誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化在炎癥消退期應(yīng)用前景分析

[摘要]"巨噬細(xì)胞是一類具有異質(zhì)性和可塑性的免疫細(xì)胞，在不同環(huán)境中可分化為不同的表型，M2型巨噬細(xì)胞通過(guò)影響白細(xì)胞介素-4、趨化因子配體17等抗炎細(xì)胞因子表達(dá)，發(fā)揮胞葬作用和清除甘露糖基化配體在抗炎過(guò)程中產(chǎn)生效應(yīng)。本文聚焦于巨噬細(xì)胞M2極化與炎癥消退期的關(guān)聯(lián)，深入研究巨噬細(xì)胞極化機(jī)制、作用及炎癥消退期的特點(diǎn)，闡明M2型巨噬細(xì)胞對(duì)炎癥的作用趨向，探討巨噬細(xì)胞的不同表型在炎癥發(fā)展過(guò)程中的正邪性質(zhì)，分析誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化在炎癥消退期應(yīng)用的可行性。

[關(guān)鍵詞]"巨噬細(xì)胞極化；炎癥消退；邪去正虛

[中圖分類號(hào)]"R392.12""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.30.022

邪去正虛為中醫(yī)學(xué)重要的基礎(chǔ)理論之一，指在疾病后期病邪逐漸消退而機(jī)體正氣由于抗邪而不足的虛弱狀態(tài)。機(jī)體的免疫力與中醫(yī)“正氣”含義具有較高一致性。巨噬細(xì)胞是機(jī)體重要的固有免疫細(xì)胞，具有高度異質(zhì)性和可塑性，參與免疫應(yīng)答全過(guò)程。

炎癥消退是指機(jī)體從抵御抗原侵入的防御狀態(tài)恢復(fù)到組織再生愈合階段的一系列過(guò)程[1]；包含細(xì)胞增殖、組織修復(fù)、血管生成等一系列反應(yīng)。其特點(diǎn)是機(jī)體由于受炎癥的損害，不能將致炎因素在短期內(nèi)徹底清除。在炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，致炎因子的部分清除即“邪不盛”，機(jī)體受到的損害為“正不強(qiáng)”，炎癥消退期可被認(rèn)定處于“邪不盛正亦不強(qiáng)”階段。

巨噬細(xì)胞M1/M2極化具有促炎和抗炎的雙重效應(yīng)，誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化可作為應(yīng)對(duì)炎癥消退期的治療思路。

1""細(xì)胞微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞極化

巨噬細(xì)胞可在細(xì)胞微環(huán)境與信號(hào)通路的調(diào)控下轉(zhuǎn)化為經(jīng)典激活的M1型巨噬細(xì)胞和替代激活的M2型巨噬細(xì)胞。M1型巨噬細(xì)胞可分泌白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子參與促炎活性并增強(qiáng)巨噬細(xì)胞極化；M2型巨噬細(xì)胞釋放抗炎因子，增強(qiáng)胞葬作用及過(guò)表達(dá)甘露糖受體等促進(jìn)組織的重塑和修復(fù)，并促進(jìn)血管生成，達(dá)到抗炎目的。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long"noncoding"RNA，LncRNA）和微小RNA（micro"RNA，miRNA）可調(diào)控蛋白介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化。如LncRNA"H19通過(guò)上調(diào)KDM6A的表達(dá)促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化[2]；miRNA-124、miRNA-132、miR-125a-5p通過(guò)各種轉(zhuǎn)錄因子和適配器蛋白誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中的M2極化。

低pH環(huán)境可上調(diào)巨噬細(xì)胞周期生物鐘1mRNA的表達(dá)，介導(dǎo)生物鐘功能，進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2型極化，抑制M1極化[3]。在缺氧條件下，缺氧誘導(dǎo)因子-1α表達(dá)上調(diào)，調(diào)控巨噬細(xì)胞表達(dá)抗炎相關(guān)因子，促進(jìn)M2型極化；此外，巨噬細(xì)胞核因子κB（nuclear"factor"kappa-B，NF-κB）的激活被其抑制，在促炎因子與特異性抑制脂多糖作用下極化為M1型[4]。

