鹽酸氟西汀聯(lián)合戊酸雌二醇治療圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者的療效研究

[摘要]"目的"探究鹽酸氟西汀聯(lián)合戊酸雌二醇治療圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者的臨床效果。方法"選取2021年1月至2024年1月紹興市第七人民醫(yī)院收治的圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者120例作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。對(duì)照組患者接受戊酸雌二醇治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸氟西汀治療，所有患者均接受8周連續(xù)治療。分別于治療4周和治療8周時(shí)應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton"depression"scale，HAMD）比較兩組患者治療前后的抑郁嚴(yán)重程度；應(yīng)用改良Kupperman指數(shù)（modified"Kupperman"index，KMI）比較兩組患者治療前后的絕經(jīng)期癥狀嚴(yán)重程度；檢測(cè)并比較兩組患者治療前后卵泡刺激素（follicle"stimulating"hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing"hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）等性激素水平的變化；采用Spearman法分析患者的抑郁嚴(yán)重程度與性激素水平、圍絕經(jīng)期癥狀嚴(yán)重程度的相關(guān)性。結(jié)果"治療4周和8周時(shí)，觀察組患者的HAMD及KMI評(píng)分均低于本組治療前，且低于對(duì)照組（Plt;0.05）；兩組患者的FSH、LH水平低于本組治療前，E2水平高于本組治療前（Plt;0.05）。Spearman相關(guān)性分析表明HAMD評(píng)分與KMI評(píng)分、FSH水平、LH水平呈正相關(guān)，與E2呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論"與單獨(dú)應(yīng)用戊酸雌二醇相比，鹽酸氟西汀聯(lián)合戊酸雌二醇更有利于減輕圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者的抑郁程度，且患者的抑郁程度與癥狀嚴(yán)重程度、性激素水平密切相關(guān)，提示該聯(lián)合治療方案對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者具有較廣泛的應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]"鹽酸氟西??；戊酸雌二醇；圍絕經(jīng)期抑郁障礙；激素

[中圖分類號(hào)]"R173""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.30.015

Study"on"the"efficacy"of"fluoxetine"hydrochloride"combined"with"estradiol"valerate"in"the"treatment"of"perimenopausal"depression"patients

ZHANG"Di1，"CHEN"Ying2，"DING"Hui2，"CHEN"Jing2

1.Department"of"Intensive"Psychiatry，"Shaoxing"7th"People’s"Hospital，"Shaoxing"312000，"Zhejiang，"China;"2.Department"of"General"Psychiatry，"Shaoxing"7th"People’s"Hospital，"Shaoxing"312000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"clinical"efficacy"of"fluoxetine"hydrochloride"combined"with"estradiol"valerate"in"the"treatment"of"perimenopausal"depression"patients."Methods"A"total"of"120"patients"with"perimenopausal"depressive"disorder"admitted"to"Shaoxing"7th"People’s"Hospital"from"January"2021"to"January"2024"were"selected"as"the"study"subjects."According"to"random"number"table"method，"thenbsp;patients"were"divided"into"control"group"and"observation"group，"60"cases"in"each"group."The"control"group"patients"received"estradiol"valerate"treatment，"while"the"observation"group"patients"additionally"received"fluoxetine"hydrochloride."All"patients"were"treated"continuously"for"8"weeks."At"4"weeks"and"8"weeks"of"treatment，"Hamilton"depression"scale"（HAMD）"was"used"to"compare"depression"severity"before"and"after"treatment."Modified"Kupperman"index"（KMI）"was"used"to"compare"severity"of"menopausal"symptoms"before"and"after"treatment."Changes"in"sex"hormone"levels，"including"follicle"stimulating"hormone"（FSH），"luteinizing"hormone"（LH），"and"estradiol"（E2）"were"measured"and"compared"before"and"after"treatment."The"correlation"between"depression"severity"and"sex"hormone"levels"and"the"severity"of"menopausal"symptoms"were"evaluated"using"Spearman"correlation"analysis."Results"At"4"weeks"and"8"weeks"of"treatment，"HAMD"and"KMI"scores"of"observation"group"were"significantly"lower"than"before"treatment，"and"lower"than"those"of"control"group"（Plt;0.05）."The"FSH"and"LH"levels"in"both"groups"were"significantly"lower"than"before"treatment，"while"E2"levels"were"significantly"higher"than"before"treatment"（Plt;0.05）."Spearman"correlation"analysis"showed"that"HAMD"score"were"positively"correlated"with"KMI"score，"FSH"level，"and"LH"level，"and"negatively"correlated"with"E2"level."Conclusion"Compared"with"the"use"of"estradiol"valerate"alone，"the"combination"of"fluoxetine"hydrochloride"and"estradiol"valerate"is"more"effective"in"alleviating"the"severity"of"depression"in"patients"with"perimenopausal"depression."Moreover，"the"severity"of"depression"is"closely"related"to"the"severity"of"symptoms"and"sex"hormone"levels，"suggesting"that"this"combined"treatment"regimen"has"broader"applicability"for"patients"with"perimenopausal"depression.

