肝纖維化發(fā)病的分子機制及其相關治療靶點的研究進展

［摘要］ 肝纖維化（HF） 是一種臨床上較為常見的肝臟受損后的病理性修復反應，是慢性肝病轉向肝硬化的核心環(huán)節(jié)。HF 發(fā)病的分子機制復雜，肝臟受損引起多種細胞釋放一系列細胞因子，進而啟動下游通路進行信號轉導，活化肝星狀細胞（HSCs） 并使其向肌成纖維細胞（MFBs） 轉化。MFBs可釋放大量細胞外基質(zhì)（ECM），進而破壞肝臟正常結構，導致HF 的發(fā)生發(fā)展。HF 相關治療靶點仍處于動物實驗階段，尚未應用于臨床?，F(xiàn)對HF 發(fā)病機制中HSCs 和ECM 所涉及的信號通路及相應因子，如轉化生長因子β （TGF-β） /Smad 相關信號通路、血小板衍生生長因子（PDGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs） 和結締組織生長因子（CTGF） 等進行綜述，分析相關的治療靶點，為治療HF 的新藥研發(fā)提供理論依據(jù)。

［關鍵詞］ 肝纖維化； 肝星狀細胞； 細胞外基質(zhì)； 分子機制； 治療靶點

［中圖分類號］ R575. 2 ［文獻標志碼］ A

肝纖維化（hepatic fibrosis， HF） 是多種復雜因素如炎癥刺激、病毒感染、酒精中毒、肝毒性藥物、膽汁淤積和自身免疫損傷等引起的慢性肝損傷過程中肝細胞反復損傷破壞后再生所致，肝內(nèi)細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）（主要是交聯(lián)的Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白） 彌漫性過度積累和分布異常，肝臟結締組織異常增生致病理性修復。若不加以干預，HF 可進展為肝硬化甚至肝細胞癌，成為慢性肝病患者死亡的主要原因。全世界每年死于肝硬化和肝細胞癌的患者已超過100 萬例［1］，且呈上升趨勢。HF 對于人類健康威脅日益增大，但由于HF 病因復雜、發(fā)病機制尚未明確，其治療效果不理想。目前國內(nèi)外HF 治療手段以病因治療、護肝和中藥輔助治療為主［2］。對于肝炎病毒感染如乙型肝炎和丙型肝炎引起的HF，通過高效的抗病毒治療可以預防其進展或甚至誘導逆轉，但是對于大多數(shù)晚期酒精性或非酒精性脂肪性肝炎、遺傳性或自身免疫性肝病所致的HF，療效難以達到預期。隨著現(xiàn)代分子生物學技術的不斷成熟和發(fā)展，對HF發(fā)病機制和病理生理的認識逐漸深入?，F(xiàn)對近年來有關肝星狀細胞（hepatic stellate cells， HSCs） 與ECM 引起HF 的分子機制及其治療靶點研究進行綜述，為HF 靶向藥物研發(fā)提供新的思路。

1 HF 發(fā)病的分子機制

1. 1 HSCs的活化和增殖

HSCs 占肝臟非實質(zhì)細胞總數(shù)的1/3 和肝內(nèi)常駐細胞總數(shù)的5%～10% ［3］?；罨腍SCs 是最關鍵的纖維化效應細胞［4］。肝細胞、庫普弗細胞（Kupffer cells， KCs）、 肝 竇 內(nèi) 皮 細 胞（liversinusoidal endothelial cells，LSECs） 和血小板等在肝臟損傷后可分泌轉化生長因子β （transforminggrowth factor-beta，TGF-β）、血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor， PDGF） 和結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF） 等一系列細胞因子，使下游信號轉導通路被激活，繼而在HSCs 核中通過上調(diào)促纖維化基因轉錄，使HSCs 向具有收縮、增殖及分泌功能的肌成 纖 維 細 胞（myofibroblasts， MFBs） 轉 變。MFBs 活化后可釋放大量ECM 如α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin， α-SMA） 及Ⅰ 型和Ⅲ型膠原纖維等， 促進金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitors of metallo proteinases，TIMPs） 的表 達， 抑 制 基 質(zhì) 金 屬 蛋 白 酶（matrix metalloproteinase， MMPs） 活性， 使ECM 過度累積并沉積于肝纖維間隙，使間隙增寬，導致肝小葉正常結構破壞， 假小葉形成， 肝臟失去正常功能［5］。因此，HSCs 活化和增殖過程中所涉及的相關分子均有可能成為HF 分子治療的潛在靶點。

