巨噬細(xì)胞極化調(diào)控纖維化機(jī)制的研究進(jìn)展

［摘要］ 纖維化導(dǎo)致的器官結(jié)構(gòu)破壞和功能減退乃至衰竭嚴(yán)重威脅人類健康及生命。巨噬細(xì)胞是存在于組織和器官中的重要免疫細(xì)胞。在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 （TGF-β1）、Toll樣受體4 （TLR4） /核因子κB（NF-κB）、Janus 激酶（JAK） /信號(hào)換能器和轉(zhuǎn)錄激活器（STAT）、Notch 信號(hào)通路、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR） 和環(huán)磷腺苷響應(yīng)性元件結(jié)合蛋白（CREB） 等眾多因子及通路獨(dú)自或相互串?dāng)_下，巨噬細(xì)胞可發(fā)生極化。在內(nèi)臟器官纖維化中，單一或多種因子與通路構(gòu)成的巨噬細(xì)胞極化信號(hào)網(wǎng)絡(luò)是調(diào)節(jié)纖維化的重要機(jī)制之一。巨噬細(xì)胞極化后產(chǎn)生趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP） 等促纖維化相關(guān)因子，導(dǎo)致纖維化發(fā)生發(fā)展。目前國(guó)內(nèi)外研究多聚焦于巨噬細(xì)胞在感染、腫瘤和纖維化中的作用，對(duì)巨噬細(xì)胞極化在纖維化中機(jī)制的研究較少?，F(xiàn)對(duì)巨噬細(xì)胞極化涉及的相關(guān)通路進(jìn)行綜述，并總結(jié)巨噬細(xì)胞極化在器官纖維化中的機(jī)制，為纖維化的靶向治療提供依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］ 纖維化； 巨噬細(xì)胞極化； M1 巨噬細(xì)胞； M2 巨噬細(xì)胞； 信號(hào)通路

［中圖分類號(hào)］ R392.9 ［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

巨噬細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，分布在體內(nèi)幾乎所有組織中。巨噬細(xì)胞具有極強(qiáng)的可塑性，隨著組織微環(huán)境變化可以表現(xiàn)出不同的活化狀態(tài)。巨噬細(xì)胞在各種因素的刺激下分化成不同的表型，表現(xiàn)出不同的特征和作用，從而在機(jī)體的生理和病理過(guò)程中發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)功能，也被稱為巨噬細(xì)胞的極化效應(yīng)。巨噬細(xì)胞的極化已被證明在免疫防御、炎癥反應(yīng)、組織重塑和體內(nèi)平衡等方面發(fā)揮重要作用［1］。

纖維化是各種器官慢性炎癥性疾病的常見(jiàn)病理表現(xiàn)。在炎癥的持續(xù)刺激下，一些細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子等產(chǎn)生并激活非免疫細(xì)胞（肌成纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞） 及免疫細(xì)胞（單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞）， 使組織發(fā)生破壞和重塑，纖維結(jié)締組織取代正常的實(shí)質(zhì)組織，從而形成纖維化并導(dǎo)致狹窄［2］。巨噬細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)中的主要參與細(xì)胞，在纖維化的過(guò)程中起重要作用。目前國(guó)內(nèi)外的綜述報(bào)道多以巨噬細(xì)胞在纖維化中的作用為主，對(duì)巨噬細(xì)胞極化在器官纖維化中機(jī)制的研究較少?，F(xiàn)結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展，探討巨噬細(xì)胞極化的通路機(jī)制，并對(duì)巨噬細(xì)胞極化在各器官纖維化中的作用機(jī)制進(jìn)行回顧和總結(jié)，為干預(yù)巨噬細(xì)胞極化治療器官纖維化提供新的思路。

1 巨噬細(xì)胞極化概述

巨噬細(xì)胞極化是巨噬細(xì)胞對(duì)微環(huán)境中的某些刺激作出反應(yīng)，從而獲得獨(dú)特的功能特征的過(guò)程。在適當(dāng)因素或組織微環(huán)境的刺激下，巨噬細(xì)胞發(fā)生極化后產(chǎn)生不同亞群，即經(jīng)典激活的M1 （促炎表型）和交替激活的M2 （抗炎/促纖維化型） 巨噬細(xì)胞。