巨噬細(xì)胞極化與信號(hào)通路系列酶促反應(yīng)關(guān)聯(lián)緊密。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/缺氧誘導(dǎo)因子１α/雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)/缺氧誘導(dǎo)因子１α"[phosphatidyl-inositol-3-kinases/protein"kinase"B/"mammalian"target"of"rapamycin/hypoxia-inducible"factor"1α，PI3K/AKT（PKB）/mTOR/HIF1α]信號(hào)通路的激活誘導(dǎo)細(xì)菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的表達(dá)上調(diào)[5]；LPS與Toll樣受體-4結(jié)合激活NF-κB，可實(shí)現(xiàn)M0巨噬細(xì)胞向M1表型的極化[6]。Janus激酶－轉(zhuǎn)錄因子STAT信號(hào)通路（Janus"kinase-signal"transducer"and"activator"of"transcription，JAK-STAT）的激活途徑影響巨噬細(xì)胞極化表型表達(dá)γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）與其受體結(jié)合激活JAK通路，誘導(dǎo)STAT1磷酸化，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1型極化[7]；表達(dá)IL-4或IL-13上調(diào)M2型巨噬細(xì)胞的極化[8]。此外，c-Jun氨基末端激酶（c-Jun"N-terminal"kinase，JNK）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol"3-hydroxy"kinase/protein"kinase"B，PI3K/Akt）、重組信號(hào)結(jié)合蛋白Jκ（recombination"signal"binding"protein"Jκ，Notch/RBP-Jκ）等信號(hào)通路也參與調(diào)控巨噬細(xì)胞極化。

2""M2型巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗炎效應(yīng)

2.1""調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)譜與水平變化

細(xì)胞因子擁有廣泛生物學(xué)活性，具有調(diào)節(jié)免疫、組織修復(fù)等功能。M2型巨噬細(xì)胞的高IL-4，IL-10，IL-13分泌譜發(fā)揮抗炎效應(yīng)[9]。IL-4通過(guò)對(duì)M2小膠質(zhì)細(xì)胞表型基因的調(diào)控表達(dá)，刺激過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ依賴的凋亡神經(jīng)元的吞噬作用，增強(qiáng)機(jī)體小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能發(fā)揮抗炎作用[10-12]；IL-10介導(dǎo)STAT3/p53/p21信號(hào)通路產(chǎn)生抗炎活性[13-14]；IL-13誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞促纖維化功能，加速組織修復(fù)，同時(shí)抑制LPS誘導(dǎo)的單核因子分泌，控制炎癥反應(yīng)進(jìn)展。

此外，M2型巨噬細(xì)胞較M1型分泌低濃度的一氧化氮可抑制血管擴(kuò)張，拮抗促炎作用[15]；分泌高水平的精氨酸酶-1，催化合成鳥氨酸促進(jìn)細(xì)胞增殖、血管生成、組織重塑與修復(fù)，減輕炎癥反應(yīng)[16]。高表達(dá)趨化因子配體（C-C"chemokine"ligand，CCL）22和CCL17激活趨化因子受體CCR4，促炎癥局部募集調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，抑制疾病進(jìn)程[17]。

2.2""執(zhí)行胞葬功能

胞葬作用是吞噬細(xì)胞特異性識(shí)別并清除凋亡細(xì)胞的過(guò)程，可安全移除膜系統(tǒng)破裂的死亡細(xì)胞，避免內(nèi)容物釋放至周圍組織，保護(hù)正常組織免受凋亡細(xì)胞內(nèi)部有毒的酶、氧化物等損害。故巨噬細(xì)胞的胞葬功能在炎癥消退的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中至關(guān)重要。

研究表明，M2型巨噬細(xì)胞比M1型更有效地執(zhí)行胞葬作用[18]。M2型通過(guò)高效執(zhí)行胞葬作用，上調(diào)特異性促炎癥消退介質(zhì)，并抑制促炎性白細(xì)胞生成素和白三烯B4的表達(dá)，降低炎癥水平[19]。基于胞葬作用，M2型巨噬細(xì)胞可啟動(dòng)機(jī)體抗炎程序，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生以促進(jìn)促消退表型[20]。

2.3""表達(dá)甘露糖受體

甘露糖受體（mannose"receptor，MR/CD206）作為M2型巨噬細(xì)胞表面重要的模式識(shí)別受體，主要通過(guò)影響炎性細(xì)胞、炎性因子和介質(zhì)的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)炎癥消退。表達(dá)CD206的M2型巨噬細(xì)胞組織微環(huán)境中CD68+巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)數(shù)量顯著減少，有效降低炎癥水平[21]。研究發(fā)現(xiàn)高比例顯示M2表型的MerTK+CD206+巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生炎癥消退介質(zhì)，并高度表達(dá)與局部免疫反應(yīng)、體內(nèi)平衡控制有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)[22]。

