非編碼RNA調(diào)控Hippo信號(hào)通路在胃癌中的研究進(jìn)展

[摘要]"胃癌的早期診斷較為困難，化療耐藥性高，患者預(yù)后較差。非編碼RNA作為重要的調(diào)節(jié)因子，可與特定蛋白結(jié)合，在信號(hào)通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明非編碼RNA在胃癌的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。研究證實(shí)非編碼RNA與Hippo信號(hào)通路的相互作用可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，并影響藥物的敏感性。本文綜述非編碼RNA與Hippo信號(hào)通路在胃癌中的作用機(jī)制，并探討二者在胃癌靶向治療中的應(yīng)用前景。

[關(guān)鍵詞]"胃癌；非編碼RNA；Hippo信號(hào)通路；靶向治療

[中圖分類號(hào)]"R735.2""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.34.026

胃癌是一種源自胃黏膜的惡性腫瘤，其全球發(fā)病率和死亡率位列惡性腫瘤第5位[1]。中國(guó)作為胃癌高發(fā)國(guó)家，胃癌患者病例數(shù)占全球胃癌患者總數(shù)的44%[2]。大多數(shù)胃癌患者確診時(shí)已處于晚期階段，5年生存率不足20%[3]。目前，針對(duì)胃癌的有效治療方法依然較為匱乏，導(dǎo)致胃癌相關(guān)死亡率居高不下，患者的遠(yuǎn)期預(yù)后不佳[3]。Hippo信號(hào)通路是胃癌中常見的失調(diào)信號(hào)通路之一[4]。該信號(hào)通路由多種蛋白組成，負(fù)責(zé)調(diào)控多種分子的表達(dá)和細(xì)胞過(guò)程[5]。研究顯示Hippo信號(hào)通路受遺傳或表觀遺傳調(diào)控而被激活或抑制，從而引發(fā)多種疾病[6]。因此，靶向Hippo信號(hào)通路已成為抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一，可為胃癌的靶向治療提供新的可能[7]。

非編碼RNA（non-coding"RNA，ncRNA）主要包括微RNA（microRNA，miRNA）、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA衍生的小RNA（transfer"RNA-derived"small"RNA，tsRNA）、長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long"non-coding"RNA，lncRNA）和環(huán)狀RNA（circular"RNA，circRNA）[8-9]。ncRNA是細(xì)胞和組織中多種生物學(xué)功能的重要調(diào)節(jié)因子，其失調(diào)與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)[10]。miRNA通過(guò)與miRNA反應(yīng)元件結(jié)合調(diào)控基因表達(dá)[9]。最初研究集中在miRNA對(duì)靶基因的單向調(diào)控上。隨著研究的深入，人們提出競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA假說(shuō)。該假說(shuō)認(rèn)為，編碼RNA與lncRNA、circRNA等含有miRNA反應(yīng)元件的RNA分子可共享相同的miRNA序列，從而減弱miRNA對(duì)編碼RNA的抑制作用，提高目的基因的表達(dá)水平[9]。此外，tsRNA通過(guò)與靶信使RNA（messenger"RNA，mRNA）分子的3?非翻譯區(qū)互補(bǔ)結(jié)合，以類似miRNA的機(jī)制實(shí)現(xiàn)基因調(diào)控[11]。ncRNA還可充當(dāng)?shù)鞍讖?fù)合物的支架，與特定蛋白作為信號(hào)伴侶相互作用，調(diào)節(jié)信號(hào)通路的活性并發(fā)揮其生物學(xué)作用[12]。現(xiàn)有證據(jù)表明，ncRNA、Hippo信號(hào)通路與胃癌之間存在密切關(guān)聯(lián)，ncRNA在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。

1""Hippo信號(hào)通路的組成

Hippo信號(hào)通路的主要生理功能包括細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化，決定胚胎發(fā)生和發(fā)育，并影響組織或器官再生和傷口愈合[4]。Hippo信號(hào)通路由一個(gè)保守的級(jí)聯(lián)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)組成，受細(xì)胞極性、應(yīng)激信號(hào)、機(jī)械線索、代謝因子和可溶性因子等多種上游信號(hào)的調(diào)控，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄共激活因子Yes相關(guān)蛋白（Yes-associated"protein，YAP）和含PDZ結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子（transcriptional"coactivator"with"PDZ-binding"motif，TAZ）的活性[13]。YAP/TAZ通過(guò)與轉(zhuǎn)錄共激活因子TEAD1～4相互作用，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)[13]。在哺乳動(dòng)物中，Hippo信號(hào)通路的核心成員包括絲氨酸-蘇氨酸激酶級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，主要由哺乳動(dòng)物Ste20樣激酶（mammalian"Ste20-like"kinase，MST）1/2及其下游大腫瘤抑制子（large"tumor"suppressor，LATS）1/2及其銜接蛋白salvador同源物1（salvador"homologue"1，SAV1）和Mps1結(jié)合物激酶激活子（Mps"one"binder"kinase"activator"1，MOB1）A/B組成[13]。

