藥物基因組學(xué)在難治性精神分裂癥中的應(yīng)用

[摘要]"目的"探討基于藥物基因組學(xué)選藥和基于循證醫(yī)學(xué)選藥對難治性精神分裂癥（treatment-resistant"schizophrenia，TRS）在療效及安全性方面的差異。方法"選取2023年1月至2023年10月筆者醫(yī)院就診TRS患者100例，分為觀察組即基因?qū)蜻x擇抗精神病藥物組（男22例，女28例）和對照組即循證醫(yī)學(xué)導(dǎo)向選擇抗精神病藥物組（男23例，女27例）。觀察組用采樣刷無創(chuàng)采集口腔黏膜上皮細(xì)胞行抗精神病藥物基因檢測，根據(jù)檢測結(jié)果選用正常代謝、應(yīng)答佳、不良反應(yīng)小的抗精神病藥，對照組由指定醫(yī)師根據(jù)《中國精神分裂癥防治指南2015年修訂版》選擇藥物。使用陽性和陰性癥狀量表（positive"and"negative"syndrome"scale，PANSS）在基線時及治療后第4、8周末進(jìn)行抗精神病治療療效評估。使用治療中需處理的藥物不良反應(yīng)量表藥物不良反應(yīng)量表（treatment"emergent"symptom"scale，TESS）在治療后第4、8周末評定不良反應(yīng)。結(jié)果"治療8周末觀察組在中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)、內(nèi)分泌、心血管、消化方面的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組及對照組在基線時陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理癥狀得分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療4周末觀察組與對照組的陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理癥狀得分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療8周末觀察組與對照組的陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理癥狀得分差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后第8周末，觀察組的有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（44%"vs."24%，P=0.035）。采用兩因素重復(fù)測量方差分析，提示兩組患者基線時、治療后4周末、8周末PANSS評分隨時間而改變，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F時間=697.139，Plt;0.05）；PANSS評分組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F組間=5.398，Plt;0.05）；PANSS評分隨著治療方法的不同而有所不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F交互=3.008，Plt;0.05）。結(jié)論"基因?qū)蜻x擇抗精神病藥在提高有效率及減少藥物不良反應(yīng)方面可能優(yōu)于循證導(dǎo)向選擇抗精神病藥。

[關(guān)鍵詞]"藥物基因組學(xué)；個體化用藥；難治性精神分裂癥；安全性

[中圖分類號]"R749.3""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.006

Application"of"pharmacogenomics"in"treatment-resistant"schizophrenia

LI"Limei，"LUO"Jun，"HE"Jinquan，"CHEN"Ting，"ZHANG"Zhiwang

Department"of"Clinical"Psychology，"Chenzhou"First"People’s"Hospital，"Chenzhou"423000，"Hunan，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"differences"in"efficacy"and"safety"of"drug"selection"based"on"pharmacogenomics"and"evidence-based"medicine"for"treatment-resistant"schizophrenia"（TRS）."Methods"A"total"of"100"patients"with"TRS"in"our"hospital"from"January"2023"to"October"2023"were"divided"into"observation"group"（gene-oriented"antipsychotic"drug"selection"group，"22"males"and"28"females）"and"control"group"（evidence-based"medicine"oriented"antipsychotic"drug"selection"group，"23"males"and"27"females）."Oral"mucosal"epithelial"cells"of"the"observation"group"were"noninvasive"collected"with"a"sampling"brush"and"antipsychotic"drug"gene"detection"was"performed."Antipsychotic"drugs"with"normal"metabolism，"good"response"and"little"toxic"side"effects"were"selected"according"to"the"test"results，"and"the"drugs"of"the"control"group"were"selected"by"the"designated"physician"on"the"basis"of"the"Chinese"Guidelines"for"the"Prevention"and"Treatment"of"Schizophrenia，"2015"revision."Antipsychotic"efficacy"was"evaluated"before"treatment"and"4"weeks，"8"weeks"after"treatment"with"positive"and"negative"syndrome"scale"（PANSS）."Treatment"emergent"symptom"scale"（TESS）"was"used"to"assess"adverse"reactions"at"the"4th"and"8th"weekend"after"treatment."Results"After"8"weeks"of"treatment，"the"incidence"of"adverse"reactions"in"central"nervous"system，"autonomic"nervous"system，"endocrine"system，"circulatory"system"and"digestive"system"in"the"control"group"was"higher"than"that"in"the"observation"group."The"difference"was"remarkable."The"scores"of"positive"symptoms，"negative"symptoms"and"general"psychopathological"symptoms"between"the"observation"group"and"the"control"group"at"baseline"were"basically"the"same"（Pgt;0.05）."After"4"weeks"of"treatment，"the"scores"of"positive"symptoms，"negative"symptoms"and"general"psychopathological"symptoms"in"the"observation"group"were"lower"than"those"in"the"control"group."The"difference"was"remarkable."After"8"weeks"of"treatment，"the"scores"of"positive"symptoms，"negative"symptoms"and"general"psychopathological"symptoms"in"the"observation"group"were"lower"than"those"in"the"control"group."The"difference"was"remarkable."At"the"end"of"the"8th"week"after"treatment，"the"effective"rate"of"the"observation"group"was"higher"than"that"of"the"control"group，"the"difference"was"remarkable"（44%"vs."24%，"P=0.035）."Two-factor"repeated"measurement"analysis"of"variance"was"used，"indicating"that"PANSS"scores"of"the"two"groups"changed"with"time"at"baseline，"4"weeks"and"8"weeks"after"treatment，"and"the"difference"was"remarkable"（F-time=697.139，"Plt;0.05）;"The"difference"of"PANSS"among"groups"was"remarkable"（F-groups=5.398，"Plt;0.05）;"PANSS"score"was"different"with"different"treatment"methods，"and"the"difference"was"remarkable"（F-interaction=3.008，"Plt;0.05）."Conclusion"Gene-directed"antipsychotic"selection"maybe"is"superior"to"evidence-based"antipsychotic"selection"in"improving"effective"rate"and"reducing"adverse"drug"reactions.