1. 1. 1 TGF-β1 TGF-β1 是一種通過自分泌和旁分泌調(diào)控細胞增殖、分化、遷移或凋亡的細胞因子。肝臟中多種實質(zhì)細胞及間質(zhì)細胞如肝細胞、HSCs、KCs 和LSECs 等均可分泌產(chǎn)生TGF- β1。當肝臟受損后， 肝組織中TGF-β1 表達水平升高，通過與HSCs 表面TGF- β1 受體結合， 激活母親DPP 同源物（mothers against DPP homolog，Smad） 2/3 并使之發(fā)生磷酸化，繼而使Smad2/3 構型發(fā)生變化， 與Smad4 結合形成復合物， 轉位至細胞核中， 從而調(diào)控相關基因表達， 產(chǎn)生大量膠原，使ECM 合成過多引起HF［6］。Smad7 在TGF-β1所介導的纖維化中起到負調(diào)節(jié)作用［7］。TGF-β1 還可以下調(diào)MMPs 活性， 增加TIMPs 表達水平從而減少ECM 降解，進一步促進纖維化進展。TGF-β1是迄今為止作用最強的促HF 因子［8］，在HF 的發(fā)病中起關鍵作用。

1. 1. 2 PDGF 及其受體 PDGF 是一種由4 種類型的亞基PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C 和PDGF-D通過二硫鍵連接而成的同源或異源二聚體， 包括PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC和PDGF-DD。血小板衍生生長因子受體（plateletderivedgrowth factor receptor， PDGFR） 是一種Ⅲ 型酪氨酸蛋白激酶受體家族的單鏈跨膜糖蛋白，在PDGF 信號轉導途徑中起重要作用。當PDGFR單體與對應的配體結合后， 其內(nèi)部的2 種亞基PDGFRα 和PDGFRβ 可形成同源或異源二聚體PDGFRαα、PDGFRαβ 和PDGFRββ， 從而調(diào)控下游通路［9］。人體內(nèi)多種細胞均可產(chǎn)生并分泌PDGF， 包括肝臟非實質(zhì)細胞。在正常肝臟組織中， PDGF 及PDGFR 表達較低； 當肝臟受損后，PDGF 可由激活的HSCs 和受損的內(nèi)皮細胞、血小板與巨噬細胞等大量合成和分泌，與HSCs 膜表面的PDGFR 結合， 激活Ras-絲裂原活化蛋白激酶（Ras-mitogen-activated protein kinase，Ras-MAPK）、磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K） 和磷脂酶Cγ （phospholipase C gamma，PLCγ） 等信號通路［10］， 促進HSCs 增殖、分化，使ECM 過度沉積，導致HF 形成。