M1 巨噬細(xì)胞是損傷后首先出現(xiàn)的巨噬細(xì)胞，表達(dá)多種促炎介質(zhì)， 包括腫瘤壞死因子α （tumornecrosis factor- α， TNF- α）、 白 細(xì) 胞 介 素 1（interleukin-1，IL-1）、白細(xì)胞介素6 （interleukin-6，IL-6）、活性氮和氧中間體，具有較強(qiáng)的抗微生物和抗腫瘤活性，可清除傷口局部細(xì)菌、死細(xì)胞和碎片。在組織修復(fù)開(kāi)始時(shí)，巨噬細(xì)胞表型發(fā)生變化，轉(zhuǎn)變成抗炎和促再生巨噬細(xì)胞， 即M2 巨噬細(xì)胞，隨后產(chǎn)生細(xì)胞因子， 如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor， TGF）-β1， 促進(jìn)組織成纖維細(xì)胞的遷移和分化， 產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrixc， ECM） 成分， 促進(jìn)傷口愈合［3］。此外，M2 巨噬細(xì)胞表達(dá)的分子還包括抵抗素樣分子α （resistin-like molecule-alpha， Relm-α）、精氨酸酶1 （arginase-1， Arg-1）、殼多糖酶3 樣蛋白1 （chitinase3-like protein 1， CHI3L1）、白細(xì)胞介素10 （interleukin-10， IL-10） 和甘露糖受體C1（mannose receptor C1，MRC1） 等，上述分子參與了寄生蟲(chóng)感染、組織重塑（纖維化） 和腫瘤進(jìn)展（免疫調(diào)節(jié)功能） 等過(guò)程［4］。

M1 和M2 巨噬細(xì)胞可以在特定的微環(huán)境中相互轉(zhuǎn)化，許多關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子參與了巨噬細(xì)胞極化，如TGF- β、信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白（signaltransducer and activator of transcription，STAT）、干擾素調(diào)節(jié)因子（interferon regulatory factor，IRF），核因子κB （nuclear factor-κB，NF-κB）、激活蛋白1 （activator protein-1， AP-1）、Notch 信號(hào)通路、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisomeproliferator-activated receptor，PPAR） γ 和環(huán)磷腺苷效應(yīng)性元件結(jié)合蛋白（cyclic-AMP responsebinding protein，CREB） 等。上述因子單獨(dú)或者聯(lián)合作用，將巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)至某些表型，在纖維化相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展和緩解中起重要作用［4］。

2 巨噬細(xì)胞極化的相關(guān)通路

2. 1 TGF-β信號(hào)通路 TGF-β是巨噬細(xì)胞極化過(guò)程的重要調(diào)節(jié)因子， 不同來(lái)源的TGF-β 可促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化，而極化的巨噬細(xì)胞也可分泌TGF-β 影響疾病的發(fā)生發(fā)展。在巨噬細(xì)胞極化過(guò)程中，TGF- β 通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（protein kinase B， Akt） 和Smads 等因子發(fā)揮作用。MMP 作為T(mén)GF-β 的上游因子且Akt 和Smads作為T(mén)GF-β 的下游因子調(diào)控巨噬細(xì)胞極化， 如長(zhǎng)鏈非編碼RNA （long non-coding RNA， lncRNA）TP73-AS1 負(fù)調(diào)控微小RNA-539 （micro RNA-539，miR-539） 促進(jìn)MMP-8 表達(dá)，激活TGF-β1 信號(hào)進(jìn)而誘導(dǎo)M2 巨噬細(xì)胞極化［5］； 大黃素通過(guò)微小RNA26a （micro RNA-26a， miR-26a） / TGF- β1/Akt 驅(qū)動(dòng)M2 巨噬細(xì)胞向M1 巨噬細(xì)胞極化［6］。