當(dāng)Hippo信號(hào)通路被激活時(shí)，MST1/2發(fā)生磷酸化，繼而磷酸化LATS1/2并激活MOB1。LATS1/2在MOB1的幫助下進(jìn)一步磷酸化YAP或TAZ[5]。磷酸化后的YAP/TAZ與14-3-3復(fù)合物結(jié)合并滯留于細(xì)胞質(zhì)中，最終通過(guò)泛素化途徑依賴性降解，抑制YAP和TAZ的活性[5]。除MST1/2外，絲裂原活化蛋白激酶家族蛋白也參與LATS1/2的激活，而無(wú)需SAV1的直接參與[5]。相反，當(dāng)Hippo信號(hào)通路受到抑制時(shí)，YAP/TAZ可進(jìn)入細(xì)胞核并與TEAD1～4結(jié)合，形成復(fù)合物調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)[5]。

2""Hippo信號(hào)通路在胃癌中的作用

越來(lái)越多的研究表明，Hippo信號(hào)通路在胃癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥中起不可或缺的作用。在胃癌中，MST1/2和LATS1/2的表達(dá)水平持續(xù)下調(diào)，下游的YAP和TAZ表達(dá)水平則顯著上調(diào)[14-18]。

在胃癌發(fā)生過(guò)程中，Hippo信號(hào)通路發(fā)揮重要作用。幽門螺桿菌感染是胃癌的主要外源性危險(xiǎn)因素之一[2]。人體在感染幽門螺桿菌后，YAP和TAZ進(jìn)入細(xì)胞核并保持高度活化狀態(tài)[14]。幽門螺桿菌通過(guò)多種途徑引發(fā)慢性炎癥，而由此導(dǎo)致的慢性胃炎是胃癌發(fā)生發(fā)展的重要步驟[14]。這一現(xiàn)象提示Hippo信號(hào)通路在幽門螺桿菌誘導(dǎo)的胃癌發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮積極作用。為探討Hippo信號(hào)通路與遺傳因素誘導(dǎo)的胃癌之間的關(guān)聯(lián)，研究者建立遺傳小鼠模型探索YAP/TAZ激活對(duì)胃癌發(fā)生的驅(qū)動(dòng)作用。在該研究中，研究者敲除LATS1/2基因，并在Lgr5型干細(xì)胞中激活YAP/TAZ，處理后的小鼠最終在20～24周發(fā)展為胃黏膜內(nèi)浸潤(rùn)癌，表明YAP/TAZ激活是胃癌啟動(dòng)的直接驅(qū)動(dòng)因素[15]。Hippo信號(hào)通路通過(guò)外源性和遺傳性因素共同參與胃癌的發(fā)生過(guò)程。

Hippo信號(hào)通路與胃癌進(jìn)展密切相關(guān)。在胃癌的發(fā)展過(guò)程中，Hippo信號(hào)通路的失調(diào)主要表現(xiàn)為3種類型：抑制性信號(hào)的減少或丟失、YAP/TAZ表達(dá)的上調(diào)、YAP/TAZ-TEAD轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的形成增強(qiáng)[14]。G蛋白偶聯(lián)受體137可與上游MST結(jié)合，干擾MST與LATS的相互作用，進(jìn)而激活YAP和TAZ，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的惡性增殖[16]。Li等[17]研究發(fā)現(xiàn)Copine"Ⅲ通過(guò)維持YAP1的穩(wěn)定性，抑制YAP1蛋白泛素化，形成正反饋回路，促進(jìn)胃癌細(xì)胞的惡性增殖。此外，白血病抑制因子也被發(fā)現(xiàn)通過(guò)Hippo信號(hào)通路增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的生物學(xué)功能[18]。

