心力衰竭患者利尿劑抵抗的發(fā)病機(jī)制與治療進(jìn)展

【摘要】心力衰竭（HF）是各種原發(fā)或繼發(fā)性心臟疾病的最終結(jié)局，是全世界的重大健康問(wèn)題之一?？刂柒c攝入及使用利尿劑被普遍認(rèn)為是HF的基本治療方式，但有20%～50%的心力衰竭患者存在利尿劑抵抗（DR）。DR與HF患者的心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)以及再入院有關(guān)。現(xiàn)概述HF患者中的DR現(xiàn)象，并全面總結(jié)其發(fā)病機(jī)制及治療，旨在為臨床醫(yī)生及科研人員提供更全面、多維度的理解，促進(jìn)對(duì)合并DR的HF患者的機(jī)制和治療策略的深入探討。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭；利尿劑；利尿劑抵抗

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.08.000

Pathogenesis and Treatment of Diuretic Resistance in Patients with Heart Failure

LI Zhongheng¹，LI Ruining¹，YE Zhen²，LIU Yishuo²，SUN Lijie¹

（1.Department of Cardiology，Peking University Third Hospital， NHC Key Laboratory of Cardiovascular Molecular Biology and Regulatory Peptides，Beijing 100191，China;2. Peking University Health Science Center，Beijing 100191，China）

【Abstract】Heart failure（HF）"is the ultimate outcome of various primary or secondary cardiac diseases and stands as a significant global health concern. Controlling sodium intake and using diuretics are widely recognized as fundamental therapeutic approaches for heart failure. However，approximately"20% to 50% of HF patients experience diuretic resistance（DR）. DR"is associated with an increased risk of cardiovascular events，prolonged hospitalization，and readmission in heart failure patients."This review aims to outline the phenomenon of DR in HF patients，comprehensively summarizing its pathogenesis and treatment. It is intended to provide clinicians and researchers with a more comprehensive and multidimensional understanding，promoting in-depth discussions on the pathogenesis and treatment strategies for heart failure patients with DR.

【Keywords】Heart failure；Diuretics；Diuretic resistance

利尿劑抵抗（diuretic resistance，DR）通常是指盡管使用了全劑量的袢利尿劑（如每天＞80 mg呋塞米，或等效劑量的其他利尿劑），但仍不能充分增加液體和鈉排泄以緩解容量超負(fù)荷、水腫或充血等。在急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure，ADHF）中，DR為使用袢利尿劑后6"h內(nèi)，每小時(shí)尿量＜100～150"ml或第2小時(shí)尿鈉含量＜50～70"mmol/L^[1]。研究^[2-3]表明，有20%～50%的心力衰竭（heart failure，HF）患者存在DR。與對(duì)初始利尿劑治療反應(yīng)良好的患者相比，DR可導(dǎo)致HF患者癥狀惡化、住院時(shí)間延長(zhǎng)，并可能增加死亡率，消耗更多的資源^[3]。因此，識(shí)別這些患者，并采取更積極的個(gè)體化治療對(duì)改善結(jié)局非常重要。

1 "DR的病理生理學(xué)機(jī)制

大多數(shù)袢利尿劑需與血漿白蛋白結(jié)合進(jìn)行分布，利尿劑被腎小球?yàn)V過(guò)并通過(guò)近端腎小管的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主動(dòng)分泌到腎小管腔，在腎小管腔中通過(guò)抑制髓袢升支管腔面的鈉-氯化物-鉀協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而減少鈉離子的重吸收，從而發(fā)揮利尿作用。ADHF發(fā)生及其治療過(guò)程中，血流動(dòng)力學(xué)的改變、腎臟自身功能異常以及很多其他因素可通過(guò)影響利尿劑的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)從而影響利尿效果，繼而導(dǎo)致DR的發(fā)生。

1.1""""血流動(dòng)力學(xué)

1.1.1""""心輸出量下降

一般認(rèn)為，由于心臟泵功能減退引起心輸出量下降，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟灌注不足，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，在這種情況下，即使給予充足的利尿劑，也難以達(dá)到理想的利尿效果。但在大多數(shù)患者中，心輸出量的輕中度下降并不是DR的主要驅(qū)動(dòng)因素，尤其在合并腎功能不全的患者中，在無(wú)嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的情況下，正性肌力藥物不能增加ADHF患者的尿量和尿鈉排出量，不能減輕體重^[4]。因此，在ADHF人群中，大多數(shù)DR似乎并非由心輸出量下降引起。