TGF-β/Smads 信號(hào)通路是TGF-β 調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化的主要通路。生長(zhǎng)分化因子11 通過(guò)激活TGF-β/Smad 途徑促進(jìn)M2 巨噬細(xì)胞極化［7］。槲皮素通過(guò)抑制TGF-β1-Smad2/3 通路來(lái)抑制 M2 巨噬細(xì)胞極化［8］。微小RNA145-5p （micro RNA 145-5p，miR145?5p） 可能通過(guò)調(diào)控Smad3表達(dá)抑制TGF?β1/Smads 通路過(guò)激活，抑制M1 巨噬細(xì)胞極化［9］。

此外， TGF- β 和Smads 可以單獨(dú)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化， 如抗TGF- β3 抗體降低M2 極化標(biāo)志物Arg-1 的表達(dá)， 抑制M2 巨噬細(xì)胞極化［10］。另外，在缺氧條件下，通過(guò)酪氨酸激酶/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase， PI3K） 通路使TGF-β 表達(dá)上調(diào)進(jìn)而促進(jìn)M2 巨噬細(xì)胞極化［11］。同樣，Smad3 通過(guò)PPAR 促進(jìn)巨噬細(xì)胞向抗炎表型極化， 而不依賴于TGF-β 被巨噬細(xì)胞吞噬作用直接激活［12］。

TGF-β 通過(guò)TGF-β1/Akt 軸、MMP-8/TGF-β1軸和TGF-β1/Smads 信號(hào)通路等多條途徑或TGF-β和Smads 單獨(dú)作用對(duì)巨噬細(xì)胞極化發(fā)揮作用。TGF-β 作為一個(gè)重要的促纖維化因子， 對(duì)巨噬細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)可能是纖維化形成過(guò)程的重要機(jī)制之一。

2. 2 Toll 樣受體 4（Toll-like receptor 4，TLR4）/NF-κB 信號(hào)通路 TLR4 是在髓系免疫細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞中表達(dá)的一種先天免疫受體， 能有效識(shí)別病原體相關(guān)分子模式， 是脂多糖（lipopolysaccharide， LPS） 的主要受體。TLR4 調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化主要依賴于TLR4/NF-κB 信號(hào)通路， 其中 NF- κB 的激活是誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化為M1 表型的重要因素之一。激活NF- κB 可以促進(jìn)NF-κB p65 核轉(zhuǎn)位，而后者是M1 巨噬細(xì)胞標(biāo)志物之一，表明NF-κB 可以促進(jìn)M1 巨噬細(xì)胞極化。

化合物和藥物可通過(guò)TLR4/NF- κB 信號(hào)通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化，如化合物甲異靛可通過(guò)TLR4/NF-κB 信號(hào)通路抑制M1 巨噬細(xì)胞極化［13］，羅格列酮通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟中TLR4/NF-κB 表達(dá)減少而促進(jìn)M1 巨噬細(xì)胞極化［14］。槲皮素下調(diào)NF-κB 的表達(dá)，抑制上游TLR4/MyD88 的活性， 從而抑制M1 巨噬細(xì)胞極化［8］。此外， 氯沙坦通過(guò)NF-κB 和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK） 信號(hào)通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞從M1 到M2 表型的極化［15］。

上述研究表明： TLR4/NF- κB 信號(hào)通路可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化， 且主要為調(diào)節(jié)M1 表型的極化。TLR4/NF- κB 信號(hào)通路介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化在抗炎途徑中起重要作用。

2. 3 Janus 激酶（Janus kinase， JAK）/STAT 信號(hào)通路 JAK/STAT信號(hào)通路參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡和免疫調(diào)節(jié)等重要的生物過(guò)程，且在巨噬細(xì)胞極化中也發(fā)揮重要作用。干擾素γ （interferon- γ，IFN-γ） 與其受體的結(jié)合誘導(dǎo)STAT1 磷酸化， 介導(dǎo)JAK/STAT1 信號(hào)通路從而導(dǎo)致M1 巨噬細(xì)胞極化［16］。另外， IL-4 也是對(duì)巨噬細(xì)胞極化進(jìn)行調(diào)控的重要因子。IL-4 與其受體的結(jié)合激活JAK/STAT6 信 號(hào) 通 路，抑 制 M1 并 誘 導(dǎo) M2 極 化。STAT3 作為JAK2 的主要下游靶標(biāo)，抑制JAK2 可限制JAK2/STAT3 通路介導(dǎo)的M2 巨噬細(xì)胞極化［17］。 研 究［18］ 顯 示： 黃 芩 苷 可 抑 制 JAK2/STAT3 將巨噬細(xì)胞從M1 向M2 極化。而Rho/Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho-associated coiledcoil forming protein kinase，ROCK） 通過(guò)IL-4 調(diào)節(jié)STAT3 磷酸化，促進(jìn)M2 巨噬細(xì)胞極化［19］。NF-κB和MAPK 通過(guò)增強(qiáng)JAK/STAT1 的轉(zhuǎn)錄活性促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化［16，20］。阿奇霉素通過(guò)抑制NF-κB 的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)M2 極化［21］。MAPK 還可上調(diào)Akt 和STAT6磷酸化，進(jìn)而誘導(dǎo)M2 巨噬細(xì)胞極化［22］。

