精神分裂癥HCY、PRL及炎性因子與認(rèn)知功能的相關(guān)性及療效分析

[摘要]"目的"探究精神分裂癥患者腦部代謝激素同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、催乳素（prolactin，PRL）與認(rèn)知功能的相關(guān)性，挖掘重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive"transcranial"magnetic"stimulation，rTMS）聯(lián)合奧氮平治療該病的效果，以期解讀腦部代謝激素與認(rèn)知功能的影響機(jī)制，同時，挖掘rTMS聯(lián)合奧氮平這種內(nèi)外結(jié)合治療方式來豐富該領(lǐng)域研究，為相關(guān)研究提供借鑒。方法"選取2021年6月至2023年8月筆者醫(yī)院治療的128例精神分裂癥患者資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方式的不同劃分為觀察組72例（rTMS聯(lián)合奧氮平治療）和對照組56例（奧氮平單藥治療）。分析兩組患者血清HCY、PRL、陽性和陰性綜合征量表（positive"and"negative"syndrome"scale，PANSS）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-12，腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）-α及其相關(guān)性。比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率情況。結(jié)果"治療后，觀察組PRL、HCY、IL-12、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。交互作用、時點(diǎn)作用、組間作用下，兩組患者的PANSS評分會因?yàn)椴煌委煼绞降臅r間推移而發(fā)生變化，但觀察組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。治療方法與HCY、PRL、IL-12、TNF-α、PANSS均呈負(fù)相關(guān)，且HCY、PRL、IL–12、TNF–α、PANSS兩兩間為正相關(guān)（Plt;0.05）。觀察組頭痛、記憶受損、嗜睡、不良反應(yīng)事件等發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論"經(jīng)rTMS聯(lián)合奧氮平治療后，可以降低精神分裂癥患者HCY、PRL激素水平，減輕炎癥，減少不良反應(yīng)，改善患者認(rèn)知功能。

[關(guān)鍵詞]"精神分裂癥；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；奧氮平；催乳素；血清同型半胱氨酸

[中圖分類號]"R749.3""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.002

Correlation"and"treatment"of"HCY，"PRL，"inflammatory"factors"and"cognitive"function"in"schizophrenia

YANG"Hang，"ZHANG"Xiaojing，"FAN"Jianglin

Department"of"Psychiatry，"Lishui"Second"People’s"Hospital，"Lishui"323000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"brain"metabolic"hormone"homocysteine"in"patients"with"schizophrenia"homocysteine"（HCY），"prolactin"（PRL）"in"its"correlation"with"cognitive"function，"mining"of"repetitive"transcranial"magnetic"stimulation"（rTMS）"combined"with"olanzapine"for"the"disease，"in"order"to"interpret"the"influence"mechanism"of"brain"metabolic"hormones"and"cognitive"function，"at"the"same"time，"mining"rTMS"and"olanzapine"to"enrich"research"in"this"field，"to"provide"reference"for"related"studies."Methods"The"data"of"128"schizophrenia"patients"treated"in"the"hospital"from"June"2021"to"August"2023"were"selected"for"retrospective"analysis，"divided"into"the"observation"group"72"cases"combined"rTMS"with"olanzapine"and"the"control"group"56"cases"（olanzapine"monotherapy）."Serum"serum"HCY，"PRL，"positive"and"negative"syndrome"scale"（PANSS），"interleukin"（IL）-12，"tumor"necrosis"factor"（TNF）-α"and"their"associations"were"analyzed"in"both"groups."The"incidence"of"adverse"effects"was"compared"between"the"two"groups."Results"After"treatment，"the"levels"of"PRL，"HCY，"IL-12，"and"TNF-α"in"the"observation"group"were"lower"than"those"of"the"control"group，"with"significant"and"statistically"significant"differences"（Plt;0.05）."Under"the"interaction，"time"point"and"between"groups，"the"PANSS"scores"of"the"two"groups"changed"due"to"the"time"passage"of"different"treatment"methods，"but"the"observation"group"was"lower"than"the"control"group，"with"significant"differences"（Plt;0.05）."Treatment"was"negatively"associated"with"HCY，"PRL，"IL-12，"TNF-α，"and"PANSS，"and"HCY，"PRL，"IL-12，"TNF-α，"and"PANSS"were"positively"associated"（Plt;0.05）."The"incidence"of"headache，"impaired"memory，"drowsiness，"and"adverse"reaction"events"in"the"observed"group"was"lower"than"that"in"the"control"group，"and"the"difference"was"significant"（Plt;0.05）."Conclusion"After"rTMS"combined"with"olanzapine"treatment，"schizophrenia"patients"can"reduce"HCY"and"PRL"hormone"levels，"alleviate"inflammation，"reduce"adverse"reactions，"and"improve"cognitive"function.

