急性腦梗死患者血清間接膽紅素與頸動脈內(nèi)膜中層厚度的臨床研究

[摘要]"目的"旨在探討急性腦梗死患者血清間接膽紅素（indirect"bilirubin，IBIL）水平與頸動脈內(nèi)膜中層厚度（carotid"intima-media"thickness，CIMT）的關(guān)聯(lián)。方法"納入2021年7月至2023年11月在無錫市第二中醫(yī)醫(yī)院住院的229例急性腦梗死患者，按CIMT值分為內(nèi)膜增厚組108例（CIMT≥0.9mm）、內(nèi)膜正常組121例（CIMTlt;0.9mm）。比較兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、冠心病史、糖尿病史、高脂血癥病史、總膽紅素（total"bilirubin，TBIL）、直接膽紅素（direct"bilirubin，DBIL）、IBIL、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、尿酸及胱抑素C等臨床數(shù)據(jù)。采用單因素和多因素分析明確血清膽紅素水平與頸動脈內(nèi)膜中層厚度之間的關(guān)系。結(jié)果"兩組患者性別、體質(zhì)量指數(shù)及血清IBIL水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），而在年齡、飲酒史、吸煙史、糖尿病史、冠心病史、高血壓病史、高脂血癥病史、TBIL、DBIL、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、尿酸及胱抑素C等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。二分類Logistic回歸分析顯示，性別、體質(zhì)量指數(shù)及IBIL是CIMT值的獨立影響因素（Plt;0.05）。結(jié)論"急性腦梗死患者的血清間接膽紅素水平與CIMT呈負相關(guān)，可能是動脈粥樣硬化的保護因素之一。

[關(guān)鍵詞]"急性腦梗死；血清間接膽紅素；頸動脈內(nèi)膜中層厚度；相關(guān)性分析

[中圖分類號]"R742""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.014

Clinical"study"on"serum"indirect"bilirubin"and"carotid"intima-media"thickness"in"acute"cerebral"infarction

WANG"Xiao，"LEI"Chunhua，"ZHU"Yunfei，"GUO"Suqin

Department"of"Rehabilitation"Medicine，"Wuxi"No.2"Chinese"Medicine"Hospital，"Wuxi"214121，"Jiangsu，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"correlation"between"serum"indirect"bilirubin"（IBIL）"levels"and"carotid"intima-media"thickness"（CIMT）"of"acute"cerebral"infarction"patients."Methods"A"total"of"229"patients"with"acute"cerebral"infarction"at"Wuxi"No.2"Chinese"Medicine"Hospital"from"July"2021"to"November"2023"were"divided"into"the"intima-media"thickness"group"（CIMT≥0.9mm，"n=108）"and"intima-media"normal"group"（CIMTlt;0.9mm，"n=121）"according"to"CIMT"values."The"differences"in"gender，"age，"body"mass"index，"smoking"history，"history"of"alcohol"drinking，"hypertension，"coronary"heart"disease，"diabetes，"hyperlipidemia，"total"bilirubin"（TBIL），"direct"bilirubin"（DBIL），"indirect"bilirubin"（IBIL），"total"cholesterol，"high-density"lipoprotein"cholesterol，nbsp;low-density"lipoprotein"cholesterol，"triglyceride，"fasting"blood"glucose，"uric"acid，"and"cystatin"C"were"compared"between"the"two"groups."To"further"elucidate"the"association"between"serum"bilirubin"levels"and"CIMT"using"both"univariate"and"multivariate"analysis."Results"The"two"groups"showed"significant"differences"in"gender，"body"mass"index"and"IBIL"in"the"results"（Plt;0.05）."However，"there"was"no"significant"difference"in"age，"history"of"alcohol"drinking，"smoking"history，"diabetes，"coronary"heart"disease，"hypertension，"hyperlipidemia，"TBIL，"DBIL，"total"cholesterol，"high-density"lipoprotein"cholesterol，"low-density"lipoprotein"cholesterol，"triglyceride，"fasting"blood"glucose，"uric"acid"and"cystatin"C"levels"（Pgt;0.05）."Binary"Logistic"regression"analysis"indicated"that"gender，"body"mass"index"and"IBIL"were"significant"independent"predictors"of"CIMT"values"（Plt;0.05）."Conclusion"Serum"indirect"bilirubin"level"is"inversely"associated"with"CIMT"in"acute"cerebral"infarction"patients，"which"may"be"one"of"the"protective"factors"of"atherosclerosis.