1. 2 ECM的生成增多和降解減少

1. 2. 1 MMPs 和TIMPs MMPs 是一組可降解ECM 的蛋白水解酶，在促進細胞增殖、遷移、分化、凋亡、血管生成、組織修復和免疫反應等方面發(fā)揮作用［11］。MMPs 可由促炎細胞和子宮胎盤細胞分泌，根據(jù)底物和結構域可分為膠原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-13 和MMP-18）、明膠酶（MMP-2和MMP-9）、間質(zhì)溶解酶（MMP-3、MMP-10 和MMP-11）、基質(zhì)溶解素（MMP-7 和MMP-26）、膜型MMPs （MMP-14、MMP-15 和MMP-16 等）和其他MMPs （MMP-12、MMP-19 和MMP-20等）。研究［12］ 顯示：MMP-1、MMP-2、MMP-3 和MMP-9 等幾種酶的活性與HF 的發(fā)生發(fā)展有密切關聯(lián)。TIMPs 是MMPs 家族的特異性抑制劑， 合成和分泌TIMPs 的細胞與產(chǎn)生MMPs 的細胞一致，且對大多數(shù)MMPs 均有負性調(diào)控作用。TIMPs 可與活化的MMPs 以1∶ 1 的比例形成特異復合物，從而降低MMPs 活性［13］。當肝臟受損時，HSCs 可活化并大量表達TIMP-1， 使MMPs 活性降低，ECM 降解受到抑制，導致ECM 過量積累，從而導致HF。

1. 2. 2 CTGF CTGF 又稱細胞通信網(wǎng)絡因子2，是一種具有趨化和有絲分裂活性的富含半胱氨酸的分泌蛋白。CTGF 在多種組織器官中廣泛存在，由間充質(zhì)細胞和上皮細胞如HSCs、肝細胞、MFBs和內(nèi)皮細胞等合成，多分泌至細胞微環(huán)境中，發(fā)揮促進細胞增殖分化、遷移、血管生成和組織修復等作用［14］。當肝臟受損后，作為TGF-β1 信號通路下游的重要信號轉導分子，CTGF 表達量增加，通過趨化作用促進成纖維細胞有絲分裂，使成纖維細胞大量增殖并聚集，分泌過量ECM，導致HF發(fā)生發(fā)展。另外，CTGF 還可以通過下調(diào)MMPs 活性， 促進纖溶酶激活物抑制因子和TIMPs 等蛋白酶抑制因子的表達，使ECM 生成進一步增加［15-16］。

2 HF 相關治療靶點

2. 1 抑制HSCs的活化和增殖

2. 1. 1 TGF-β1 SUN 等［17］ 發(fā)現(xiàn)：采用阿司匹林處理經(jīng)硫代乙酰胺（thioacetamide，TAA） 誘導的HF 模型大鼠肝組織中α -SMA、Ⅰ 型膠原蛋白、TGF-β1 和Smad2/3 表達水平降低，表明阿司匹林可能通過抑制TGF-β1/Smad 信號通路減少膠原產(chǎn)生， 從而減輕HF， 為阿司匹林預防和治療HF 及新藥開發(fā)提供了新的方向。研究［18］ 顯示：在四氯化碳（carbon tetrachloride，CCl 4） 誘導的HF 模型小鼠中， 曲美他嗪可以抑制HSCs 增殖， 抑制ECM 蛋白和TGF-β/Smad 信號通路表達， 從而抑制HF 發(fā)生發(fā)展，該結果為HF 的治療提供了依據(jù)。XIANG 等［19］ 從茄科植物中分離出酸漿苦素（physalin D， PD）， 作用于CCl 4 和膽管結扎（bileduct ligation，BDL） 誘導的HF 小鼠模型，結果顯示： PD 通過抑制TGF- β/Smad 和Yes 相關蛋白（Yes-associated protein， YAP） 信號通路改善了HF，表明PD 具有治療HF 的潛力。然而，TGF-β的生物學功能多樣，致病途徑復雜，其受到抑制會引起機體許多不良反應，且尚未從動物研究成功轉化為臨床研究。

2. 1. 2 PDGF 及其受體 WANG 等［20］ 的研究顯示： 采用玫瑰毒素B 作用于BDL 誘導的膽汁淤積性HF 小鼠模型后， 玫瑰毒素B 通過破壞PDGF-BB/PDGFRββ 復合物組裝， 在體外和體內(nèi)阻斷PDGF-B/PDGFRβ途徑，抑制PDGF-BB誘導的HSCs 活化、增殖和遷移，緩解BDL 引起的肝細胞損傷程度和膽汁淤積纖維化程度； 且PDGFRβ 可能是HF 中玫瑰毒素B 的直接靶蛋白。CHEN 等［21］采用胸腺素β4 （thymosin beta 4， Tβ4） 作用于經(jīng)BDL 誘導的膽汁淤積性HF 模型小鼠發(fā)現(xiàn)：Tβ4 下調(diào)了小鼠肝組織中PDGFRβ 表達水平， 緩解了BDL 誘導的膽汁淤積性HF。