1.1.2""""中心靜脈壓升高

在ADHF患者中，中心靜脈壓（ central venous pressure，CVP ）升高直接影響腎血流量和腎灌注壓，當(dāng)腎血流量下降到腎臟自動(dòng)調(diào)節(jié)的閾值以下時(shí)，腎臟灌注壓變?yōu)閴毫σ蕾囆?，CVP的進(jìn)一步升高導(dǎo)致腎臟微循環(huán)的液體外滲，進(jìn)而引起腎間質(zhì)壓力升高，導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)缺氧和腎小管功能障礙，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）被激活，這種高度的神經(jīng)激素激活引起腎小球入球小動(dòng)脈收縮，降低估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），從而降低腎臟對(duì)利尿劑的反應(yīng)^[5]。一項(xiàng)回顧性研究^[6]對(duì)2"557例接受右心導(dǎo)管檢查的HF患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CVP與eGFR之間具有很強(qiáng)的相關(guān)性（r=-0.108，P＜0.000"1），提示CVP是慢性HF患者腎功能的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。所以臨床上密切監(jiān)測(cè)CVP變化對(duì)于指導(dǎo)利尿劑應(yīng)用具有重要作用。

1.1.3""""腎性因素

腎功能不全曾被認(rèn)為是HF患者中DR的主要驅(qū)動(dòng)因素，但多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，HF患者的eGFR與DR的相關(guān)性并不好，HF合并eGFR下降的患者通過(guò)每個(gè)腎單位排出更多的鹽來(lái)進(jìn)行代償，這些發(fā)現(xiàn)解釋了為什么腎小球?yàn)V過(guò)功能下降在ADHF中決定DR的作用有限^[4]。

目前認(rèn)為遠(yuǎn)端腎小管代償性鈉重吸收是DR的主要驅(qū)動(dòng)因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)^[7]表明，大劑量袢利尿劑的最終利鈉反應(yīng)似乎主要由遠(yuǎn)端腎小管代償性重吸收決定，其原因在于持續(xù)的袢利尿劑會(huì)快速引起遠(yuǎn)端腎小管肥大和功能亢進(jìn)。Rao等^[8]納入128例接受袢利尿劑治療的HF患者，以鋰排泄分?jǐn)?shù)作為體內(nèi)評(píng)估腎小管處理鈉的金標(biāo)準(zhǔn)，靜脈應(yīng)用160 mg呋塞米使鋰排泄分?jǐn)?shù)增加了12.6%±10.8%，使鈉排泄分?jǐn)?shù)增加了4.8%±3.3%，數(shù)據(jù)表明，對(duì)HF患者給予大劑量袢利尿劑可顯著增加鈉從近端小管/髓袢排出，然而，進(jìn)入尿液的鈉似乎很少，提示遠(yuǎn)端腎小管重吸收鈉鹽增加，這與動(dòng)物模型的發(fā)現(xiàn)一致。

1.2 """利尿劑的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)改變

1.2.1"""""利尿劑吸收不佳

右心衰竭或全心衰竭時(shí)存在胃腸道水腫或腸道灌注不足，這種情況下，口服利尿劑的吸收速率受損。研究表明，與健康對(duì)照組相比，盡管利尿劑的總吸收量不會(huì)降低，但慢性HF患者口服利尿劑后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度閾值的時(shí)間會(huì)增加。利尿劑與臨床反應(yīng)之間的曲線關(guān)系是S型，即對(duì)數(shù)關(guān)系。因此，對(duì)經(jīng)驗(yàn)劑量或計(jì)算后的劑量無(wú)反應(yīng)的患者，需指數(shù)級(jí)增加藥品劑量，以達(dá)到良好的利尿效果。

1.2.2 """利尿劑分布異常

HF患者中常見低白蛋白血癥，其可抑制袢利尿劑的攝取和分泌，也促進(jìn)袢利尿劑向非活性形式轉(zhuǎn)化，從而影響利尿效果。同時(shí)，丟失到腎小管中的白蛋白可能會(huì)結(jié)合呋塞米并阻止其作用于鈉-氯化物-鉀協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而減弱利尿反應(yīng)。另外，HF和慢性腎功能不全患者的循環(huán)有機(jī)酸（例如血尿素氮）水平升高，這些有機(jī)酸競(jìng)爭(zhēng)性地抑制鈉-氯化物-鉀協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并進(jìn)一步降低作用部位的利尿劑利用率^[9]。

