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    Vonafexor(EYP001)的合成

    2022-07-05 12:57:58劉洪濤田文華李文燕
    關鍵詞:哌嗪中間體乙酯

    姜 珊, 劉洪濤, 田文華, 李文燕

    (1.河北師范大學 化學與材料科學學院,河北省有機功能分子重點實驗室,河北 石家莊 050024;2.河北省人民醫(yī)院 藥學部,河北 石家莊 050051)

    Vonafexor(EYP001)是非膽酸類法尼醇X受體選擇性激動劑,法尼醇X受體(famesod X receptor,FXR)是核受體超家族中的一員[1].FXR可以調控膽汁酸、脂質和糖類的代謝,影響膽淤積、糖尿病、高血脂、動脈粥樣硬化和肥胖癥等病理過程[2],對腎上腺、腸、腎和肝臟也有重要影響[3].有研究發(fā)現,FXR與乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)的復制有關.HBV感染是全球性的健康問題,中國的境況更為嚴峻,現有臨床藥物難以徹底治愈慢性乙肝.共價閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)是HBV感染初期能最先檢測到的復制中間體,也是嗜肝DNA病毒、病毒基因和前基因組RNA的合成模板[4].在HBV的復制過程中[5],cccDNA起到了非常關鍵的作用,它是病毒復制的中介,在宿主肝細胞核內以微染色體的形式存在,半衰期可持續(xù)數十年,目前的治療手段均難以將其徹底清除,導致慢性乙肝無法徹底治愈[6-7].因此,只有直接作用于共價閉合環(huán)狀DNA、抑制它的形成,轉錄或直接封閉和降解cccDNA才能徹底清除HBV[8].目前,在進入臨床的新型抗HBV的藥物中,只有FXR激動劑可以有效地抑制或清除共價閉合環(huán)狀DNA[9-10].非酒精性脂肪性肝炎[11-13](national association of specimeen hunters,NASH)是一種嚴重的非酒精性脂肪性肝病,發(fā)病率高,可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌.中國非酒精性脂肪性肝病患病率為20.1 %,已成為慢性肝病以及肝移植的主要病因.FXR激動劑可以減緩非酒精性脂肪性肝病的肝細胞脂肪變性和脂質沉積,對肝臟起到保護作用[14].Vonafexor(EYP001)是法國Eyno公司研發(fā)的一種非膽酸類選擇性FXR激動劑,目前正用于慢性乙型肝炎和NASH的II期臨床研究中[15].為進一步研究該化合物,本文中,筆者以5-溴水楊醛為起始原料,通過2步反應生成5-溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯中間體1,然后1與1-Boc哌嗪反應生成中間體2,2通過氯原子取代反應得到中間體3,將3進行脫Boc反應后得到中間體4,再與2,6-二氯苯磺酰氯反應,得到中間體5,最后通過水解反應得到最終產物EYP001.目標產物總收率為58.3 %(按5-溴水楊醛計).合成路線見圖1.其中,a為溴乙酸乙酯,K2CO3,NMP,65 ℃;b為DBU,EtOH,回流;c為Pd(OAc)2,BINAP,Cs2CO3,甲苯,100 ℃;d為濃H2SO4,THF,40 ℃;e為TAF,CH2Cl2;f為吡啶,THF,室溫;g為THF,10 %NaOH,EtOH.

    圖1 目標化合物的合成路線Fig.1 Synthetic Route of Target Compound

    1 實驗部分

    1.1 儀器及試劑

    薄層監(jiān)測用2F-20D暗箱式紫外分析儀(鞏義市予華儀器有限責任公司);質譜用3200 QTRAP 1200 infinity series質譜儀(美國 AB Sciesx 公司);高分辨質譜用AB Sciesx TripleTOF 5600+(美國 AB Sciesx 公司);核磁共振用WIPM-NMR-400核磁共振波譜儀(中科牛津波譜技術有限公司),四甲基硅烷(TMS)為內標.

    化學試劑均為市售、分析純.