2. 1. 3 大麻素受體（cannabinoid receptor，CB） CB 是一類存在于細胞膜或細胞中的G 蛋白偶聯(lián)受體。人體內(nèi)存在2 種大麻素受體CB1 和CB2。CB1 主要位于腦、脊髓與外周神經(jīng)系統(tǒng)中，又稱中樞型CB，其激活主要與精神活動相關；CB2 主要在外周免疫器官中表達，又稱為外周型CB，通過調(diào)控免疫系統(tǒng)內(nèi)外的細胞因子釋放和免疫細胞遷移來發(fā)揮作用［22］。研究［23］顯示：正常肝組織中幾乎不表達CB。當肝臟受損后，CB1 與CB2 表達開始上調(diào)， 但是兩者對纖維化的發(fā)生發(fā)展表現(xiàn)出相反作用，CB1 對纖維化有促進作用，CB2 對纖維化有抑制作用，兩者以CB1 為主導。ZHANG 等［24］研究顯示：將CB1 拮抗劑AM251作用于從大鼠體內(nèi)分離培養(yǎng)后的HSCs，AM251 能夠明顯抑制細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular"regulated protein kinases， ERK） 和c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinases， JNK） 的磷酸化，減少HSCs 增殖， 從而抑制HF。姜黃素也可以通過抑制CB1 激動劑和協(xié)同CB1 拮抗劑從而抑制HSCs 活化及增殖， 減少ECM 合成， 降低纖維化程度。LONG 等［25］ 通過體外實驗發(fā)現(xiàn)：CB2 激動劑AM1241 可以降低TGF-β1 誘導的HSC-T6 細胞增殖和活化程度，并促進其凋亡，從而抑制HF。

2. 1. 4 法尼醇X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR） FXR 是一種屬于激素核受體超家族的配體激活轉錄因子，在肝臟、腸道和腎臟等組織中均表達，主要生理功能是保持膽汁酸和膽固醇之間的穩(wěn)定，調(diào)控膽汁酸合成和運輸相關基因的轉錄，同時在葡萄糖代謝、甘油三酯代謝、炎癥和凝血等方面也發(fā)揮重要作用［26］。研究［27］ 顯示：FXR 被激活后可誘導小異二聚體伴侶受體和HSCs 中過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activitedreceptor，PPAR） γ 的表達，從而下調(diào)HSCs 對促纖維化介質(zhì)的反應和炎癥介質(zhì)的表達，減少ECM 產(chǎn)生，增加ECM 降解，進而抑制HF 發(fā)生發(fā)展。FAN 等［28］ 證實了奧貝膽酸可以通過FXR 和Smad3 之間的相互作用來預防經(jīng)CCl 4 誘導的HF，且FXR 激動劑奧貝膽酸已進入Ⅲ期臨床試驗，有望成為臨床上新的抗HF 治療手段。SCHWABL 等［29］發(fā)現(xiàn)： 非甾體FXR 激動劑Cilofexor 作用于經(jīng)膽堿缺乏的高脂肪飲食加腹膜內(nèi)亞硝酸鈉注射誘導的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH） 模型大鼠后，大鼠HF 程度降低。