3""誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化在炎癥消退期應(yīng)用的可行性討論

正邪之氣在疾病過(guò)程中呈現(xiàn)消長(zhǎng)盛衰的動(dòng)態(tài)變化，與疾病轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[23]。在疾病后期由于正邪雙方在交爭(zhēng)過(guò)程中皆耗損太過(guò)，從而出現(xiàn)“邪不盛正亦不強(qiáng)”的情況。按照M1和M2巨噬細(xì)胞極化分型對(duì)機(jī)體的作用，在疾病進(jìn)展過(guò)程中，M1極化為“正”，M2極化為“邪”；而在疾病恢復(fù)期階段，則M1/M2平衡或M2極化為“正”，M1極化為“邪”。炎癥消退期符合這一階段，因此治療原則應(yīng)從“扶正祛邪”出發(fā)，即誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化，扶養(yǎng)人體的正氣以徹底祛除體內(nèi)殘存的邪氣。

巨噬細(xì)胞極化對(duì)微環(huán)境的變化極為敏感，任何微生物、生物分子和藥物及化學(xué)物質(zhì)均可使巨噬細(xì)胞的M1/M2型極化發(fā)生偏移[24]。如弓形蟲通過(guò)表達(dá)不同類型RPO16蛋白磷酸化轉(zhuǎn)錄激活因子影響巨噬細(xì)胞M1/M2極化[25]；瑞舒伐他汀可提高IL-4表達(dá)水平，促巨噬細(xì)胞向M2型極化偏轉(zhuǎn)[26]；丙型肝炎病毒可抑制M2各亞型巨噬細(xì)胞的極化[27]。而M2型巨噬細(xì)胞被招募到腫瘤微環(huán)境（tumor"microenvironment，TME）中被認(rèn)為是“非其位則邪”[28]。腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移與TME的功能和結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，巨噬細(xì)胞在復(fù)雜且多變的腫瘤微環(huán)境中發(fā)生M1和M2極化。M1型巨噬細(xì)胞參與Th1型細(xì)胞免疫，加強(qiáng)炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用；M2型巨噬細(xì)胞參與Th2型細(xì)胞免疫，參與組織重塑與修復(fù)，發(fā)揮促腫瘤作用[29]。故針對(duì)抑制惡性腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移的研究，大多從抑制M2型巨噬細(xì)胞的極化為出發(fā)點(diǎn)。

目前已有大量研究證實(shí)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的M2極化可達(dá)到抗炎目的。鐵缺乏時(shí)可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞趨于M2極化[30]，從而發(fā)揮抗炎作用。芍藥、淫羊藿、黃精等多種藥物的活性成分可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化發(fā)揮抗炎作用[31-33]。通過(guò)共培養(yǎng)間充質(zhì)細(xì)胞與巨噬細(xì)胞可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2抗炎型極化減輕炎癥反應(yīng)[34]；且間充質(zhì)干細(xì)胞在生物活性劑的刺激下可驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞向M2表型發(fā)展，加速慢性炎癥的修復(fù)[35]。巨噬細(xì)胞的胞吐作用誘導(dǎo)其代謝重編程，使巨噬細(xì)胞從促炎功能轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡坠δ躘36]。Schif-Zuck[37]等發(fā)現(xiàn)一種中間型CD11blow巨噬細(xì)胞，并將其命名為促炎消散巨噬細(xì)胞，其具有較低的吞噬能力，并可移居至淋巴器官，與促進(jìn)炎癥消退相關(guān)。

基于目前針對(duì)M2型巨噬細(xì)胞亞型的研究，M2型巨噬細(xì)胞根據(jù)激活分子的不同可分為M2a，M2b，M2c和M2d"4種亞型。4種亞型對(duì)機(jī)體的作用機(jī)制存在差異：M2a型可分泌大量IL-4和IL-13，高表達(dá)甘露糖受體C型、CD206和纖維蛋白；M2b型高表達(dá)CCL1和腫瘤壞死因子配體超家族成員14，并分泌大量抗炎細(xì)胞因子；M2c型可分泌大量IL-10，且過(guò)表達(dá)酪氨酸激酶；而M2d高表達(dá)IL-10、TGF-β和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子[38]。4種亞型在體內(nèi)產(chǎn)生不同效應(yīng)，M2a型和M2c型在組織修復(fù)和促傷口愈合方面發(fā)揮重要作用，M2b型和M2d型則在體液免疫和血管生成過(guò)程的作用更明顯[39]；結(jié)合炎癥恢復(fù)期組織再生愈合的特點(diǎn)，誘導(dǎo)M2a型和M2c型巨噬細(xì)胞在促炎恢復(fù)過(guò)程較為可行。