[Key"words]"Fluoxetine"hydrochloride;"Estradiol"valerate;"Perimenopausal"depressive;"Hormones

女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期后可發(fā)生卵巢功能衰退、性激素水平降低等變化，進(jìn)而導(dǎo)致月經(jīng)紊亂、血管收縮或自主神經(jīng)失調(diào)等多種軀體癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及家庭和社會(huì)的穩(wěn)定[1-2]。除泌尿生殖系統(tǒng)感染、骨質(zhì)疏松和心血管疾病外，圍絕經(jīng)期女性也可能發(fā)生精神和情緒變化[3]。其中，圍絕經(jīng)期抑郁障礙的發(fā)病率較高，為20%～40%，已成為影響圍絕經(jīng)期女性生命健康、心理健康及生活質(zhì)量的主要原因之一[4]。關(guān)于圍絕經(jīng)期抑郁障礙的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，但既往研究大多認(rèn)為性激素波動(dòng)幅度較大與抑郁障礙發(fā)生密切相關(guān)，也有研究提出神經(jīng)、內(nèi)分泌等生理機(jī)制共同參與圍絕經(jīng)期抑郁障礙的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[5-7]。因此，目前針對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者的治療以激素替代治療、抗抑郁藥物治療為主[8-9]。盡管既往研究提示，單獨(dú)應(yīng)用雌激素或氟西汀可改善患者的抑郁癥狀，但關(guān)于二者聯(lián)合應(yīng)用的臨床價(jià)值及可能影響患者抑郁嚴(yán)重程度的相關(guān)因素仍有待進(jìn)一步探究，以便更全面地評(píng)估聯(lián)合治療方案的有效性[10]?；诖耍狙芯恐荚谔骄葵}酸氟西汀聯(lián)合戊酸雌二醇對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者性激素水平變化及其與抑郁嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1""資料與方法

1.1""臨床資料

選擇2021年1月至2024年1月紹興市第七人民醫(yī)院收治的120例圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（n=60）和觀察組（n=60）。本研究經(jīng)紹興市第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)（倫理審批號(hào)：2023-001-01）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡45～55歲；②符合《ICD-10精神與行為障礙分類臨床描述與診斷要點(diǎn)》[11]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③處于圍絕經(jīng)期（從45歲左右開(kāi)始至停經(jīng)后12個(gè)月內(nèi)的時(shí)期）；④文化程度為小學(xué)以上，可正常交流并配合主觀量表評(píng)估；⑤入組前未自行服用任何類型的精神類、抗抑郁或激素類藥物；⑥自愿參與本研究并接受研究制定的藥物方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并任何類型的良、惡性腫瘤；②合并甲狀腺功能異?；蚱渌诚到y(tǒng)疾??；③既往診斷為抑郁癥、雙相情感障礙或焦慮癥；④無(wú)法配合本研究治療方案或進(jìn)行主觀量表評(píng)估；⑤因個(gè)人原因要求退出臨床研究者。