M1 巨噬細(xì)胞極化與STAT1 磷酸化有密切關(guān)聯(lián)，而M2 極化則主要取決于STAT3 和STAT6 磷酸化。STAT 不同亞型介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化不同，這也為纖維化中STAT 的靶向治療研究提供了更多的思路。

2. 4 Notch信號(hào)通路 Notch信號(hào)通路包括一系列高度保守的表面受體，參與細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡，影響各種生物器官發(fā)育。Notch 信號(hào)是巨噬細(xì)胞生物學(xué)功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。激活Notch 信號(hào)可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分化為M1， 而阻斷Notch 信號(hào)傳導(dǎo)可以抑制M1 極化或促進(jìn)M2 極化。Notch 信號(hào)可通過(guò)多個(gè)下游分子如信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α、細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3 （suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3） 和干擾素調(diào)節(jié)因子8 （interferon"regulatory factor 8， IRF8） 等調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化［23］。此外，Notch 信號(hào)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化還與微小RNA （micro RNA， miRNA） 密切相關(guān)。研究［25］ 顯示： miR-125a 在Notch 信號(hào)下游發(fā)揮作用， 通過(guò)調(diào)節(jié)抑制缺氧誘導(dǎo)因子1α 和IRF4 的因子，使過(guò)表達(dá)miR-125a 的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出M1 極化特征，TNF-α 和IL-12 的分泌增加［24］。miR-148a-3p在Notch 激活后通過(guò)磷酸酶和緊張素同原物（phosphatase and tensin homologue，PTEN） /Akt/NF- κB 信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)M1 并抑制巨噬細(xì)胞的M2極化。

2. 5 PPARγ 信號(hào)通路 PPARγ主要參與免疫調(diào)節(jié)和抗炎反應(yīng)，是巨噬細(xì)胞極化的主要調(diào)節(jié)因子之一。PPARγ 通常通過(guò)與其他信號(hào)通路相互作用來(lái)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化， 如TGF- β 可以通過(guò)增加PPARγ 的泛素化和降解促進(jìn)M1 巨噬細(xì)胞極化［26］。PPARγ 可與NF- κB 相互作用進(jìn)而調(diào)節(jié)M1/M2 巨噬細(xì)胞的平衡， 還可以通過(guò)抑制JAK2/STAT1通路來(lái)促進(jìn)M2 極化［27］。研究［28］ 顯示： PPARγ/miR-21/STAT1 信號(hào)可能參與柚皮苷對(duì)M2 巨噬細(xì)胞極化的促進(jìn)作用。此外， PPARγ-P65 通路也可能參與腺苷A2A 受體在低糖和缺氧條件下對(duì)M2 巨噬細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)作用［29］。

2. 6 CREB信號(hào)通路 CREB是一種核轉(zhuǎn)錄因子，具有多種生物學(xué)功能， 包括細(xì)胞增殖和分化。CREB 途徑調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化已有報(bào)道， 許多CREB 的靶基因如轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子C/EBP β 蛋白和SOCS3 已被證明可促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化［30］。研究［31］顯示： 類花生酸前列腺素E2 （prostaglandin E2，PGE2） 可以通過(guò)CREB/腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF） /原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase B，TrkB） 信號(hào)通路促進(jìn)M2 巨噬細(xì)胞極化。PGE2 及其G 蛋白偶聯(lián)受體E 型前列腺素受體4 （E-typeprostanoid receptor 4， EP4） 之間的異常轉(zhuǎn)導(dǎo)可降低磷酸化CREB 水平，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞極化失衡［32］，提示EP4 可能是PGE2/CREB 途徑中的關(guān)鍵因子。