現(xiàn)針對(duì)炎癥消退期的獨(dú)立研究較少，多將其作為某一疾病的發(fā)展階段進(jìn)行闡述，或是研究某種物質(zhì)的作用效果時(shí)作為考量因素。隨著巨噬細(xì)胞極化與抗炎機(jī)制的逐漸清晰，基于“邪去正虛”理論，深入研究誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化在炎癥消退期發(fā)揮的關(guān)鍵作用具有可行性。

4""小結(jié)與展望

巨噬細(xì)胞極化的平衡在炎癥調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化重編程巨噬細(xì)胞進(jìn)而促進(jìn)炎癥消退的治療方法是可行的。越來(lái)越多的研究表明，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化在炎癥治療中具有積極作用，有望成為一種重要的治療手段。隨著人們對(duì)巨噬細(xì)胞極化的深入理解和生物科技的不斷發(fā)展，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化將為多種疾病的生物學(xué)機(jī)制研究和臨床治療提供新的策略。同時(shí)，諸如納米藥物遞送系統(tǒng)、組織工程細(xì)胞、外泌體等調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的手段正在被廣泛研究，有助于人為誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化的有效實(shí)施和應(yīng)用。此外，中醫(yī)藥及其活性成分靶向巨噬細(xì)胞M1/M2極化影響炎癥進(jìn)展也成為研究熱點(diǎn)。巨噬細(xì)胞極化過(guò)程涉及多種分子機(jī)制和細(xì)胞機(jī)制，與之相關(guān)的信號(hào)通路錯(cuò)綜復(fù)雜，恰與中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多通路的作用模式相契合。巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換影響炎癥的發(fā)展，與中醫(yī)學(xué)理論中機(jī)體邪正盛衰的動(dòng)態(tài)變化決定著疾病轉(zhuǎn)歸的理念不謀而合。綜上，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化促進(jìn)炎癥治愈是十分必要且切實(shí)可行的，其應(yīng)用前景廣闊。

然而，由于巨噬細(xì)胞具有異質(zhì)性且受微環(huán)境的影響，人們對(duì)其相關(guān)機(jī)制和功能的認(rèn)識(shí)存在一定的局限性，目前對(duì)巨噬細(xì)胞亞型的研究不足，未能確定M2"4種亞型的分子機(jī)制和對(duì)炎癥的效應(yīng)；且難以在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中避免與控制物質(zhì)對(duì)機(jī)體巨噬細(xì)胞M2極化外的其他影響，故證明單一物質(zhì)對(duì)M2極化的誘導(dǎo)效果成為研究難點(diǎn)，且相關(guān)研究主要在動(dòng)物模型中進(jìn)行，缺乏臨床數(shù)據(jù)。因此，現(xiàn)階段誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化促炎癥消退在臨床上應(yīng)用存在風(fēng)險(xiǎn)。

鑒于此，研究者需進(jìn)一步明確M2型巨噬細(xì)胞對(duì)機(jī)體生理功能和病理改變影響的相關(guān)信號(hào)通路，辨別M2型巨噬細(xì)胞不同亞型的生理特點(diǎn)及作用機(jī)制，闡明巨噬細(xì)胞極化的分子機(jī)制與抗炎機(jī)制。在確定對(duì)炎癥消退期具有高度選擇性和有效性的M2巨噬細(xì)胞亞型、掌握對(duì)巨噬細(xì)胞極化微環(huán)境影響因素的控制后，可針對(duì)誘導(dǎo)該亞型進(jìn)行臨床藥物研發(fā)，投入使用具有效用的藥物，為巨噬細(xì)胞作為藥物靶點(diǎn)進(jìn)行臨床疾病的治療提供新思路。實(shí)現(xiàn)從科學(xué)研究向臨床應(yīng)用的過(guò)渡是未來(lái)努力的方向，今后仍需更多的臨床研究為誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化促炎癥消退的有效性、安全性和可行性提供證據(jù)支持。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] PANIGRAHY"D，"GILLIGAN"M"M，"SERHAN"C"N，"""et"al."Resolution"of"inflammation："An"organizing"principle"in"biology"and"medicine[J]."Pharmacol"Ther，"2021，"227："107879.