[Key"words]"Pharmacogenomics;"Individualized"medication;"Treatment-resistant"schizophrenia;"Safety

精神分裂癥表現(xiàn)為慢性退行性病程，多數(shù)患者表現(xiàn)出社會功能減退、認(rèn)知功能下降。難治性精神分裂癥（treatment"of"resistance"to"schizophrenia，TRS）是指過去5年內(nèi)至少服用過2種抗精神病藥物足量、足療程（4～6周）治療后均未充分緩解[1]。以往抗精神病藥選擇主要參考精神分裂癥診療指南，但是臨床實(shí)踐中精神分裂癥患者對抗精神病藥物的反應(yīng)有個體化差異，藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics，PGx）表明藥物治療效果的個體差異與轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥物作用受體、藥物代謝酶的基因多態(tài)性有關(guān)[2]。基因多態(tài)性檢測有利于制定個體化的用藥方案，個體化用藥將成為未來精神分裂癥治療的主導(dǎo)模式[3]?？咕癫∷幬锘蚨鄳B(tài)性的研究當(dāng)前多局限在單個基因的多態(tài)性與藥物效果的探討，尚無依據(jù)多個基因多態(tài)性與精神病類藥物療效及安全性的研究。本研究對目前國內(nèi)外已達(dá)成共識的抗精神病藥物代謝、應(yīng)答、不良反應(yīng)相關(guān)的30個基因多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行檢測分型，并依抗精神病藥基因檢測結(jié)果選藥，對比基因?qū)蜻x擇抗精神病藥和循證醫(yī)學(xué)導(dǎo)向選擇抗精神病藥的療效及安全性差異，探討抗精神病藥物基因檢測的臨床價值，從而為對TRS患者實(shí)施精準(zhǔn)的個體化治療提供理論依據(jù)。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取2023年1月至2023年10月在筆者醫(yī)院就診的100例TRS患者納入研究。入組標(biāo)準(zhǔn)[1]：①符合《國際疾病分類第11版》精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②陽性和陰性癥狀量表（positive"and"negative"syndrome"scale，PANSS）總分gt;70分;"③過去5年內(nèi)至少服用過2種抗精神病藥物足量、足療程（4～6周）后均未充分緩解；④年齡12～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非功能性精神障礙者；②物質(zhì)濫用者；③患病其他精神障礙者；④精神發(fā)育遲滯者。采用隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組即基因?qū)蜻x擇抗精神病藥組，對照組即循證醫(yī)學(xué)導(dǎo)向選擇抗精神病藥組。觀察組50例，其中，男22例，女28例，平均年齡（22.12±3.83）歲，平均病程（3.60±1.43）年；對照組50例，其中，男23例，女27例，平均年齡（22.20±3.46）歲，平均病程（3.43±1.54）個月。兩組性別比例、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表1。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理審批號：科研第2023001號），所有患者、家屬均簽署知情同意書。