1.2.3 ""利尿劑的藥效學(xué)改變

使用袢利尿劑誘導(dǎo)的低氯代謝性堿中毒可使其利尿效力降低20%^"[10]，這是因?yàn)槁入x子是鈉重吸收所必需的。細(xì)胞內(nèi)氯離子濃度的降低及其對(duì)鈉離子親和性調(diào)節(jié)元件的直接影響導(dǎo)致袢利尿劑抑制鈉離子重吸收的作用減弱，降低了利尿劑的有效性。高滲鹽水（hypertonic saline solution，HSS）（1.4%～4.6%氯化鈉溶液）改善DR的主要理論機(jī)制之一是基于它能補(bǔ)充氯耗盡狀態(tài)，盡管目前無(wú)數(shù)據(jù)支持補(bǔ)充不含鈉的氯化物可增加利尿劑的有效性，然而，用賴氨酰氯糾正低氯血癥證實(shí)可改善利尿劑的有效性^[11]。

合并用藥會(huì)影響利尿劑的藥效，其中最為常見的是非甾體抗炎藥。非甾體抗炎藥通過(guò)抑制前列腺素發(fā)揮抗炎作用，而前列腺素對(duì)于維持腎臟灌注以及促進(jìn)鈉和水的排泄至關(guān)重要。因此，應(yīng)用阿司匹林或任何其他非甾體抗炎藥抑制前列腺素最終會(huì)通過(guò)抑制鈉和水的排泄而減弱利尿效果。據(jù)報(bào)道^[12]，在終末期靜脈兒茶酚胺依賴性HF患者中停用阿司匹林后，利尿劑應(yīng)用量顯著減少。

總之，影響利尿劑藥效學(xué)的因素很多，應(yīng)關(guān)注利尿期間體液環(huán)境的變化，以及藥物之間的相互作用，及時(shí)予以糾正及調(diào)整，有利于改善利尿反應(yīng)。

1.3 """神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂

RAAS 的激活與DR的發(fā)生密切相關(guān)。在HF失代償期，由于低血壓和低灌注狀態(tài)，RAAS被激活以提高有效循環(huán)血量，RAAS的激活會(huì)導(dǎo)致腎小球內(nèi)壓升高、醛固酮釋放增加，并引發(fā)血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的血管收縮和DR。另外袢利尿劑的應(yīng)用也會(huì)通過(guò)多種機(jī)制激活RAAS，例如袢利尿劑可直接阻斷致密斑鈉-鉀-氯共轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)誘導(dǎo)腎素分泌，從而導(dǎo)致腎素和醛固酮增加；也可通過(guò)誘導(dǎo)腎臟產(chǎn)生前列環(huán)素使腎素分泌增加；同時(shí)利尿后血容量減少可進(jìn)一步激活腎素分泌。RAAS激活最終導(dǎo)致鈉重吸收增加，促使“利尿后鈉潴留”和“制動(dòng)現(xiàn)象”的發(fā)生，進(jìn)而促進(jìn)DR的發(fā)展^[13]?？梢娫贖F失代償期，積極糾正HF，并盡早阻斷RAAS的激活可能會(huì)減少DR的發(fā)生。

2 "DR的治療

DR治療措施應(yīng)基于其不同病理生理機(jī)制進(jìn)行個(gè)體化治療，由于大多數(shù)患者并非單一因素所致，因此，多采用綜合治療策略，有助于多渠道改善HF患者的DR、癥狀和預(yù)后。

2.1 """增加利尿劑劑量及改變給藥方式

增加給藥劑量可增強(qiáng)袢利尿劑的利尿反應(yīng)，增大靜脈應(yīng)用呋塞米劑量可改善峰值尿鈉排泄。ADHERE研究和ESCAPE試驗(yàn)表明^[14-15]，使用高劑量（300 mg/d）呋塞米治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率較高。然而，研究的事后分析表明，不良反應(yīng)主要是由于基礎(chǔ)疾病引起的，較大劑量的袢利尿劑對(duì)于治療嚴(yán)重失代償性HF患者是必要的。

由于存在胃腸道水腫，口服利尿劑的吸收速率下降，用藥途徑可改為靜脈推注或持續(xù)滴注，除增加利尿峰值外，持續(xù)滴注還增加治療藥物水平超過(guò)利尿閾值的時(shí)間^[16]，避免因利尿劑濃度下降引起的鈉潴留反彈。目前，正在進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性試驗(yàn)^[17]，比較基于指南的常規(guī)利尿劑治療與基于尿鈉和肌酐測(cè)量的利尿劑預(yù)測(cè)方程指導(dǎo)給藥的效果，并將為指導(dǎo)利尿劑滴定策略提供證據(jù)。