[Key"words]"Acute"cerebral"infarction;"Serum"indirect"bilirubin;"Carotid"intima-media"thickness;"Correlation"analysis

動脈粥樣硬化與腦梗死關(guān)系密切，是腦梗死的主要發(fā)病機制之一。頸動脈內(nèi)膜中層厚度（carotid"intima-media"thickness，CIMT）增加提示動脈粥樣硬化加重及心血管疾病風(fēng)險上升，是動脈粥樣硬化的顯著標志。炎癥和氧化應(yīng)激在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起著不可忽視的作用[1]。膽紅素是血紅蛋白分解代謝的主要產(chǎn)物之一，在過去被認為是一種毒性代謝廢物，近年來因其強大的內(nèi)源性抗炎、抗氧化應(yīng)激及神經(jīng)保護作用而受到重視[2]。

膽紅素能保護多種慢性炎癥性疾病如冠心病、缺血性腦卒中、高血壓、糖尿病、糖尿病腎病及代謝綜合征等患者免受氧化應(yīng)激損傷[3-8]。然而，上述研究主要集中于血清總膽紅素（total"bilirubin，TBIL），未將直接膽紅素（direct"bilirubin，DBIL）和間接膽紅素（indirect"bilirubin，IBIL）與TBIL進行區(qū)分。TBIL由兩部分組成：DBIL和IBIL組成。研究表明，IBIL可能比DBIL具有更強的抗氧化特性[9]。吉爾伯特綜合征（Gilbert’s"syndrome，GS）是一種IBIL水平升高而轉(zhuǎn)氨酶水平正常的良性非結(jié)合高膽紅素血癥[10]。GS患者血漿抗氧化能力輕度升高，心血管疾病風(fēng)險和心源性死亡風(fēng)險顯著降低，可能與IBIL的抗氧化特性有關(guān)[11]。2型糖尿病患者正常范圍內(nèi)血清IBIL與晚期頸動脈粥樣硬化病變之間呈負相關(guān)關(guān)系[12]。但急性腦梗死患者血清IBIL與CIMT之間的關(guān)系，臨床上鮮有報道。基于此，本研究納入急性腦梗死患者，測量急性腦梗死患者CIMT值，并將血清IBIL引入相關(guān)因素分析，探討急性腦梗死患者血清IBIL與CIMT之間的關(guān)系。

1""資料與方法

1.1""研究對象

納入2021年7月至2023年11月無錫市第二中醫(yī)醫(yī)院229名住院治療的急性腦梗死患者。納入標準：①40歲lt;年齡lt;90歲；②符合急性腦梗死診斷標準[13]；③初發(fā)急性缺血性腦卒中病程≤14d。排除標準：①血清TBIL水平≥34.2μmol/L；②有肝膽疾病史；③血液學(xué)疾病及GS的腦卒中患者；④肝酶異常者，表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶≥80IU/L，堿性磷酸酶≥220IU/L；⑤合并惡性腫瘤；⑥有重要臟器如心、肝、腎等嚴重功能障礙者；""""⑦臨床病例資料不全者。本研究經(jīng)無錫市第二中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審核批準（倫理審批號：2021SJ004），受試者均簽署知情同意書。

1.2""方法

1.2.1""一般資料收集""包括患者年齡、性別、飲酒史、吸煙史及文化程度等臨床資料；血管危險因素：高血壓、糖尿病、冠心病及高脂血癥病史等；測量身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)。

1.2.2""生化指標""患者入院次日清晨空腹抽取肘靜脈血，分離血清后測量以下指標：TBIL、DBIL、IBIL、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、尿酸及胱抑素C等。

1.3""CIMT測量

由專業(yè)超聲科醫(yī)師進行頸動脈彩色多普勒超聲檢查（飛利浦EPIQ5）。超聲探頭頻率為7.5～10.0MHz。受試者仰臥于檢查床上，頸部過伸使頸動脈充分暴露。在距離頸動脈分叉處近端約1cm的位置，分別測量雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜中層厚度。將受試者根據(jù)《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）標準》[14]分為CIMT正常組（CIMTlt;0.9"mm）和CIMT增厚組（CIMT≥0.9"mm）。

1.4""統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS"21.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，采用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位間距）[M（Q1，Q3）]表示，采用Wilcoxon"MannWhitney"U秩和檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，采用c2檢驗。以IBIL為自變量，將影響CIMT單因素分析中Plt;0.3的變量作為候選變量引入多因素二元Logistic回歸分析，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""一般資料及血液生化指標比較

CIMT增厚組在性別、體質(zhì)量指數(shù)等方面與CIMT正常組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組吸煙史、飲酒史、高血壓病史、冠心病史、糖尿病史、高脂血癥史及年齡等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。血清IBIL組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。兩組間其他生化指標如TBIL、DBIL、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、尿酸、胱抑素C等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表1。

2.2""不同血清IBIL水平患者構(gòu)成比

與CIMT正常組比較，CIMT增厚組血清IBIL處于低水平的患者所占比例最高，為41.7%。與CIMT增厚組比較，CIMT正常組血清IBIL處于高水平的患者所占比例最高，為36.4%。見表2。

2.3""血清IBIL水平與CIMT的關(guān)系

以CIMT為因變量，將影響CIMT單因素分析中Plt;0.3的變量作為自變量引入多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清IBIL可能是CIMT的獨立保護因子（OR=0.693，95%CI：0.498～0.963，P=0.029），男性可能是CIMT的危險因素（OR=1.760，95%CI：1.009～3.070，P=0.046）。而吸煙、飲酒、糖尿病史、血清總膽紅素及高密度脂蛋白膽固醇等與CIMT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表3。