1.2""治療方法

所有患者均接受葉酸、維生素B12常規(guī)藥物治療。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上給予戊酸雌二醇片（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20030089，生產(chǎn)單位：拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，規(guī)格：1mg/片）口服治療，1片/次，1次/d。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用鹽酸氟西汀膠囊[批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20064844，生產(chǎn)單位：蘇州中化藥品工業(yè)有限公司，規(guī)格：20mg（以C17H18F3NO計(jì)）]，1粒/次，1次/d。所有患者均連續(xù)用藥8周，分別于治療前、治療4周及治療8周時(shí)隨訪并評(píng)估病情。

1.3""觀察指標(biāo)

1.3.1""一般臨床資料""收集所有入組患者的年齡、月經(jīng)紊亂/絕經(jīng)時(shí)間、體質(zhì)量指數(shù)、受教育程度、妊娠史、婚姻狀況、抑郁障礙持續(xù)時(shí)間等一般臨床資料。

1.3.2""抑郁嚴(yán)重程度""分別于治療前、治療4周及治療8周應(yīng)用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton"depression"scale，HAMD）評(píng)估兩組患者圍絕經(jīng)期的抑郁嚴(yán)重程度。HAMD共包含抑郁情緒、有罪感、自殺等17個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目根據(jù)“無(wú)”至“極重度”計(jì)0～4分，總分0～54分。分值越高表明患者的抑郁程度越嚴(yán)重，"Cronbach’α系數(shù)為0.913。

1.3.3""絕經(jīng)期癥狀嚴(yán)重程度""分別于治療前、治療4周及治療8周時(shí)應(yīng)用改良Kupperman指數(shù)（modified"Kupperman"index，KMI）評(píng)估患者圍絕經(jīng)期癥狀的嚴(yán)重程度[12]。KMI包含潮熱、出汗等10個(gè)癥狀，每個(gè)癥狀根據(jù)加權(quán)系數(shù)及癥狀持續(xù)性進(jìn)行評(píng)估，總分0～48分。分值越高表明患者的絕經(jīng)期癥狀越嚴(yán)重，Cronbach’α系數(shù)為0.897。

1.3.4""性激素指標(biāo)""分別于治療前及治療8周時(shí)采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下的外周靜脈血3ml，離心后取上層血清，通過(guò)放射免疫分析法檢測(cè)患者治療前后的卵泡刺激素（follicle"stimulating"hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing"hormone，LH）和雌二醇（estradiol，E2）等性激素水平。

1.4""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Spearman相關(guān)性分析評(píng)估圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者治療后HAMD、KMI評(píng)分與性激素水平的相關(guān)性。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""兩組患者的一般資料比較

兩組患者的年齡、月經(jīng)紊亂/絕經(jīng)時(shí)間、體質(zhì)量指數(shù)、受教育程度、妊娠史、婚姻狀況、抑郁障礙持續(xù)時(shí)間等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2""兩組患者的HAMD評(píng)分比較

治療4周和8周時(shí)，觀察組患者的HAMD評(píng)分低于對(duì)照組，且低于本組治療前（Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3""兩組患者的KMI評(píng)分比較

治療4周、8周時(shí)，觀察組患者的KMI評(píng)分低于對(duì)照組，且低于本組治療前（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4""兩組患者的性激素水平比較

治療8周后兩組患者的FSH、LH水平均低于本組治療前，E2均高于本組治療前（Plt;0.05）；但兩組患者的性激素水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表4。

2.5""圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者的抑郁嚴(yán)重程度與絕經(jīng)期癥狀、性激素水平的相關(guān)性分析

以患者治療8周時(shí)的HAMD評(píng)分為因變量賦值，以患者治療8周時(shí)KMI評(píng)分及FSH、LH、E2水平為自變量賦值，上述變量均取原數(shù)值。Spearman相關(guān)性分析表明HAMD評(píng)分與KMI評(píng)分、FSH水平、LH水平均呈正相關(guān)，與E2水平呈負(fù)相關(guān)（Plt;0.05），見(jiàn)表5。