    1.2 實驗步驟

    1.2.1 5-溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1)的制備

    取干燥的50 mL茄形瓶,加入5-溴-2-羥基苯甲醛2.00 g(10.00 mmol),加入20 mL的N-甲基吡咯烷酮溶解,再向反應瓶中加入K2CO32.76 g(20.00 mmol),室溫下攪拌 20 min后向反應瓶中滴加溴乙酸乙酯1.60 mL(14.00 mmol),升溫至65 ℃,TLC監(jiān)測反應進程,30 min后反應完全.向反應液中加入20 mL水,用乙酸乙酯萃取3次,合并有機相,用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥.濾除干燥劑,濾液減壓濃縮,得到黃色油狀中間體的粗產品2.50 g;用20 mL無水乙醇溶解,在室溫攪拌下緩慢向反應瓶中滴加1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU) 2.0 mL(13.38 mmol),滴加完畢后,100 ℃加熱回流,TLC監(jiān)測反應進程,約1 h 后反應完全.將反應液冷卻至室溫,除去大部分溶劑,冰水浴下向25 mL冰水中滴加濃縮的反應液,攪拌,有固體析出,減壓抽濾,用蒸餾水洗滌濾餅.真空干燥后得到中間體1(淡黃色固體)2.41 g,收率為 90 %.1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.80(d,J=1.3 Hz,1H),7.55~7.49(m,1H),7.46(s,1H),7.44(s,1H),4.44(q,J=7.1 Hz,2H),1.42(t,J=7.1 Hz,3H).13CNMR(101 MHz,CDCl3)δ:159.18,154.34,146.83,130.59,128.86,125.33,116.89,113.90,112.85,61.80,14.34.ESI-MS,m/z:269.0[M+H]+,291.2[M+Na]+.

    1.2.2 5-(4-叔丁氧羰基哌嗪)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(2)的制備

    將30 mL甲苯置于三頸瓶中,在室溫條件下,用流動的氮氣做保護,加入40 mg醋酸鈀,攪拌溶解后加入0.11 g BINAP,6.26 g(19.27 mmol)碳酸銫,攪拌20 min,再加入2.40 g(9.64 mmol)中間體1和3.13 g(10.60 mmol)1-Boc哌嗪,攪拌10 min 后升溫至100 ℃.TLC監(jiān)測反應進程,7 h后反應結束.將反應液冷卻至室溫,向反應液中加入50 mL水,用乙酸乙酯萃取3次,合并有機相,依次用水、飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥;次日減壓抽濾,濾液減壓濃縮后進行柱層析分離(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1),得到中間體2(淡黃色固體)2.85 g,收率為85 %.1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.45(d,J=9.1Hz,1H),7.41(s,1H),7.13(d,J=9.1Hz,1H),7.07(s,1H),4.40(q,J=7.1 Hz,2H),3.62~3.54(m,4H),3.07(s,4H),1.46(s,9H),1.39(t,J= 7.1 Hz,3H).13CNMR(101 MHz,CDCl3)δ:159.51,154.68,151.27,148.73,146.24,127.57,120.41,113.73,112.67,109.04,79.86,61.36,51.07,28.44,14.31.ESI-MS,m/z:375.1[M+H]+,397.2[M+Na]+.

    1.2.3 4-氯-5-(4-叔丁氧羰基哌嗪)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(3)的制備

    將2.80 g(10.78 mmol)中間體2加入到30 mL四氫呋喃中,攪拌溶解后加入2.80 mL濃硫酸,將1.54 g(11.48 mmol)N-氯代丁二酰亞胺(NCS)溶于四氫呋喃中,25 ℃下緩慢滴入反應液中,滴加完畢后,40 ℃加熱反應,TLC監(jiān)測反應進程,1 h后反應完全.冷卻至室溫后,蒸除溶劑,加水,用乙酸乙酯萃取3次,依次用水、飽和食鹽水洗滌.有機相用無水硫酸鎂干燥,2 h后抽濾,濾液減壓濃縮后得到中間體3(白色固體)3.03 g,收率為89 %.1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.59(s,1H),7.46(d,J=8.8 Hz,1H),7.21(d,J=8.6 Hz,1H),4.44(q,J=7.1 Hz,2H),3.67~3.60(m,4H),3.01(s,4H),1.49(s,9H),1.43(t,J=7.2 Hz,3H).13CNMR(101 MHz,CDCl3)δ:159.06,154.80,152.01,146.60,145.21,128.07,121.62,120.59,112.42,110.97,79.77,61.63,51.78,28.43,14.26.

    ESI-MS,m/z:408.7[M+H]+,430.9[M+Na]+.

    1.2.4 4-氯-5-(哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(4)的制備

    將3.00 g中間體3溶于15 mL二氯甲烷中,向反應瓶中滴加三氟乙酸(15 mL),室溫攪拌,TLC監(jiān)測反應進程,20 min后反應完全.冰水浴攪拌下,用飽和碳酸鈉水溶液將反應液pH調成中性.隨后用二氯甲烷萃取反應液,有機相用無水硫酸鎂干燥后,減壓抽濾,濾液減壓濃縮得到粗產品中間體4(白色固體)2.10 g,收率為93 %.此步反應未經純化直接投入下步反應.