在胃癌轉(zhuǎn)移過(guò)程中，Hippo信號(hào)通路同樣發(fā)揮重要作用。局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌最常見的轉(zhuǎn)移形式，而在晚期胃癌中，腹膜轉(zhuǎn)移尤為突出[19]。有學(xué)者對(duì)98例患者的惡性腹水樣本及其相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞系進(jìn)行全面的多組學(xué)分析，揭示YAP/TAZ在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中的致癌作用[20]。此外，YAP信號(hào)的失調(diào)還與胃癌的獲得性耐藥密切相關(guān)。Huang等[21]研究表明，促紅細(xì)胞生成素肝細(xì)胞受體A2通過(guò)增加YAP穩(wěn)定性和YAP蛋白的核內(nèi)積累，誘導(dǎo)化療耐藥性。綜上，Hippo信號(hào)通路在胃癌轉(zhuǎn)移和耐藥過(guò)程中發(fā)揮不可或缺的作用。

3""胃癌中ncRNA和Hippo信號(hào)通路之間的相互調(diào)控作用

3.1""miRNA與Hippo信號(hào)通路

miRNA是一類長(zhǎng)度為18～24個(gè)核苷酸的小ncRNA分子。通過(guò)與靶mRNA的互補(bǔ)序列結(jié)合，miRNA誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄后沉默，從而調(diào)控多種與腫瘤相關(guān)的生物學(xué)過(guò)程[22]。鑒于單個(gè)miRNA可靶向數(shù)百個(gè)mRNA，其失調(diào)可能對(duì)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，顯著改變與腫瘤相關(guān)信號(hào)通路的關(guān)鍵要素[23]。如miRNA可直接靶向Hippo信號(hào)通路的關(guān)鍵成分YAP、TAZ等；或通過(guò)調(diào)節(jié)YAP/TAZ的核易位影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展[24]。在胃癌中，miR-125a-5p的上調(diào)通過(guò)靶向TAZ和TEAD2"mRNA，促進(jìn)TAZ的表達(dá)及其核易位，進(jìn)而激活TAZ靶基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)和疾病進(jìn)展。因此，miR-125a-5p可作為治療晚期胃癌的潛在治療靶點(diǎn)[25]。miR-93-5p、miR-375、miR-9、miR-137等miRNA也通過(guò)類似的作用機(jī)制參與胃癌的調(diào)控[26-28]。

此外，Hippo信號(hào)通路也參與調(diào)控miRNA的生物發(fā)生過(guò)程。Hippo信號(hào)通路通過(guò)微處理器復(fù)合體，以細(xì)胞密度依賴性方式影響miRNA的生物發(fā)生[24]。在miRNA生物發(fā)生過(guò)程中，微處理器復(fù)合體是miRNA成熟的關(guān)鍵工具[22]。研究表明Hippo信號(hào)通路的主要轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)劑通過(guò)與p72的相互作用引起miRNA的廣泛抑制[29]。這種YAP與p72的關(guān)聯(lián)性依賴于細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)的細(xì)胞密度[29]。在低細(xì)胞密度條件下，YAP的核定位將p72隔離出微處理器復(fù)合體，從而抑制miRNA的生物發(fā)生[29]。

3.2""lncRNA與Hippo信號(hào)通路

lncRNA是一類長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的線性RNA分子，其異常表達(dá)與胃癌的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)[30]。lncRNA通過(guò)多種機(jī)制調(diào)控Hippo信號(hào)通路中的分子元件，從而影響腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展[31]。lncRNA既可作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA，也可作為腫瘤抑制因子等發(fā)揮作用[31]。Wang等[32]研究發(fā)現(xiàn)LINC00649在胃癌組織中的水平顯著上調(diào)，充當(dāng)miR-16-5p的分子海綿，通過(guò)促進(jìn)Hippo信號(hào)通路中關(guān)鍵分子YAP1的表達(dá)推動(dòng)胃癌進(jìn)展。此外，lncRNA"FER1L4在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著降低。當(dāng)YAP與lncRNA"FER1L4過(guò)表達(dá)質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染時(shí)，lncRNA"FER1L4對(duì)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的抑制作用消除，表明lncRNA"FER1L4通過(guò)失活Hippo信號(hào)通路抑制胃癌細(xì)胞的增殖和淋巴轉(zhuǎn)移[33]。其他如LINC01133、LINC00662、LINC"HCG18等lncRNA亦通過(guò)類似機(jī)制參與胃癌進(jìn)展的調(diào)控[34-36]。此外，Hippo信號(hào)通路的核心成分也參與調(diào)控lncRNA的表達(dá)[37]。值得注意的是，lncRNA與Hippo信號(hào)通路之間存在相互反饋回路，表明二者之間的調(diào)控關(guān)系具有復(fù)雜性和動(dòng)態(tài)性[37]。