3""討論

圍絕經(jīng)期是女性的特殊生理過(guò)程，其主要生理變化為卵巢功能衰退、卵泡數(shù)量逐漸減少。大多數(shù)圍絕經(jīng)期女性伴隨雌激素水平進(jìn)行性下降及FSH水平進(jìn)行性升高[13]。既往研究發(fā)現(xiàn)，相較于正常育齡期婦女和圍絕經(jīng)期無(wú)抑郁障礙者，圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者血清E2水平顯著更低，F(xiàn)SH、LH水平顯著更高，而持續(xù)檢測(cè)上述性激素水平有助于早期診斷圍絕經(jīng)期抑郁障礙，并評(píng)估抑郁程度[14-16]。

關(guān)于圍絕經(jīng)期抑郁障礙的病因有多種學(xué)說(shuō)，包括激素退化學(xué)說(shuō)和神經(jīng)體質(zhì)改變等[17-18]。女性絕經(jīng)前后體內(nèi)性激素水平變化對(duì)腦功能有顯著調(diào)節(jié)作用，且性激素水平變化和神經(jīng)遞質(zhì)相互作用，因此性激素與圍絕經(jīng)期抑郁的發(fā)生相關(guān)[19]。目前，臨床已普遍應(yīng)用激素替代治療補(bǔ)充絕經(jīng)期女性的雌激素水平，可顯著甚至完全改善潮熱及其他軀體癥狀，但對(duì)患者精神狀態(tài)的改善作用有待進(jìn)一步明確[20]。有研究提出單獨(dú)采用激素替代治療12周對(duì)更年期抑郁患者具有一定的臨床效果，但也有研究認(rèn)為單獨(dú)激素替代治療對(duì)抑郁障礙改善無(wú)效，提示單用外源性雌激素治療圍絕經(jīng)期抑郁障礙仍存在爭(zhēng)議[21-22]。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者接受治療后的FSH、LH水平均顯著低于本組治療前，E2水平顯著高于本組治療前，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相比性激素水平的變化，聯(lián)合應(yīng)用鹽酸氟西汀和戊酸雌二醇的圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者的HAMD、KMI評(píng)分均顯著低于單獨(dú)應(yīng)用戊酸雌二醇患者，提示該聯(lián)合治療方案更有利于改善患者抑郁障礙及圍絕經(jīng)期癥狀。通過(guò)相關(guān)性分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期患者抑郁嚴(yán)重程度與癥狀嚴(yán)重程度、性激素水平均具有密切相關(guān)性，提示該聯(lián)合治療方案對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者具有較廣泛的應(yīng)用價(jià)值。分析原因：E2分泌水平下降限制腦內(nèi)單胺類神經(jīng)元和5-羥色胺神經(jīng)元受體效應(yīng)，導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)合成減少，尤其5-羥色胺含量下降成為誘發(fā)抑郁障礙的生理學(xué)基礎(chǔ)，因此通過(guò)外源性補(bǔ)充E2抑制5-羥色胺降低是改善圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者的有效方法[6]。鹽酸氟西汀作為一種選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑，其作用是通過(guò)選擇性阻滯突觸前膜對(duì)5-羥色胺的再攝取，提高突觸間隙中5-羥色胺水平并下調(diào)突觸后膜5-HT受體敏感度，達(dá)到緩解抑郁癥狀、增加患者神經(jīng)活動(dòng)的目的[23-24]。

本研究具有一定局限性：①由于僅在單中心納入圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者，最終入組病例數(shù)相對(duì)較少，可能對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果造成一定偏倚；②月經(jīng)紊亂的圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者和已絕經(jīng)的抑郁障礙患者性激素水平存在一定差異，因此應(yīng)進(jìn)一步對(duì)此類患者進(jìn)行分層分析，以明確鹽酸氟西汀聯(lián)合戊酸雌二醇對(duì)不同患者的應(yīng)用價(jià)值，驗(yàn)證本研究結(jié)論的外延性和準(zhǔn)確性。綜上，本研究發(fā)現(xiàn)鹽酸氟西汀聯(lián)合戊酸雌二醇更有利于減輕圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者的抑郁程度，且患者抑郁程度與癥狀嚴(yán)重程度、性激素水平均具有密切相關(guān)性，提示該聯(lián)合治療方案對(duì)圍絕經(jīng)期抑郁障礙患者具有較廣泛的應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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