2. 7 其他通路 除以上通路機(jī)制外，巨噬細(xì)胞極化還受其他信號(hào)調(diào)控。如神經(jīng)元一氧化氮合酶對(duì)巨噬細(xì)胞表型變化的調(diào)節(jié)可通過(guò)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞激活A(yù)P-1 轉(zhuǎn)錄因子而實(shí)現(xiàn)［33］。N6 -甲基腺苷去甲基化酶即脂肪和肥胖相關(guān)蛋白（fat mass and obesityassociatedprotein， FTO） 可以通過(guò)NF-κB 信號(hào)通路介巨噬細(xì)胞M1 極化，通過(guò)STAT6 和PPARγ 介導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2 極化［34］。Wnt/β-catenin 信號(hào)傳導(dǎo)通過(guò)STAT3 誘導(dǎo)加劇IL-4 或TGFβ1 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M2 極化［35］。雷帕霉素通過(guò)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白C1 （mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）-Akt 調(diào)節(jié)環(huán)與JAK/STAT 通路的協(xié)同作用調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化［36］。此外，結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合體蛋白（tuberous sclerosis complex， TSC） 中的TSC1 是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantarget of rapamycin，mTOR） 信號(hào)傳導(dǎo)中的負(fù)調(diào)節(jié)因子， 通過(guò)以mTOR 非依賴性方式抑制Ras GTP酶-Raf1-MEK-ERK 途徑來(lái)抑制M1 極化， 同時(shí)通過(guò)mTOR 依賴性CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白- β（CCAAT/enhancer-binding protein- β， C/EBP- β）途徑促進(jìn)M2 極化［37］。最新研究［38］ 顯示：二氧化硅納米載體可以通過(guò)mTOR 觸發(fā)自噬介導(dǎo)的M2 巨噬細(xì)胞極化。巨噬細(xì)胞極化所涉及的相關(guān)通路非常廣泛，且多種信號(hào)通路之間還可相互作用和共同調(diào)節(jié)，進(jìn)而在不同疾病的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。復(fù)雜通路介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化同樣也在各器官的纖維化中發(fā)揮作用。

3 巨噬細(xì)胞極化在器官纖維化中的機(jī)制

在器官纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，M1 巨噬細(xì)胞極化主要在組織損傷和早期炎癥期通過(guò)ECM 降解MMP 和促炎細(xì)胞因子清除病原微生物來(lái)促進(jìn)炎癥，M2 巨噬細(xì)胞極化則通過(guò)產(chǎn)生趨化因子、促纖維化因子、MMP、金屬蛋白酶抑制劑和纖連蛋白促進(jìn)纖維化。巨噬細(xì)胞極化在不同器官纖維化中所涉及的通路機(jī)制各有差異。

3. 1 肺纖維化（pulmonary fibrosis， PF）中的巨噬細(xì)胞極化機(jī)制 PF是一種進(jìn)行性不可逆的致命性肺部疾病，巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞在PF 的發(fā)展過(guò)程中至關(guān)重要。表面標(biāo)志物為CD11blow CD11c++ CD169+的肺泡巨噬細(xì)胞 （alveolar macrophage， AM） 和表面標(biāo)志物為CD11b+ CD11clow CD169-的肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞（interstitial macrophage， IM） 是促進(jìn)肺部?jī)?nèi)環(huán)境穩(wěn)定的2 個(gè)主要的細(xì)胞群。在PF 發(fā)展過(guò)程中， AM 和IM 分別極化為M1 和M2 巨噬細(xì)胞。M1 巨噬細(xì)胞極化主要發(fā)生在組織損傷和炎癥早期，而M2 巨噬細(xì)胞極化主要發(fā)生在其他類型的間質(zhì)性肺疾病如特發(fā)性肺纖維化（idiopathicpulmonary fibrosis，IPF） 等［39］。