    1.2.5 4-氯-5-[4-(2,6-二氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯并呋喃-2-甲酸乙酯(5)的制備

    將2.00 g中間體4粗產品加入50 mL茄形瓶中,用重蒸的四氫呋喃(25 mL)溶解,將5.76 mL(71.28 mmol)吡啶分3次加入反應瓶,每間隔1 h加入1次,每次加完吡啶后,加入1.75 g(7.12 mmol)2,6-二氯苯磺酰氯,也分3次加入.室溫攪拌反應,TLC監(jiān)測反應進程,7 h后反應完全.將反應液減壓蒸餾除去溶劑,向反應液中加入20 mL水,用乙酸乙酯萃取3次,合并有機相依次用水、飽和食鹽水洗滌.有機相用無水硫酸鎂干燥后抽濾,濾液減壓濃縮后進行重結晶(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1),得到中間體5(白色固體)3.09 g,收率為92 %.熔點212~214 ℃.1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.57(s,1H),7.48(dd,J=13.2,8.2 Hz,3H),7.38~7.31(m,1H),7.21(d,J=8.9 Hz,1H),4.44(q,J=7.1 Hz,2H),3.68~3.60(m,4H),3.17~3.10(m,4H),1.42(t,J=7.1 Hz,3H).13CNMR(101 MHz,CDCl3)δ:159.10,152.17,146.68,144.45,135.74,134.72,131.92,131.63,128.07,121.68,111.35,111.06,61.82,51.78,51.70,51.63,14.38,14.25.ESI-MS,m/z:518.8[M+H]+,540.8[M+Na]+.

    1.2.6 Vonafexor(EYP001)的合成

    向50 mL 茄形瓶中加入3.00 g中間體5,四氫呋喃(50 mL)為溶劑,加入50 mL 10 % NaOH(質量分數)水溶液,室溫攪拌反應,TLC監(jiān)測反應進程,2 h后反應完全.減壓除去反應液中大部分溶劑,冰水浴下,1 mol/L HCl溶液將反應液調至酸性,有大量的白色固體析出,減壓抽濾,蒸餾水洗滌濾餅,濾餅經重結晶(V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=4∶1)純化,真空干燥后得到純品2.52 g,收率為89 %,熔點288~290 ℃.1HNMR(400 MHz,DMSO)δ:7.81~7.74(m,2H),7.68(dd,J=8.8,7.2 Hz,1H),7.61(d,J=8.8 Hz,1H),7.30(d,J=8.9 Hz,1H),7.18(s,1H),3.53(s,4H),3.15~3.04(m,4H).13CNMR(101 MHz,DMSO)δ:161.45,155.04,144.22,135.06,134.62,133.95,132.72,128.71,119.98,119.47,111.37,107.08,51.75,46.30.高分辨質譜HR-MS:C19H15Cl3N2O5SH for[M+H]+,理論計算值為488.976 7,測試數值為488.955 8.

    2 反應條件的優(yōu)化

    碳氮偶聯(lián)反應見式(1).在實驗過程中,碳氮偶聯(lián)反應比較難發(fā)生,反應條件苛刻.為了促進反應發(fā)生,加入催化劑膦配體.膦配體、堿、溶劑等反應條件的優(yōu)化結果見表1.

    (1)

    表1 苯并呋喃環(huán)碳氮偶聯(lián)反應條件Tab.1 C-N Coupling Reaction Conditions of Benzofuran Ring

    苯并呋喃環(huán)碳氮偶聯(lián)反應條件比較苛刻,該反應以醋酸鈀作催化劑,加入有機膦配體,在堿性條件和氮氣保護下進行反應.為了提高反應收率,對膦配體、堿、溫度和溶劑等條件進行了優(yōu)化.嘗試了Ph3P/NaH,Ph3P/t-BuONa等組合,發(fā)現反應不能發(fā)生.換用(t-Bu)3P/t-BuONa并用甲苯作溶劑,升高反應溫度后能夠發(fā)生反應,但產物雜亂,沒有目標產物生成.隨后降低反應體系堿性,用(t-Bu)3P/Cs2CO3催化,能夠得到目標產物但是轉化率較低.將配體換為BINAP后,產率有所提高,分別用t-BuONa,K2CO3,Cs2CO3催化,發(fā)現Cs2CO3對反應最為有利,產率可達85 %.因此,此步反應條件最終確定為氮氣保護,Pd(OAc)2/BINAP/Cs2CO3催化,100 ℃,在甲苯中反應.

    3 結 論

    以5-溴水楊醛為起始原料,通過環(huán)合、取代、脫保護、磺?;?、水解5步合成了EYP001,總收率為58.3 %(按5-溴水楊醛計算),并對關鍵反應步驟進行了優(yōu)化.此路線反應時間短、操作簡單且每步都有較高的收率,為化合物EYP001的進一步開發(fā)及其衍生物的合成奠定了基礎.

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