1.2""檢測與治療方法

1.2.1""藥物基因組學(xué)檢測""觀察組用采樣刷無創(chuàng)采集口腔黏膜上皮細(xì)胞的方法進(jìn)行標(biāo)本收集，由順豐快遞冷藏下48h內(nèi)送至上?？道栳t(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司進(jìn)行藥物基因組學(xué)檢測72～96h內(nèi)出結(jié)果，該公司使用MassARRAY"DNA飛行時間質(zhì)譜基因分析系統(tǒng)對目前國內(nèi)外已達(dá)成共識的抗精神病藥物代謝相關(guān)基因（CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4），應(yīng)答相關(guān)基因（DRD2-1、DRD2-II、COMT、RGS4、EPM2A、CACNA1C、CNTN4、ERBB4、NFKB1-1、NFKB1-II、NFKB1-III、PCDH7、SLC1A1、HTR1A-1、HTR1A-II、DRD2-IV），不良反應(yīng)相關(guān)基因（CYP1A2-1、MC4R、HTR2C-1、ANKK1、HLA-DQB1、HLA-DRB3、HSPG2、PTPRD、RABEP1、SLC18A2、HTR2C-II）的多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行檢測分型。

1.2.2""藥物干預(yù)方案""對照組首選氯氮平（200～"600mg/d）聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，如治療4周后未能獲得滿意療效則聯(lián)用利培酮（3～10mg/d）治療；如無法耐受氯氮平的不良反應(yīng)則停用氯氮平改為奧氮平（5～20mg/d）聯(lián)合利培酮（3～10mg/d）治療。

觀察組藥物基因檢測結(jié)果會將藥物根據(jù)代謝情況分為正常代謝、快代謝、慢代謝；根據(jù)藥物療效分為應(yīng)答佳、應(yīng)答不佳；根據(jù)不良反應(yīng)分為不良反應(yīng)風(fēng)險較低、不良反應(yīng)風(fēng)險較高。在藥物基因檢測結(jié)果未出之前按對照組的原則選用藥物，待藥物基因檢測結(jié)果出來后選用正常代謝、應(yīng)答佳、不良反應(yīng)風(fēng)險較低的單種藥聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，優(yōu)先選擇二代抗精神病藥，在二代抗精神病藥中優(yōu)先級別從高到低是：氯氮平（200～600mg/d）、奧氮平（5～20mg/d）、利培酮（3～10mg/d）、氨磺必利（400～800mg/d）、阿立哌唑（15～30mg/d）；治療后4周未獲得滿意療效則聯(lián)合上述另一種作用機(jī)制不同的正常代謝、應(yīng)答佳、不良反應(yīng)風(fēng)險較低的抗精神病藥。

1.2.3""量表評估""PANSS含7條陽性癥狀條目、7條陰性癥狀條目和16條一般精神病理癥狀條目，每個條目依癥狀輕到重評為1～7分，陽性及陰性癥狀量表得分范圍為7～49分、一般精神病理癥狀量表的得分范圍為16～112分，總分為3個分量表得分之和，得分越高提示癥狀越嚴(yán)重。治療后第4、8周末兩組分別與各自基線時的PANSS總分、陽性癥狀得分、陰性癥狀得分、精神病理得分進(jìn)行組內(nèi)比較；于基線時及治療后第4、8周末進(jìn)行PANSS量表總分、陽性癥狀得分、陰性癥狀得分、精神病理得分組間比較。PANSS減分率=[（基線分-該訪視點(diǎn)得分）/基線分]×100%，PANSS減分率≥50%為有效，PANSS減分率lt;50%為無效。所有量表評估均由同一位醫(yī)師執(zhí)行。

1.2.4""安全性評估""藥物不良反應(yīng)量表（treatment"emergent"symptom"scale，TESS）用于評估抗精神病藥的行為毒性、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)等方面的不良反應(yīng)，得分越高提示藥物不良反應(yīng)越多。于基線時及治療后第4、8周末進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查，使用TESS在治療后第4、8周末評定不良反應(yīng)。

1.3""統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS"22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多個時間點(diǎn)內(nèi)組間和組內(nèi)差異比較采用重復(fù)測量的方差分析。計數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。缺失數(shù)據(jù)用末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)法補(bǔ)充。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""TESS發(fā)生率比較

觀察組在中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05）。見表2。

2.2""PANSS量表評分比較

兩組患者治療前陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理癥狀得分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，（均Pgt;0.05）；治療4周末、8周末時觀察組的陽性癥狀、陰性癥狀、一般精神病理癥狀得分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05）。見表3。

2.3""治療8周末有效率比較

治療8周末對照組有效12例，有效率為24%，觀察組有效22例，有效率為44%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.456，P=0.035）。