2.2 """聯(lián)合使用不同機(jī)制的利尿劑

不同種類的利尿劑通過(guò)不同的作用位點(diǎn)和機(jī)制發(fā)揮利尿作用，國(guó)內(nèi)外指南和專家共識(shí)均建議利用效能高的袢利尿劑減輕容量來(lái)治療HF。然而，不同利尿劑的聯(lián)合應(yīng)用可通過(guò)多靶點(diǎn)作用，發(fā)揮優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)協(xié)同利尿的作用。

2.2.1""""噻嗪類利尿劑

噻嗪類利尿劑通過(guò)阻止遠(yuǎn)端腎小管重吸收，抵消了袢利尿劑引起的遠(yuǎn)曲小管鈉重吸收的代償性增加，可增加尿量和鈉排泄量，進(jìn)而引起體重減輕，這種方法被稱為序貫?zāi)I單位阻斷^[18]。Trullàs等^[19]納入急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）患者，隨機(jī)接受靜脈呋塞米聯(lián)合氫氯噻嗪或安慰劑治療，聯(lián)合氫氯噻嗪組患者在72"h體重減輕更多，雖然該組患者腎功能受損更常見，但并無(wú)證據(jù)表明其在90 d時(shí)的臨床結(jié)局更差。應(yīng)進(jìn)一步探究聯(lián)用氫氯噻嗪患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，為改善DR提供更確切的證據(jù)。

2.2.2""""乙酰唑胺

乙酰唑胺通過(guò)抑制碳酸酐酶減少近端小管濾過(guò)碳酸氫鹽和重吸收鈉離子，并顯著增加鈉、氯和水向髓袢輸送，可增強(qiáng)袢利尿劑的利鈉作用；另外，乙酰唑胺可能具有一些內(nèi)在的腎臟保護(hù)作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)^[20]發(fā)現(xiàn)，乙酰唑胺可能是通過(guò)刺激一氧化氮依賴性血管舒張從而預(yù)防缺血再灌注損傷。Mullens等^[21]納入519例ADHF患者，在標(biāo)準(zhǔn)化靜脈袢利尿劑的基礎(chǔ)上加用安慰劑或乙酰唑胺，結(jié)果顯示，加用乙酰唑胺治療后尿量和鈉排泄量均增加，兩組的腎功能惡化、低鉀血癥、低血壓發(fā)生率相似。近期的一篇薈萃分析^[22]也發(fā)現(xiàn)聯(lián)用乙酰唑胺組患者的尿鈉排出率和尿量顯著高于對(duì)照組患者，但兩組患者的全因死亡率和心力衰竭再住院率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。預(yù)后相關(guān)的研究仍需進(jìn)一步開展，指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

2.2.3 """"精氨酸血管加壓素受體拮抗劑

血管加壓素水平在HF患者中升高，并可增加液體潴留。托伐普坦是一種血管升壓素V2受體拮抗劑，阻斷了V2受體介導(dǎo)的腎臟水重吸收，減少水潴留，不影響電解質(zhì)，同時(shí)抑制環(huán)磷腺苷的生成和積聚，升高血漿中鈉離子濃度，幫助多余的水份從尿液排出。有研究表明，托伐普坦通過(guò)減少原有利尿劑的用量，起到腎臟保護(hù)作用。Inomata等^[23]通過(guò)托伐普坦治療伴有腎功能不全的HF患者[eGFR＜45 mL/（min·1.73 m²）]，與增加呋塞米劑量的患者相比，增加托拉普坦可增加尿量而不會(huì)進(jìn)一步損害腎功能。薈萃分析^[24]發(fā)現(xiàn)，在DR的患者中，托伐普坦似乎并不明顯優(yōu)于添加不同類別的利尿劑，但對(duì)于DR伴低鈉血癥和/或腎功能不全的患者可優(yōu)先選擇。

2.2.4 """"鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑是治療糖尿病的藥物，通過(guò)抑制近曲腎小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖從尿液排出，從而降低血糖水平。有研究^[25]顯示，在尿糖濃度增高的基礎(chǔ)上，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑可促進(jìn)鈉離子向遠(yuǎn)曲小管的輸送，進(jìn)而增加尿鈉排出、減少體內(nèi)水鈉潴留，產(chǎn)生滲透性利尿效果。Wilcox等^[26]在正常人中評(píng)估了達(dá)格列凈和布美他尼在利尿方面的相互作用，布美他尼和達(dá)格列凈聯(lián)合用藥的首劑尿鈉排泄量并不相加，但在應(yīng)用達(dá)格列凈1周后，加用布美他尼可增加尿鈉排泄，可能反映了在近曲小管抑制鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白后，鈉-氯化物-鉀協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的適應(yīng)性增加，而應(yīng)用布美他尼1周后，加用達(dá)格列凈也可增加尿鈉排泄，可能反映了應(yīng)用布美他尼1周后容量減少，引起近曲小管鈉重吸收增加。目前暫無(wú)研究評(píng)估該協(xié)同作用是否可改善HF患者的DR。