[Key"words]"Schizophrenia;"Repetitive"transcranial"magnetic"stimulation;"Olanzapine;"Prolactin;"Serum"homocysteine

精神分裂癥會導(dǎo)致患者產(chǎn)生嚴(yán)重的精神紊亂和行為障礙，影響患者的思考、感覺和行為。同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是人體中一個重要的硫氨基酸的代謝中間產(chǎn)物；催乳素（prolactin，PRL）是一種由垂體前葉分泌的蛋白質(zhì)激素，參與調(diào)節(jié)生殖、免疫、神經(jīng)等多種生理功能。相關(guān)研究認(rèn)為精神分裂癥患者血清HCY、PRL水平會異常升高[1-2]，但是其與認(rèn)知功能的關(guān)系并未闡述。臨床上，關(guān)于精神分裂癥的治療，有研究認(rèn)為經(jīng)顱磁刺激（repetitive"transcranial"magnetic"stimulation，rTMS）是一種有效的非侵入性治療方式，可刺激大腦產(chǎn)生多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)，改善精神分裂癥的癥狀[3-4]。但是，rTMS屬于外在刺激的輔助性治療且選擇刺激位點(diǎn)不確定，使得其面臨著長久治療期的局限性。奧氮平是一種第二代抗精神病藥物，常用于治療精神類疾病[4]。rTMS聯(lián)合奧氮平治療精神分裂癥可以實(shí)現(xiàn)兩種治療手段的互補(bǔ)互利，對患者改善認(rèn)知功能、抑制炎性反應(yīng)均有積極作用[5]。當(dāng)然，還有越鞠丸、齊拉西酮、附加倍他司、鹽酸二甲雙胍等也可分別聯(lián)合奧氮平治療，為此，挖掘精神分裂癥患者腦部代謝激素HCY、PRL水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性，闡明rTMS聯(lián)合奧氮平治療效果，有助于拓展該領(lǐng)域的研究思路，為相關(guān)研究提供借鑒。

1""對象與方法

1.1""研究對象

回顧性收集2021年6月至2023年8月來筆者醫(yī)院治療的128例精神分裂癥患者資料，根據(jù)治療方式的不同劃分為觀察組72例（rTMS聯(lián)合奧氮平治療）和對照組56例（采用奧氮平單藥治療），兩組在年齡、性別、病程等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（精神障礙分類）》[11]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18歲且無藥物過敏反應(yīng)；③資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤患者；"""""②并發(fā)嚴(yán)重腸道、肝、腎、心、肺疾病患者；③并發(fā)嚴(yán)重心血管疾病、凝血功能疾病患者；④傳染性疾病患者；⑤妊娠、哺乳期患者。

1.2""治療方法

對照組采用奧氮平片（印度瑞迪博士實(shí)驗(yàn)室有限公司，國藥準(zhǔn)字號：國藥準(zhǔn)字H20150141）進(jìn)行抗精神病治療。起始劑量為5mg/d，每日3次，并在2周內(nèi)根據(jù)癥狀調(diào)整至10～20mg。

觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用rTMS治療。rTMS儀器（美國Brain"Ultimate公司），型號為M-100U1"Timate，“8”字型線圈。具體治療方案：高頻刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)（頻率為10Hz，每天20個刺激串，每串持續(xù)10s，間歇50s，刺激強(qiáng)度為110%的運(yùn)動閾值）。治療持續(xù)4周，每周進(jìn)行5次治療，總共進(jìn)行20次治療。

1.3""觀察指標(biāo)

陰性綜合征量表（positive"and"negative"syndrome"scale，PANSS）量表共30項，采用1～7分的7級評分。評分越高，精神癥狀越重，認(rèn)知功能越差。抽取清晨5ml的空腹靜脈血，置于含乙二胺四乙酸的真空凝管中，4h"內(nèi)3000"r/min離心處理，提取血清樣本量。使用全自動生化分析儀以循環(huán)酶法來測定患者血清中HCY水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked"immunosorbent"assay，"ELISA）檢測白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-12及腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）-α水平，采用化學(xué)發(fā)光測定法（immunochemilu-minometricassay，ICMA）檢測血清PRL水平。

1.4""統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS"26.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)。兩組多時點(diǎn)采用重復(fù)測量進(jìn)行檢驗(yàn)。計數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，采用c2檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""治療前后HCY、PRL水平情況

治療前，觀察組、對照組HCY、PRL水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組HCY、PRL水平低于對照組，且均為下降趨勢，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2、圖1。

2.2""炎癥因子情況比較

治療前，兩組IL–12、TNF–α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察組IL–12、TNF–α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3、圖1。

2.3""PANSS評分比較

交互作用、時點(diǎn)作用、組間作用下，兩組患者的PANSS評分會因?yàn)椴煌委煼绞降臅r間推移而發(fā)生變化，但觀察組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。同時，兩組多重比較及簡單效應(yīng)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表4。

2.4""相關(guān)性分析

通過Spearman分析，治療方法與HCY（rs=-0.718，Plt;0.001）、PRL（rs=-0.802，Plt;0.001）、IL-12（rs=-0.533，Plt;0.001）、TNF-α（rs=-0.829，Plt;0.001）、PANSS（rs=-0.624，Plt;0.001）均呈負(fù)相。HCY分別與PRL（rs=0.625，Plt;0.001）、IL-12（rs=0.380，Plt;0.001）、TNF-α（rs=0.579，Plt;0.001）、PANSS（rs=0.444，Plt;0.001）呈正相關(guān)。PRL分別與IL–12（rs=0.382，Plt;0.001）、TNF-α（rs=0.627，Plt;0.001）、PANSS（rs=0.470，Plt;0.001）呈正相關(guān)。IL-12分別與TNF-α（rs=0.442，Plt;0.001）、PANSS（rs=0.257，P=0.003）呈正相關(guān)。TNF-α與PANSS（rs=0.573，Plt;0.001）呈正相關(guān)。見圖2。

2.5""不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組頭痛、記憶受損、嗜睡、不良反應(yīng)事件等發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組惡心、肝功能異常等發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表5。

3""討論

本研究中，通過rTMS聯(lián)合奧氮平治療精神分裂癥患者，觀察組血清HCY、PRL水平、PANSS均下降，且低于對照組，同時，觀察組不良反應(yīng)事件的發(fā)生率也低于對照組，這表明rTMS聯(lián)合奧氮平治療精神分裂癥患者更具優(yōu)越性。首先，rTMS是對精神分裂患者的一種非侵入性的治療方法，它通過在頭部的特定部位產(chǎn)生磁場，影響患者大腦的神經(jīng)活動，改善癥狀，提高認(rèn)知功能。Brandt等[12]、Siebner等[13]從治療機(jī)制上指出，在rTMS刺激過程中，電流用于產(chǎn)生重復(fù)脈沖磁場，當(dāng)涂抹在頭皮上時，會在大腦的離散區(qū)域內(nèi)感應(yīng)出電流，刺激神經(jīng)元極化發(fā)生變化，最終結(jié)果是應(yīng)用"rTMS的區(qū)域的神經(jīng)元活動發(fā)生改變，起到治療效果。其次，奧氮平是一種常用的抗精神病藥物，通過阻斷大腦中的多巴胺受體來發(fā)揮作用，而多巴胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，與精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，奧氮平通過減少多巴胺的作用，可以減輕精神分裂癥患者的癥狀[14-15]。在rTMS和奧氮平聯(lián)合治療的情況下，兩種治療方法可能產(chǎn)生協(xié)同作用，即rTMS通過調(diào)節(jié)大腦的神經(jīng)活動，改善認(rèn)知功能，而奧氮平通過阻斷多巴胺受體，減輕精神分裂癥的癥狀，而聯(lián)合治療可能更全面地改善患者的癥狀和認(rèn)知功能，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[16-18]。