介導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化調(diào)節(jié)PF 主要有TGF- β/Smad、JAK/STAT 和IL 等信號(hào)通路。許多藥物可以靶向上述通路來(lái)抑制來(lái)源于IM 的M2 巨噬細(xì)胞極化，從而改善PF。吡非尼酮不僅能抑制Wnt/糖原合成酶激酶-3β （glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β） /β - 連環(huán)蛋白（β -catenin） 和TGF- β1/Smad3 的激活［40］， 還能明顯降低JAK2/STAT3mRNA 表達(dá)，進(jìn)而抑制M2 巨噬細(xì)胞極化，減少膠原蛋白沉積，緩解矽肺病大鼠的PF［41］。他克莫司通過(guò)靶向JAK2 來(lái)抑制JAK2/STAT3 信號(hào)的激活，抑制M2 極化和M2 誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而緩解IPF［42］。此外，ROCK 抑制劑通過(guò)抑制STAT3 磷酸化， 減少I(mǎi)L-4 和IL-10 產(chǎn)生，從而抑制M2 巨噬細(xì)胞極化，降低TGF-β1 和α -平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin， α-SMA）表達(dá)水平，改善博來(lái)霉素和輻射誘導(dǎo)的小鼠PF［19］。

研究［43］ 顯示：介導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化的其他信號(hào)通路包括LRP5/β-catenin、Notch、PI3K-Akt-mTOR、STAT1 和NF- κB 和M-CSF/M-CSFR 等， 表明在PF 的發(fā)生發(fā)展中，巨噬細(xì)胞極化發(fā)揮了重要作用。通過(guò)靶向巨噬細(xì)胞極化改善PF 的藥物研究也為其他器官纖維化的治療提供了更多思路。

3. 2 腎纖維化中的巨噬細(xì)胞極化機(jī)制 腎纖維化是導(dǎo)致終末期腎病的各種慢性腎病的共同終末特征，主要表現(xiàn)為ECM 沉積、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、成纖維細(xì)胞聚集和腎小管上皮細(xì)胞破壞。腎纖維化的發(fā)展涉及許多細(xì)胞和分子介質(zhì)，包括白細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、MMP 及其內(nèi)源性抑制劑，其中巨噬細(xì)胞參與了多種病因引起的腎纖維化。腎損傷時(shí)，骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞在損傷部位積聚， 在不同刺激作用下分化為M1 或M2 表型，促進(jìn)腎纖維化的發(fā)生發(fā)展。與PF 相似的是，M1 巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用只在腎損傷早期階段去除死細(xì)胞和組織碎片，而M2 巨噬細(xì)胞是腎纖維化中巨噬細(xì)胞的主要類型。

腎纖維化由多纖維化介質(zhì)通過(guò)STAT、Wnts、TLR4、TGF-β 和mTOR 等多種信號(hào)通路之間的串?dāng)_來(lái)調(diào)節(jié)纖維化信號(hào)。STAT6 是巨噬細(xì)胞極化調(diào)節(jié)腎纖維化中的一個(gè)重要因子，抑制STAT6 可減少M(fèi)2 巨噬細(xì)胞極化， 減少ECM 產(chǎn)生， 減輕腎纖維化發(fā)展［35］。纖維原樣蛋白2 缺乏可增加單側(cè)輸尿管梗阻（unilateral ureteral obstruction， UUO） 誘導(dǎo)的STAT6 磷酸化， 促進(jìn)M2 極化， 使α-SMA、纖連蛋白和膠原蛋白Ⅰ的表達(dá)水平升高，加重腎纖維化［44］。此外， 骨髓細(xì)胞中Wnt3a 的條件缺失可減少UUO 模型腎組織中巨噬細(xì)胞聚集和M2 巨噬細(xì)胞極化，減少ECM 和促纖維化生長(zhǎng)因子的分泌，進(jìn)而減輕腎纖維化［35］。另外， 下調(diào)TLR4-NF-κB信號(hào)通路可抑制M2 巨噬細(xì)胞極化并通過(guò)拮抗TGF-β1/Smad2/3 信號(hào)傳導(dǎo)減少ECM 的過(guò)度積累和腎間質(zhì)纖維化［8］。在腎缺血再灌注損傷修復(fù)過(guò)程中， TSC1 缺乏可降低M2 巨噬細(xì)胞極化， 降低TGF-β1、IL-10 和MMP 表達(dá)水平，從而使腎纖維化程度降低［45］。TSC1 還可通過(guò)對(duì)mTOR 的負(fù)調(diào)節(jié)抑制M1 巨噬細(xì)胞極化， 促進(jìn)M2 巨噬細(xì)胞極化［37］。