3.3""circRNA與Hippo信號(hào)通路

circRNA是一類由共價(jià)閉合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)組成的ncRNA，其主要通過(guò)單個(gè)前體mRNA的反向剪接形成[38]。circRNA可通過(guò)多種分子機(jī)制發(fā)揮作用，包括充當(dāng)miRNA海綿及與蛋白質(zhì)相互作用形成circRNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物等[39]。目前，僅有少數(shù)研究報(bào)道胃癌中調(diào)控Hippo信號(hào)通路的circRNA，更多研究則強(qiáng)調(diào)circRNA通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA機(jī)制海綿化miRNA發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)circRNA_LARP4在胃癌組織中的表達(dá)水平下調(diào)，通過(guò)海綿化miR-424-5p調(diào)控LATS1的表達(dá)，抑制胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲[40]。相反，circRNA"hsa_circ_0051246在胃癌中的表達(dá)水平顯著上調(diào)，通過(guò)海綿化miR-375調(diào)控YAP1的表達(dá)，促進(jìn)胃癌進(jìn)展[41]。Wu等[42]研究證實(shí)circRNA還可與Hippo信號(hào)通路相關(guān)蛋白結(jié)合，如circYAP通過(guò)負(fù)調(diào)控YAP蛋白抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、集落形成和遷移。值得注意的是，Hippo信號(hào)通路中的成員也能夠反向調(diào)節(jié)circRNA的表達(dá)。Liu等[43]鑒定出circRNA-000425為YAP1的新抑制靶點(diǎn)，并證明YAP1通過(guò)抑制circRNA-000425的表達(dá)增強(qiáng)miR-17和miR-106的致癌活性。circRNA與Hippo信號(hào)通路之間的交互和反饋調(diào)節(jié)模式提示這種調(diào)控機(jī)制在胃癌中的作用不容忽視。

4""ncRNA調(diào)控Hippo信號(hào)通路在胃癌臨床應(yīng)用中的展望

Hippo信號(hào)通路包含多種下游信號(hào)蛋白，如YAP和TAZ，其激活可導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失控，并發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，賦予腫瘤細(xì)胞對(duì)化療、放療甚至免疫治療的耐藥性[37]。Lv等[7]指出Hippo信號(hào)通路在胃癌治療耐藥性中發(fā)揮重要作用。曲妥珠單抗被批準(zhǔn)用于治療人類表皮生長(zhǎng)因子受體（human"epidermal"growth"factor"receptor，HER）2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌，但近年來(lái)其耐藥問題引起廣泛關(guān)注。體外研究表明，曲妥珠單抗耐藥細(xì)胞中HER4、磷酸化HER4和波形蛋白的表達(dá)水平顯著升高，過(guò)表達(dá)的HER4通過(guò)作用于其靶標(biāo)YAP1，參與調(diào)控細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞遷移和生長(zhǎng)加快，同時(shí)伴隨HER2和E-鈣黏蛋白表達(dá)水平的降低，最終導(dǎo)致患者對(duì)HER2治療耐藥[44]。鑒于ncRNA與Hippo信號(hào)通路的相互作用對(duì)腫瘤細(xì)胞功能調(diào)控具有重要影響，表達(dá)失調(diào)的ncRNA可作為胃癌潛在的治療靶點(diǎn)。RP11-323N12.5通過(guò)上調(diào)YAP1，在體內(nèi)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和免疫抑制，被認(rèn)為是胃癌治療的理想靶點(diǎn)[45]。因此，針對(duì)ncRNA與Hippo信號(hào)通路相互作用的新型分子模擬物等靶向治療策略有望改善胃癌等實(shí)體瘤的化療敏感度，并顯著延長(zhǎng)胃癌患者的生存時(shí)間，為胃癌的靶向治療提供新的研究思路。

5""小結(jié)

隨著對(duì)ncRNA研究的深入，其對(duì)胃癌發(fā)生和發(fā)展的作用逐漸明確。Hippo信號(hào)通路和ncRNA存在相互聯(lián)系，其失調(diào)在一定程度上可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。目前的相關(guān)研究仍處于初期階段，特別是新興的tsRNA與Hippo信號(hào)通路之間的關(guān)系尚未得到充分闡述。ncRNA與Hippo信號(hào)通路之間的聯(lián)系復(fù)雜多樣，仍需深入的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步驗(yàn)證Hippo信號(hào)通路在胃癌中對(duì)ncRNA的調(diào)控機(jī)制。未來(lái)研究需進(jìn)一步探討靶向ncRNA和Hippo信號(hào)通路在胃癌治療中的潛在作用，為制定新的治療策略提供依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–27）

（修回日期：2024–11–17）