[2] ZHU"X，"ZHU"Y，"DING"C，nbsp;et"al."LncRNA"H19"regulates"macrophage"polarization"and"promotes"Freund’s"complete"adjuvant-induced"arthritis"by"upregulating"KDM6A[J]."Int"Immunopharmacol，"2021，"93："107402.

[3] 劉新宇，"趙茂，"楊穎穎，"等."酸性微環(huán)境對(duì)巨噬細(xì)胞中周期生物鐘1的表達(dá)及M2型極化的影響[J]."貴州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，"2024，"49（3）："340–346.

[4] 楊如玉，"梁炎春，"韋雅婧，"等."缺氧誘導(dǎo)HIF-1α在子宮內(nèi)膜異位癥巨噬細(xì)胞極化異常的作用及機(jī)制研究[J]."實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，"2022，"38（8）："964–969.

[5] ESHGHJOO"S，"KIM"D"M，"JAYARAMAN"A，"et"al."Macrophage"polarization"in"atherosclerosis[J]."Genes"（Basel），"2022，"13（5）："756.

[6] CHEN"X"X，"TANG"L，"FU"Y"M，"et"al."Paralemmin-3"contributes"to"lipopolysaccharide-induced"inflammatory"response"and"is"involved"in"lipopolysaccharide-Toll-like"receptor-4"signaling"in"alveolar"macrophages[J]."Int"J"Mol"Med，"2017，"40（6）："1921–1931.

[7] WANG"C，"MA"C，"GONG"L，"et"al."Macrophage"polarization"and"its"role"in"liver"disease[J]."Front"Immunol，"2021，"12："803037.

[8] LIU"Y，"WANG"L，"LI"S，"et"al."Mechanical"stimulation"improves"rotator"cuff"tendon-bone"healing"via"activating"IL-4/JAK/STAT"signaling"pathway"mediated"macrophage"M2"polarization[J]."J"Orthop"Translat，"2022，"37（6）："78–88.

[9] 王立萍，"唐瞻貴，"黃俊輝."IL-13作為M2巨噬細(xì)胞的極化因子參與口腔黏膜下纖維性變的發(fā)病機(jī)制[C]//中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔病理學(xué)專業(yè)委員會(huì)，"2022年中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)口腔病理學(xué)專業(yè)委員會(huì)第十六次全國(guó)口腔病理學(xué)術(shù)會(huì)議論文集，"湖南中南大學(xué)湘雅口腔醫(yī)院，"2022.

[10] GADANI"S"P，"CRONK"J"C，"NORRIS"G"T，"et"al."IL-4"in"the"brain："A"cytokine"to"remember[J]."J"Immunol，"2012，"189（9）："4213–4219.

[11] ZHAO"X，"WANG"H，"SUN"G，"et"al."Neuronal"interleukin-4"as"a"modulator"of"microglial"pathways"and"ischemic"brain"damage[J]."J"Neurosci，"2015，"35（32）："11281–11291.

[12] A-GONZALEZ"N，"HIDALGO"A."Nuclear"receptors"and"clearance"of"apoptotic"cells："Stimulating"the"macrophage’s"appetite[J]."Front"Immunol，"2014，"5，"211："87894.

[13] SARAIVA"M，"VIEIRA"P，"O’GARRA"A."Biology"and"therapeutic"potential"of"interleukin-10[J]."J"Exp"Med，"2020，"217（1）："e20190418.

[14] 陳明華."IL-10通過(guò)STAT3/p53/p21信號(hào)通路促進(jìn)活化的肝星狀細(xì)胞衰老[D]."福州："福建醫(yī)科大學(xué)，"2019.

[15] BASHIR"S，"SHARMA"Y，"ELAHI"A，"et"al."Macrophage"polarization："The"link"between"inflammation"and"related"diseases[J]."Inflamm"Res，"2016，"65（1）："1–11.

[16] ALVAREZ"M"M，"LIU"J"C，"TRUJILLO-DE"SANTIAGO"G，"et"al."Delivery"strategies"to"control"inflammatory"response："Modulating"M1-M2"polarization"in"tissue"engineering"applications[J]."Control"Release，"2016，"240："349–363.