2. 1. 5 PPARγ PPAR 是一種可以被過氧化物酶體增殖物激活的核轉錄因子， 分為PPARα、PPARδ （β） 和PPARγ 3 種類型。PPAR 在多種細胞生長分化過程中均起重要作用，其中PPARγ 在HSCs 和巨噬細胞中表達，具有調(diào)控脂肪代謝、誘導腫瘤細胞分化和凋亡、抑制炎癥反應及抗HF 等多種生物學功能［30］。研究［31］ 顯示： PPARγ 通過調(diào)控HSCs 增殖、活化以及相關細胞因子分泌發(fā)揮抗纖維化作用。PPARγ 表達水平與HSCs 狀態(tài)有關，靜息狀態(tài)時PPARγ 表達水平升高，活化狀態(tài)時PPARγ 表達水平開始急速降低；提高PPARγ 表達水平能夠?qū)SCs 激活、增生起抑制作用，誘導細胞周期滯停和細胞凋亡，從而降低HF 程度。ALATAS 等［32］ 采用PPARγ 激動劑噻唑烷二酮（thiazolidinedione， TZD） 作用于經(jīng)BDL 誘導的HF 模型小鼠， 結果顯示： 與未治療組比較，TZD 組小鼠TGF-β1、PDGF 和CTGF 等表達水平均降低， 表明調(diào)控PPARγ 活性可能是控制HF 的新靶點。CHHIMWAL 等［33］ 采用藏紅花素作用于經(jīng)CCl 4或酒精誘導的HF 模型大鼠發(fā)現(xiàn)：大鼠肝組織中PPARγ 表達水平升高，表明其可激活PPARγ信號并在預防HF 方面具有潛在作用。

2. 1. 6 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinases，TKs） TKs 是一種能催化含酪氨酸殘基的底物蛋白發(fā)生磷酸化的特異性蛋白激酶。研究［34］ 顯示：細胞的侵襲、轉移、凋亡和新生血管形成離不開TKs。發(fā)生器官纖維化時， 纖維化器官中TKs 表達水平過高，TKs 通過與配體結合，使下游促纖維化相關信號轉導通路被激活， 引起成纖維細胞向MFBs 轉變，導致膠原分泌增加與降解減少，ECM 過度沉積，并出現(xiàn)HF，表明TKs 有可能成為纖維化治療的一個潛在靶點。TKs 抑制劑是一種可與TKs 競爭性 結 合 底 物 的 抑 制 劑， 通 過 與 三 磷 酸 腺 苷（adenosine triphosphate，ATP） 競爭性結合，使結合ATP 的TKs 水平降低，從而降低TKs 活性，減少細胞增殖。迄今為止，美國食品藥品監(jiān)督管理局已批準30 多種TKs 抑制劑上市。研究［35］ 顯示：TKs 抑制劑通過阻礙成纖維細胞增殖和血管生成，起到抗纖維化的作用，且其在動物模型和纖維化疾病患者中均有正面的治療作用。

研究［36］ 顯示：在CCl 4、BDL 和二甲基亞硝胺等誘導的HF 模型中，索拉非尼均顯示出抗HF 作用。索拉菲尼通過阻止HSCs 增殖，加快HSCs 凋亡，調(diào)控膠原形成和降解、血管重塑和成熟及炎性因子等機制，從而降低HF 程度。LIU 等［37］ 證實：治療特發(fā)性肺纖維化的TKs 抑制劑尼達尼布可以抑制HF 進展。在CCl4 誘導的急性肝損傷小鼠模型中，尼達尼布可以下調(diào)Ⅰ型膠原蛋白、黏連蛋白、TIMP-1、α-SMA 和炎癥因子的表達水平，抑制肝內(nèi)炎癥反應和血管再生，從而抑制HF 發(fā)生發(fā)展。

2. 2 抑制ECM合成和促進ECM降解

2. 2. 1 MMPs 和TIMPs HASSAN 等［38］ 發(fā)現(xiàn)：采用美洛昔康作用于經(jīng)CCl 4誘導的HF 模型大鼠可下調(diào)TIMP-1 和TGF-β 表達水平，減少膠原沉積，繼而降低HF 程度。KARIMI 等［39］ 研究顯示： 尼洛替尼和氯沙坦聯(lián)用后，經(jīng)CCl 4誘導的HF 模型大鼠肝組織中MMP-2 和MMP-9 表達水平升高， 表明其增強了抗HF 作用。盡管抗HF 的藥物試驗效果良好，但是多局限于動物模型和體外實驗，最終的療效和安全性還需要通過嚴格而細致的臨床試驗來驗證。MMPs/TIMPs 是HF 進展過程中ECM 調(diào)節(jié)因素之一， 如何精準維持MMPs/TIMPs 平衡，調(diào)控MMPs 活性和闡明MMPs/TIMPs 平衡機制仍有待進一步研究。