此外，血清HCY和PRL也可能會因?yàn)槁?lián)合治療而發(fā)生變化，其中，血清HCY水平升高與精神分裂癥炎癥反應(yīng)有關(guān)，本研究中，HCY水平與IL-12、TNF-α炎性因子均為正相關(guān)關(guān)系，而炎癥反應(yīng)與認(rèn)知功能受損存在關(guān)聯(lián)，這表明HCY水平可能通過炎癥反應(yīng)影響患者的認(rèn)知功能。楊洋等[19]就曾rTMS聯(lián)合西藥治療可改善患者認(rèn)知功能，降低血清hs-CRP、HCY水平，減少不良反應(yīng)。但是，HCY水平與炎癥因子的相關(guān)性研究較少。研究表明，精神分裂癥患者的血清HCY水平升高可能與甲硫氨酸循環(huán)的代謝異常有關(guān)，而且高水平的HCY可以影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成和代謝，導(dǎo)致神經(jīng)元功能異常和信號傳導(dǎo)障礙，誘發(fā)或加重精神分裂癥癥狀[20-22]。孫玉濤等[23]認(rèn)為通過rTMS和奧氮平聯(lián)合治療，可以改善精神狀態(tài)和幻聽癥狀，促進(jìn)腦部神經(jīng)遞質(zhì)，改善炎癥，提高認(rèn)知功能。PRL是一種與認(rèn)知功能相關(guān)的激素，PRL水平升高可能影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放，引起精神分裂癥的癥狀。本研究中治療前高水平PRL水平可能損傷患者認(rèn)知功能。但是采用奧氮平單一治療或聯(lián)合治療，可調(diào)節(jié)PRL水平，改善認(rèn)知功能。劉娜等[24]認(rèn)為PRL水平與精神分裂癥患者的認(rèn)知預(yù)后密切相關(guān)。曹子瑤等[25]從PRL水平高的角度闡明老年精神分裂癥住院患者可能會增加被動自殺風(fēng)險，是產(chǎn)生被動自殺意念的危險因素。

本研究觀察組的不良反應(yīng)事件發(fā)生率低于對照組，表明rTMS聯(lián)合奧氮平治療方式，可以通過不同的作用機(jī)制，更全面地改善精神分裂癥的癥狀，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。同時，rTMS可能對單一奧氮平的治療效果起到調(diào)節(jié)作用，從而降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。這是因?yàn)閞TMS的磁刺激可以激活大腦神經(jīng)元，改善精神分裂癥的癥狀，同時減少奧氮平的不良反應(yīng)。由于本研究屬于單中心、小樣本量研究，局限于rTMS聯(lián)合奧氮平治療，對rTMS精準(zhǔn)定位刺激、覆蓋面研究以及奧氮平劑量應(yīng)用等方面并未涉及，還需大樣本量多中心進(jìn)一步研究和分析，拓展該種聯(lián)合治療方式的研究思路。

綜上所述，精神分裂癥患者經(jīng)rTMS聯(lián)合奧氮平治療后，可以降低HCY、PRL激素水平，減輕炎癥，減少不良反應(yīng)，改善患者認(rèn)知功能。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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