除上述通路機(jī)制外，介導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化相關(guān)腎纖維化的通路還包括SOCS1/JAK1/STAT1 途徑、組蛋白去甲基化酶含Jumonji 結(jié)構(gòu)域3 （Jumonjidomain containing-3，JMJD3） /IRF4 通路和Notch1/CCL2 通路［46］ 等。上述通路大多通過(guò)調(diào)節(jié)M2 巨噬細(xì)胞的極化來(lái)影響腎纖維化，因此M2 巨噬細(xì)胞可作為治療腎纖維化的一個(gè)關(guān)鍵靶標(biāo)。

3. 3 肝纖維化（liver fibrosis， LF）中的巨噬細(xì)胞極化機(jī)制 LF是慢性肝損傷后持續(xù)性壞死、炎癥和纖維結(jié)締組織修復(fù)引起的異常變化，特征是肝細(xì)胞損傷和ECM 沉積過(guò)多。M1 和M2 巨噬細(xì)胞之間的不平衡介導(dǎo)LF 的進(jìn)展和緩解， 在LF 形成階段，M1 和M2 巨噬細(xì)胞的數(shù)量均明顯增加。與M1 巨噬細(xì)胞比較， M2 巨噬細(xì)胞可能在LF 的緩解中起更重要作用。在肝損傷早期階段，骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞在肝臟中廣泛聚集，分化為炎性巨噬細(xì)胞（主要是M1 巨噬細(xì)胞），產(chǎn)生促炎和促纖維化細(xì)胞因子，促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng)和肝星狀細(xì)胞（hepatic stellatecells， HSCs） 活化； 隨后， 募集的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)換其表型（主要是M2 巨噬細(xì)胞） 以分泌MMP 降解ECM 從而促進(jìn)纖維化消退［47］。

引起LF 的因素很多，所涉及的巨噬細(xì)胞極化通路也各不相同。其中，HSCs 活化是巨噬細(xì)胞極化調(diào)控LF 的重要環(huán)節(jié)，如HSCs 中MyD88 可以促進(jìn)M1 巨噬細(xì)胞極化，進(jìn)而促進(jìn)肝臟中的炎癥反應(yīng)和纖維化［48］。抑制Notch 信號(hào)通路有助于降低M1巨噬細(xì)胞極化和促進(jìn)M2 巨噬細(xì)胞極化，減少HSCs活化從而抑制LF。同樣， 抑制網(wǎng)狀蛋白4 成員Nogo-B 表達(dá)水平可調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB/TNF-α 軸并抑制HSCs 活化，改善因PPARγ 缺乏而加重的M1巨噬細(xì)胞極化和LF［48］。多房棘球蚴通過(guò)調(diào)節(jié)RhoA-MAPK 信號(hào)通路激活HSCs， 調(diào)節(jié)M1 巨噬細(xì)胞向M2 巨噬細(xì)胞極化，使α-SMA 表達(dá)增加并促進(jìn)HSCs 活化誘導(dǎo)LF［49］。此外， 肝巨噬細(xì)胞（Kupffer cells ， KCs） 在體外可通過(guò)LPS 偏向M1 巨噬細(xì)胞極化， 通過(guò)IL-4 偏向M2 巨噬細(xì)胞極化。殼寡糖可以抑制KCs 中M2 巨噬細(xì)胞中JAK1/STAT1 通路和M1 巨噬細(xì)胞中JAK6/STAT2 通路，減少HSCs 活化，進(jìn)而緩解LF［50］。