2. 2. 2 CTGF NIE 等［40］ 在經(jīng)輻射誘導的放射性肝纖維化（radiation-induced liver fibrosis， RILF）模型大鼠中發(fā)現(xiàn)： RILF 模型大鼠肝組織中HSCs被激活并產(chǎn)生促纖維化蛋白質(zhì)， 采用金線蓮苷（kinsenoside，KD）治療后，肝組織中HSCs、TGF-β1和α-SMA 表達水平降低，說明KD 通過抑制輻射后激活的TGF- β1/Smad/CTGF 通路抑制RILF， 該結果為使用靶向TGF-β1 通路和CTGF 的試劑防治RILF 提供了依據(jù)。CUI 等［41］ 從經(jīng)酒精誘導的HF模型大鼠中提取HSC-T6 細胞， 采用小干擾RNA（small interference RNA，siRNA） 技術沉默細胞中CTGF 基因，結果顯示：細胞中CTGF、HSCs 及Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白表達水平均降低，HF 進程被抑制，該結果為抑制HF 的研究提供了新思路。

2. 2. 3 賴氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX） LOX是一種細胞外銅依賴性胺氧化酶，包括LOX 和賴氨酰氧化酶樣蛋白1～4 （lysyl oxidase like 1～4，LOXL 1～4）共5 種類型酶。LOX 的主要作用是催化纖維化器官中膠原和彈性蛋白在ECM 中的共價交聯(lián)，使產(chǎn)生的ECM 更穩(wěn)定，促進纖維化進展并延緩纖維分解。研究［42］ 顯示：正常肝組織中LOX表達水平較低，而纖維化肝組織中LOX 表達水平明顯升高， 提示LOX 與HF 發(fā)展可能密切相關，LOX 有望成為一種新型抗纖維化藥物靶點。

ZHAO 等［43］ 發(fā)現(xiàn)：抑制LOXL1 活性可以減少經(jīng)CCl 4 誘導的HF 小鼠彈性蛋白交聯(lián)，減少HSCs活化， 下調(diào)體外彈性蛋白表達水平， 從而減弱CCl 4 誘發(fā)的HF 程度。IKENAGA 等［44］ 采用特異性LOXL2 單克隆抗體治療經(jīng)TAA 誘導的HF 模型小鼠，結果顯示：小鼠肝組織中纖維間隔變薄，細纖維增多，HF 程度減輕，而對照組和安慰劑組小鼠則未出現(xiàn)上述變化，表明LOXL2 單克隆抗體對HF 有一定的抑制作用。LOXL2 通過調(diào)控細胞信號通路參與纖維化發(fā)生發(fā)展，其抑制劑的不良反應和療效等問題尚未完全闡明。

3 展 望

HF 是一個動態(tài)的發(fā)展過程， 在HF 不同病理階段是否應當針對不同靶點進行治療是今后值得探索的課題之一。目前，盡管許多具有抗HF 作用的候選藥物經(jīng)動物研究證實有效，但其在臨床試驗方面尚無突破性進展，未來需要考慮進行雙靶點或多靶點聯(lián)合治療。臨床上檢測HF 治療效果仍以肝臟活檢為主，缺乏高效、敏感且無創(chuàng)的檢測手段。為此，繼續(xù)尋找潛在的治療靶點，研發(fā)更高效更全面的新型候選藥物并用于臨床是今后開展抗HF 藥物研制的重要方向。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：廖昭輝參與文獻檢索、論文撰寫和論文修改，謝正元參與選題設計和論文修改。

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