"intradermal"injections"with"botulinum"toxin："A"randomized，"double-blind，"placebo-controlled，"split-face"pilot"study"in"rosacea"patients"with"facial"erythema[J]."Dermatol"Surg，"2019，"45（9）："1155–1162.

[11] TONG"Y，"LUO"W，"GAO"Y"et"al."A"randomized，"controlled，"split-face"study"of"botulinum"toxin"and"broadband"light"for"the"treatment"of"erythematotelangiectatic"rosacea[J]."Dermatol"Ther，"2022，"35（5）："e15395.

[12] CHOI"J"E，"WERBEL"T，"WANG"Z，"et"al."Botulinum"toxin"blocks"mast"cells"and"prevents"rosacea"like"inflammation[J]."J"Dermatol"Sci，"2019，"93（1）："58–64.

[13] LI"X，"COFFIELD"J"A."Structural"and"functional"interactions"between"transient"receptor"potential"vanilloid"subfamily"1"and"botulinum"neurotoxin"serotype"A[J]."PLoS"One，"2016，"11（1）："e0143024.

[14] SHIN"D"M，"LEE"J，"NOH"H，"et"al."A"double-blind，"split-face，"randomized"study"on"the"effects"and"safety"of"intradermal"injection"of"botulinum"toxin"a"（incobotulinum"toxin"a）"in"the"cheek[J]."Ann"Dermatol，"2022，"34（6）："442–450.

[15] SHUO"L，"TING"Y，"KELUN"W，"RU"et"al."Efficacy"and"possible"mechanisms"of"botulinum"toxin"treatment"of"oily"skin[J]."J"Cosmet"Dermatol，"2019，"18（2）："451–457.

[16] ROSE"A"E，"GOLDBERG"D"J."Safety"and"efficacy"of"intradermal"injection"of"botulinum"toxin"for"the"treatment"of"oily"skin[J]."Dermatol"Surg，"2013，"39（3"Pt"1）："443–448.

[17] PALAZON"G"R."Botulinum"toxin："From"poison"to"possible"treatment"for"spasticity"in"spinal"cord"injury[J]."Int"J"Mol"Sci，"2021，"22（9）："4886.

[18] PARK"K"Y，"KWON"H"J，"KIM"J"M，"JE"et"al."A"Pilot"study"to"evaluate"the"efficacy"and"safety"of"treatment"with"botulinum"toxin"in"patients"with"recalcitrant"and"persistent"erythematotelangiectatic"rosacea[J]."Ann"Dermatol，"2018，"30（6）："688–693.

[19] BHARTI"J，"SONTHALIA"S，"JAKHAR"D."Mesotherapy"with"botulinum"toxin"for"the"treatment"of"refractory"vascular"and"papulopustular"rosacea[J]."J"Am"Acadnbsp;Dermatol，"2023，"88（6）："e295–e296.

[20] KRANENDONK"Snbsp;K，"FERRIS"L"K，"OBAGI"S."Botulinum"toxin"for"the"treatment"of"facial"flushing[J]."Dermatol"Surg，"2005，"31（4）："491.

[21] STERODIMAS"A，"NICOLAOU"M，"PAES"T"R."Successful"use"of"botulinum"toxin-a"for"the"treatment"of"neck"and"anterior"chest"wall"flushing[J]."Clin"Exp"Dermatol，"2003，"28（6）："592–594.

（收稿日期：2024–01–22）

（修回日期：2024–05–30）