上述研究表明：HSCs 與巨噬細(xì)胞極化間的相互作用在LF 進(jìn)展及緩解中發(fā)揮重要作用。HSCs活化可以促進(jìn)M1 巨噬細(xì)胞極化來(lái)誘導(dǎo)LF， 抑制M2 巨噬細(xì)胞極化可以減少HSCs 活化緩解LF。

3. 4 其他器官纖維化中的巨噬細(xì)胞極化機(jī)制 在心肌纖維化方面，骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞在心肌損傷時(shí)募集至炎癥部位，進(jìn)而分化為M1 和M2 巨噬細(xì)胞，其中M2 巨噬細(xì)胞極化在抑制心肌纖維化中起重要作用。纖溶酶原激活物抑制劑1 通過(guò)p38MAPK/NF-κB/IL-6 依賴性信號(hào)通路介導(dǎo)M2 巨噬細(xì)胞極化來(lái)抑制TGF- β 和肌成纖維細(xì)胞活化，進(jìn)而抑制心肌纖維化［51］。N-丙炔醇咖啡酸酰胺通過(guò)激活PPARγ 途徑促進(jìn)M2 巨噬細(xì)胞極化來(lái)抑制TGF-β1 和血小板源性生長(zhǎng)因子A 的表達(dá)，減輕心肌纖維化［52］。Notch 信號(hào)傳導(dǎo)阻斷促進(jìn)心臟M2 巨噬細(xì)胞極化，通過(guò)抑制心肌梗死后心肌纖維化重塑從而改善心臟功能［25］。因此，靶向M2 巨噬細(xì)胞極化可能是緩解心肌纖維化的有效手段。

在腸道纖維化方面，巨噬細(xì)胞極化的作用尚未闡明。研究［53］ 顯示：巨噬細(xì)胞極化在腸道纖維化方面起作用，如黏附侵襲性大腸桿菌通過(guò)抑制腸上皮細(xì)胞分泌的外泌體let-7b， 靶向TGF-β R1 干擾巨噬細(xì)胞中的TGF-β/Smad 信號(hào)通路，促進(jìn)M2 巨噬細(xì)胞極化，從而加重腸道纖維化［53］。此外，IL-4可誘導(dǎo)PI3Kp110δ 通過(guò)依賴Arg-1 促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為M2 型，進(jìn)而引發(fā)腸道纖維化［54］。鑒于巨噬細(xì)胞極化在其他器官纖維化中的重要作用，且腸道纖維化是炎癥性腸病常見(jiàn)并發(fā)癥之一，巨噬細(xì)胞極化在腸道纖維化中的作用值得更深入研究。

4 展 望

巨噬細(xì)胞極化是器官纖維化的重要機(jī)制之一，TGF-β、TLR4/NF-κB、JAK/STAT 和Notch 信號(hào)通路在巨噬細(xì)胞極化中發(fā)揮重要作用。分析巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制和通過(guò)藥物干預(yù)調(diào)節(jié)病灶中巨噬細(xì)胞極化的方向以改變其表型，有助于器官纖維化的治療。目前巨噬細(xì)胞極化的靶向治療雖然仍處于起步階段， 但也將是未來(lái)治療纖維化的重要研究方向之一。

器官纖維化是世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，目前深入研究器官纖維化的發(fā)病機(jī)制和開(kāi)發(fā)有效藥物是預(yù)防及治療器官纖維化的重要手段。巨噬細(xì)胞極化在纖維化的發(fā)生發(fā)展中具有雙重調(diào)節(jié)作用。在不同器官中， M1 或M2 巨噬細(xì)胞各自發(fā)揮著促進(jìn)或者抑制纖維化的功能，其調(diào)節(jié)纖維化的機(jī)制十分復(fù)雜。隨著研究的深入，越來(lái)越多的巨噬細(xì)胞極化相關(guān)因子和通路將被發(fā)現(xiàn)，相關(guān)因子和通路相互作用構(gòu)成了巨噬細(xì)胞極化調(diào)節(jié)纖維化的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)， 這為靶向巨噬細(xì)胞治療纖維化提供了更多選擇。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳潭和陳艷參與文獻(xiàn)收集、整理、論文撰寫(xiě)及論文審校。

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