2.4""兩因素重復(fù)測量方差分析結(jié)果

采用兩因素重復(fù)測量方差分析，判斷依據(jù)藥物基因?qū)蜻x藥及依據(jù)循證醫(yī)學(xué)導(dǎo)向選藥隨著時間變化對精神分裂癥嚴(yán)重程度的改善作用。兩組患者基線時、治療后4周末、8周末PANSS評分隨時間而改變，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F時間=697.139，Plt;0.05）。PANSS評分組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F組間=5.398，Plt;0.05），PANSS評分隨著治療方法的不同而有所不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F交互=3.008，Plt;0.05）。見表4。

3""討論

精神分裂癥在成年人群中的終生患病率接近1%，23%～58%的患者最終成為TRS[4-5]。TRS主要是通過抗精神病藥物進(jìn)行治療，但臨床中不同TRS患者對同一種抗精神病藥物的療效及不良反應(yīng)存在個體差異。PGx通過研究藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和作用靶點(diǎn)的基因多態(tài)性對藥代學(xué)與藥效學(xué)的影響，可以提供個體化用藥建議[6]。

本研究提示治療4周末、8周末時觀察組的陰性癥狀、陽性癥狀、一般精神病理癥狀得分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。對照組的有效率24%，觀察組的有效率44%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。與蘭吳沅等[7]的研究結(jié)論一致，其研究發(fā)現(xiàn)治療1個月后，根據(jù)藥物基因檢測用藥的TRS患者陰性癥狀、陽性癥狀、一般精神病理癥狀評分均低于對照組。潘麗紅等[8]予精神分裂癥患者服用利培酮8周后發(fā)現(xiàn)DRD2基因rs1801028位點(diǎn)不同基因型在陰性癥狀減分率上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=15.29，Plt;0.001），rs6277位點(diǎn)在陽性癥狀減分率上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=14.74，Plt;0.001）。08CYP2D6基因檢測為TT、10CYP2D6基因檢測為GG、06CYP2D6基因檢測為CC、基因型分析結(jié)果為*10/*10，代謝型為IM的精神分裂癥患者選用利培酮系統(tǒng)治療，可取得較好的臨床療效[9]。ANKK1"rs1800497基因多態(tài)性與奧氮平治療精神分裂癥的療效（尤其是陽性癥狀）有關(guān)聯(lián)[10]。研究表明，ANKK1"CpG位點(diǎn)387的甲基化水平可能與阿立哌唑治療精神分裂癥的療效有關(guān)，HTR1A"rs6295多態(tài)性可能影響抗精神分裂癥藥物對陰性癥狀的改善，但不影響總體癥狀或陽性癥狀的改善。氯氮平療效與HTR2A基因多態(tài)性的關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)His452Tyr位點(diǎn)多態(tài)性與氯氮平臨床療效相關(guān)[11-13]。PGx通過對TRS患者抗精神病藥應(yīng)答相關(guān)基因多態(tài)性的檢測，預(yù)測TRS患者應(yīng)用抗精神病藥的效果，臨床醫(yī)師根據(jù)預(yù)測結(jié)果選擇應(yīng)答好的抗精神病藥，可明顯提高治療效果。

本研究觀察組在神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心臟系統(tǒng)、消化系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。蘭吳沅等[7]研究亦發(fā)現(xiàn)基于PGx用藥有利于降低TRS患者使用抗精神病藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率。研究表明HTR2C基因-759位有T等位基因（TT或CT）的患者比沒有T等位基因的精神分裂癥患者使用抗精神病藥后體重增加更少。HTR1A的C等位基因攜帶者在氟哌啶醇單藥治療2周后，比TT基因型患者靜坐不能嚴(yán)重程度更高。氯氮平血藥濃度依賴的不良反應(yīng)與CYP3A4的基因多態(tài)性有關(guān)，在CYP3A4低表達(dá)者中氯氮平血藥濃度更高，過高的氯氮平血藥濃度與高血糖、肥胖的發(fā)生率有關(guān)。ANKK1基因功能多態(tài)性rs2734849與抗精神分裂癥藥物誘導(dǎo)的高催乳素血癥相關(guān)[14-17]。徐靜文等[10]研究發(fā)現(xiàn)ANKK1"rs1800497基因的T等位基因可能增加奧氮平發(fā)生肥胖和高血糖的風(fēng)險。PGx通過對TRS患者基因多態(tài)性的檢測，預(yù)測抗精神病藥的不良反應(yīng)，臨床醫(yī)生可以根據(jù)不良反應(yīng)的預(yù)測選擇不良反應(yīng)小的抗精神病藥。

綜上所述，基于PGx的個體化用藥有利于降低抗精神病藥物的不良反應(yīng)，提高抗精神病藥物的療效。但本研究僅100例，研究的周期僅8周，尚需大樣本量、多中心、長期隨訪研究進(jìn)一步探討基于PGx的個體化用藥對TRS患者的療效及安全性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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