[17] SAKAI"R，"ITO"M，"YOSHIMOTO"K，"et"al."Tocilizumab"monotherapy"uncovered"the"role"of"the"CCL22/17-"CCR4+"Treg"axis"during"remission"of"crescentic"glomerulonephritis[J]."Clin"Transl"Immunology，"2020，"9（11）："e1203.

[18] DALLI"J，"SERHAN"C."Macrophage"proresolving"mediators-The"when"and"where[J]."Microbiol"Spectr，"2016，"4（3）："1–17.

[19] DORAN"A"C，"YURDAGUL"A"J"R，"TABAS"I."Efferocytosis"in"health"and"disease[J]."Nat"Rev"Immunol，"2020，"20（4）："254–267.

[20] YURDAGUL"A"J"R，"SUBRAMANIAN"M，"WANG"X，""et"al."Macrophage"metabolism"of"apoptotic"cell-derived"arginine"promotes"continual"efferocytosis"and"resolution"of"injury[J]."Cell"Metab，"2020，"31（3）："518–533.

[21] DU"Q，"TSUBOI"N，"SHI"Y，"et"al."Transfusion"of"CD206+"M2"macrophages"ameliorates"antibody-mediated"glomerulonephritis"in"mice[J]."Am"J"Pathol，"2016，"186（12）："3176–3188.

[22] CUTOLO"M，"CAMPITIELLO"R，"GOTELLI"E，"et"al."The"role"of"M1/M2"macrophage"polarization"in"rheumatoid"arthritis"synovitis[J]."Front"Immunol，"2022，"13："867260.

[23] 邱素."邪正相爭(zhēng)在疾病過(guò)程中的多重作用研究[D]."南昌："江西中醫(yī)藥大學(xué)，"2023.

[24] 程相朝，"毛福超."巨噬細(xì)胞極化形成的影響因素研究進(jìn)展[J]."動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，"2019，"40（6）："72–77.

[25] 李佳銘."弓形蟲ROP16蛋白調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞感染的極化表型變化及其作用機(jī)制研究[D]."銀川："寧夏醫(yī)科大學(xué)，"2023.

[26] 王海良，"王守濤."瑞舒伐他汀對(duì)動(dòng)脈硬化中巨噬細(xì)胞極化的影響[J]."實(shí)用藥物與臨床，"2018，"21（3）："276–278.

[27] 張茜茜，"鄧現(xiàn)培，"王登芹，"等."丙型肝炎病毒調(diào)控M2各亞型巨噬細(xì)胞分化的研究[J]."醫(yī)藥論壇雜志，"2022，"43（1）："1–5.

[28] 周舒雯，"黃婭，"肖沖，"等."基于氣本體論探討巨噬細(xì)胞極化與腫瘤[J]."空軍軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，"2022，"43（7）："788–791.

[29] 李丹，"盧艷."腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在宮頸癌中的研究進(jìn)展[J]."細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，"2024，"40（5）："472–478.

[30] 巴林超，"李威，"范正軍，"等."巨噬細(xì)胞鐵代謝及鐵死亡的研究進(jìn)展[J]."細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，"2024，"40（8）："743–747.

[31] 何芳，"晏莉，"袁竹青，"等."芍藥苷通過(guò)介導(dǎo)THP-1源巨噬細(xì)胞極化抑制支氣管上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)[J]."現(xiàn)代免疫學(xué)，"2024，"44（1）："32–38.

[32] 曾榆菲."淫羊藿苷對(duì)脂多糖誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化的影響及作用機(jī)制研究[D]."遵義："遵義醫(yī)科大學(xué)，"2023.

[33] 侯亞琴，"李明，"岳利多，"等."黃精對(duì)白細(xì)胞介素-4誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞能量代謝和極化的作用與機(jī)制[J]."中華中醫(yī)藥雜志，"2022，"37（8）："4400–4404.

[34] 楊小倩，"宋愛(ài)梅，"宋暉."間充質(zhì)干細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的共培養(yǎng)技術(shù)[J]."中國(guó)組織工程研究，"2024，"28（31）："5055–5062.

[35] GUHA"RAY"A，"ODUM"O"P，"WISEMAN"D，"et"al."The"diverse"roles"of"macrophages"in"metabolic"inflammation"and"its"resolution[J]."Front"Cell"Dev"Biol，"2023，"11："1147434.