2.2.5 """小劑量多巴胺

小劑量多巴胺[＜3μg/（kg·min）]選擇性作用于腎臟多巴胺能受體，引起腎血管舒張，增加腎血流量，進(jìn)而增強(qiáng)利尿效果。但多數(shù)研究^[27]發(fā)現(xiàn)多巴胺在血壓正常的AHF患者中沒有作用，考慮到其理論上的好處，臨床上它可作為HF合并DR的最后手段。

2.2.6 """人血白蛋白

理論上講，白蛋白可增強(qiáng)袢利尿劑的輸送，并促進(jìn)體液重新分布進(jìn)而增加腎臟排尿，但提示其對(duì)HF有益的研究很少，袢利尿劑和白蛋白聯(lián)合用藥仍存在爭(zhēng)議。Lai"等^[28]通過(guò)回顧性研究評(píng)估了同時(shí)接受靜脈袢利尿劑和白蛋白治療的276例HF患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，初始血清白蛋白水平與住院時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān)，而與72 h尿量無(wú)相關(guān)性。白蛋白和呋塞米聯(lián)合用藥可改善利尿反應(yīng)的效應(yīng)在AHF中也得到了臨床驗(yàn)證^[29]，由于缺乏對(duì)照組，需開展更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以明確白蛋白在靜脈袢利尿劑治療的HF患者中的利尿作用。

2.2.7 """"HSS

HSS通過(guò)滲透作用將腎間質(zhì)液中的自由水“拉”入腎血管，增加腎血流量，改善髓袢的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)，從而恢復(fù)部分袢利尿劑的作用。Griffin等^[30]通過(guò)回顧性分析探討HSS治療難治性ADHF的安全性和有效性，結(jié)果顯示HSS顯著增加總尿量，減輕體重，期間每增加1倍利尿劑劑量，尿量也隨之增加，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。Diaz-Arocutipa等^[31]通過(guò)薈萃分析10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共計(jì)3"013例患者，評(píng)估了HSS聯(lián)合呋塞米治療ADHF患者的效果，發(fā)現(xiàn)與單用呋塞米相比，聯(lián)合用藥組可顯著增加尿量和尿鈉排泄量、減輕體重、降低血清肌酐和腦鈉肽水平、縮短住院時(shí)間。

2.2.8 ""血液超濾

血液超濾主要是通過(guò)跨膜壓力差將血漿中的水分分離出來(lái)的一種物理方法。國(guó)內(nèi)外的指南或共識(shí)均推薦有明顯的容量超負(fù)荷且常規(guī)利尿劑治療效果不佳的HF患者需進(jìn)行超濾治療，以快速緩解淤血癥狀和液體潴留?；仡櫺苑治?sup>[^32-33]HF伴DR的患者發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)利尿治療相比，超濾治療48"h的患者液體排出更多，體重下降更明顯，住院時(shí)間也明顯縮短，出院時(shí)超濾組eGFR改善、對(duì)利尿劑需求量減少，而常規(guī)治療組患者腎功能惡化，并且在90"d的隨訪期內(nèi)急診就診次數(shù)減少。目前仍缺乏前瞻性研究評(píng)估超濾應(yīng)用時(shí)機(jī)等。但超濾脫水存在增加感染、出血、貧血和血小板減少癥等并發(fā)癥，需慎重選擇。

3 "結(jié)語(yǔ)

DR是HF患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其機(jī)制與治療總結(jié)見圖1，其病理生理學(xué)復(fù)雜多樣，如何減少DR目前仍存在挑戰(zhàn)。在HF治療過(guò)程中，個(gè)體化分析DR的機(jī)制，實(shí)時(shí)評(píng)估，并提前預(yù)警，采用及時(shí)有效的措施進(jìn)行預(yù)防和干預(yù)，對(duì)有效治療HF、減少不良后果的發(fā)生、改善預(yù)后至關(guān)重要。目前臨床上對(duì)DR治療的方法雖然有很多，但因其病生理學(xué)機(jī)制的復(fù)雜性，仍有很多AHF患者未能避免或減輕，亟待科學(xué)研究的不斷深入，帶來(lái)更多新的突破和進(jìn)展，為HF并發(fā)DR的患者提供更有效的治療方案。

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收稿日期：2024-02-08