3""討論

頸動脈內(nèi)膜中層厚度是動脈粥樣硬化的早期指標之一，能夠預(yù)測心腦血管疾病的發(fā)生。研究表明，吸煙、血壓、血糖及血脂等血管危險因素均與CIMT增加密切有關(guān)[15-17]。然而，本研究結(jié)果與此不一致，可能與研究對象個體差異、生活方式、藥物使用、吸煙量及持續(xù)時間、血壓及糖脂的控制情況等有關(guān)，需要進一步研究加以證實。

研究表明，膽紅素可能是急性冠狀動脈綜合征、穩(wěn)定型心絞痛、動脈粥樣硬化性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作以及外周動脈疾病等血管事件的保護因素，被證明是最有效的內(nèi)源性抗氧化劑之一[4，18]。血清膽紅素與缺血性腦卒中的研究主要集中在腦卒中的嚴重程度、短期功能結(jié)局及短期死亡率等方面，數(shù)據(jù)較少且相互矛盾[2]。血清TBIL與缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險及不良預(yù)后均呈負相關(guān)[19-20]。但也有研究支持血清TBIL與腦卒中嚴重程度及短期不良結(jié)局呈正相關(guān)[2，21]。矛盾的結(jié)論可能與膽紅素同時具有神經(jīng)保護和神經(jīng)毒性雙重作用有關(guān)。正常范圍內(nèi)的高水平血清膽紅素可能是預(yù)后良好的指標，病理性高水平膽紅素可能是嚴重腦損傷的標志[22]。另有研究報道，血清TBIL與冠心病之間存在U型關(guān)系，TBIL水平在12～16μmol/L范圍內(nèi)時對冠心病具有最強保護作用[23-24]。具有脂溶性特點的IBIL在保護細胞膜不受脂質(zhì)過氧化損傷過程中盡顯優(yōu)勢[25]。因此，生理范圍內(nèi)血清IBIL與缺血性腦卒中患者動脈粥樣硬化之間存在著怎樣的關(guān)系值得探討。

在高血壓前期、高血壓、冠狀動脈瘤樣擴張及冠心病、糖尿病前期、2型糖尿病、家族性血脂異常患者等不同人群中，血清TBIL水平與亞臨床頸動脈粥樣硬化之間呈負相關(guān)關(guān)系[26-31]。然而，這些研究沒有對血清TBIL的研究范圍進行限定，也沒有對血清IBIL進行探討。一項對無腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作及冠心病的患者進行的前瞻性研究顯示，血清IBIL與CIMT之間呈負相關(guān)，低水平血清IBIL可能是亞臨床動脈粥樣硬化的獨立預(yù)測因子[32]。本研究中，與CIMT≥0.9mm的急性腦梗死患者比較，CIMTlt;0.9mm的急性腦梗死患者血清IBIL水平升高顯著。本研究回歸分析結(jié)果中，血清IBIL是CIMT的獨立影響因子，高水平血清IBIL可能對頸動脈粥樣硬化病變發(fā)揮保護作用。然而，Jin等[12]的研究表明，T2DM患者正常范圍內(nèi)血清IBIL水平與CIMT差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。不同的研究人群、種族和樣本量可能有助于解釋膽紅素和CIMT的不一致結(jié)果。

盡管血清IBIL對急性腦梗死患者頸動脈粥樣硬化的影響機制尚未明了，以下幾個方面可能有助于解釋IBIL與動脈粥樣硬化病變之間的關(guān)系：①IBIL是親脂性的，適度升高的IBIL具有抑制脂質(zhì)過氧化和清除氧自由基作用[33]；②血清膽紅素可能通過減輕慢性炎癥來抑制動脈粥樣硬化[12，34]；③IBIL可能通過抑制內(nèi)皮細胞活化、細胞間黏附及血小板活化來延緩動脈粥樣硬化進展[35]；④IBIL還可能通過抗補體活性來預(yù)防動脈粥樣硬化[9]。

本研究存在一定的局限性：①該研究納入人群主要來自中國的江南地區(qū)，這一研究成果是否可以推廣到其他區(qū)域群體，還有待進一步研究證實；""""②研究樣數(shù)量有限，可能不足以支持得出具有普遍意義的結(jié)論；③本研究為橫斷面研究，需要進一步研究來澄清高正常血清IBIL水平與頸動脈粥樣硬化病變之間的因果關(guān)系。因此，需進一步開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的前瞻性研究加以驗證，以期為間接膽紅素在動脈硬化中的保護作用提供臨床證據(jù)。

本研究表明，急性腦梗死患者血清IBIL水平與CIMT呈負相關(guān)，高正常IBIL水平可能在頸動脈粥樣硬化過程中起保護作用。在急性腦梗死管理及其動脈粥樣硬化性血管并發(fā)癥防治過程中是否可將血清IBIL作為一種預(yù)測和評估指標、其發(fā)揮保護作用應(yīng)維持在什么樣的合理水平、如何通過相應(yīng)方法使血清IBIL水平保持在發(fā)揮保護作用的合理范圍內(nèi)，這些問題值都深入探討和研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–03–29）

（修回日期：2024–06–11）