對苯二胺毒性的研究進展

[摘" "要]" "對苯二胺是苯的衍生物，是一種具有急劇毒性的物質(zhì)，常被用于制造各種染料。眾所周知，對苯二胺對機體的不同部位都具有毒性，包括皮膚、肝臟、腎臟、免疫、生殖及其他。然而，對苯二胺是通過何種機制以及對不同部位造成了怎樣的損傷尚不明確。炎癥反應和氧化應激在對苯二胺的毒性機制中具有重要作用。本文就對苯二胺的毒性研究作一綜述，旨在概述對苯二胺對機體各個部位的毒性作用，并闡明其對各部位毒性作用的具體機制，為對苯二胺的毒理學研究提供新的見解。

[關鍵詞]" "對苯二胺；毒性；炎癥；氧化應激

[中圖分類號]" "R595.4" " " " " " " "[文獻標志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2024）05-0468-05

The research progress on the toxicity of para-phenylenediamine*

YANG Tingting WANG Xia （1Center of Reproductive Medicine， Affiliated Hospital of Nantong University， Jiangsu 226001; 2Medical School of Nantong University）

[Abstract]" "Para-phenylenediamine is a derivative of benzene and is a rapidly toxic substance， which is commonly used to manufacture various dyes. It is well known that para-phenylenediamine is toxic to different parts of the body including skin， liver， kidney， immunity， reproduction and so on. However， it is still unclear that how and what para-phenylenediamine cause damage to the body. The inflammatory response and oxidative stress play an important role in the toxic mechanism of para-phenylenediamine. Here， the researches on the toxicity induced by para-phenylenediamine were reviewed to provide an overview of the toxic effects of para-phenylenediamine on various parts of the body and elucidate the specific mechanism， which would provide new insights into its toxicological study.

[Key words]" "para-phenylenediamine; toxicity; inflammation; oxidative stress

對苯二胺（para-phenylenediamine， PPD）是屬于芳香胺的一種結晶固體，微溶于大多數(shù)有機溶劑。它具有強大的滲透性和蛋白質(zhì)結合能力，常被用作永久性染發(fā)劑中的關鍵成分，目前gt;2/3的染發(fā)劑含有PPD[1]。此外，它還被廣泛應用于制造紡織染料、印刷油墨染料、深色化妝品、照相顯影劑等。在發(fā)達國家，染發(fā)劑中最多含有2%PPD，而在部分發(fā)展中國家，由于缺乏標準法規(guī)，PPD濃度2%～90%不等[2]。PPD具有急性毒性、致敏性和致癌性，可被皮膚和毛發(fā)吸收進入體內(nèi)參加血液循環(huán)。急性PPD中毒會導致面頸部嚴重水腫、急性呼吸困難、橫紋肌溶解癥甚至急性腎功能衰竭；可出現(xiàn)一系列過敏反應，嚴重者可致過敏性昏厥或休克；PPD在體內(nèi)蓄積的毒性作用可能誘發(fā)各種癌癥[3-5]。因此，本文結合體內(nèi)外實驗以及臨床病例分析對PPD的毒性研究進行綜述，旨在闡明PPD對機體各部位的毒性作用及其可能的具體機制，為日常安全使用對苯二胺提供可靠的依據(jù)。

目前，PPD暴露染毒的方法主要有經(jīng)皮染毒、經(jīng)口染毒。經(jīng)吸收代謝，PPD及其代謝產(chǎn)物進入體內(nèi)參加血液循環(huán)，并再次經(jīng)肝臟解毒，最終通過腎臟排泄出體外。因此，血液和尿液中都能檢測到PPD及其代謝產(chǎn)物，PPD暴露會對機體多部位產(chǎn)生毒性作用[6-7]。

1" "對皮膚的毒性

皮膚接觸是PPD染毒的最主要方式之一，表皮可將PPD轉化為N-單乙?；瘜Ρ蕉罚∟-mono-acetylatedpara-phenylenediamine， MAPPD）和N， N′-二乙酰化對苯二胺（N， N′-di-acetylated para-phenylenediamine， DAPPD），機體全身將暴露于毒性環(huán)境中[8]。PPD可引起過敏，甚至急性皮炎和接觸性皮炎，其接觸性過敏發(fā)生率為0.1%～2.3%[3]。A.B.VAN BELLE等[9]發(fā)現(xiàn)PPD染毒小鼠表現(xiàn)出明顯的過敏反應，如皮膚組織切片見明顯水腫和中性粒細胞浸潤，IL-20相關細胞因子（IL-19、IL-20、IL-22、IL-24）表達上調(diào)；此外，IL-24活性缺失不影響IgE依賴性變態(tài)反應，但對CD45+細胞和中性粒細胞的表皮浸潤有抑制作用，表明在PPD誘導的過敏反應中，IL-24是發(fā)揮主要作用的IL-20相關細胞因子，即通過誘導棘皮病和趨化因子的產(chǎn)生，進而引發(fā)中性粒細胞內(nèi)流，促進皮膚炎癥發(fā)生。D.L.CHE等[10]也證實了炎癥反應在PPD毒性作用機制中發(fā)揮作用，將PPD（5、10、20 μg/mL）以封閉貼片的形式貼在小鼠脫毛的背部皮膚48 h，能引起快速接觸性過敏，誘導小鼠抓撓行為和局部炎癥反應，同時發(fā)現(xiàn)PPD通過巨噬細胞活化綜合征相關G蛋白耦聯(lián)受體X2（macrophage activation syndrome-related G protein coupled receptor-X2， MRGPRX2）激活肥大細胞，導致類胰蛋白酶的釋放以及非組胺瘙癢。J.K.LEE等[11]也觀察到了類似的現(xiàn)象，連續(xù)5 d將PPD（2.5%，20 μL）涂抹于小鼠左右耳背側，導致小鼠皮炎癥狀和耳朵厚度明顯增加，胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素表達上調(diào)，促炎細胞因子IL-1β、IL-6、IFN-γ和趨化因子配體2的產(chǎn)生增加；后續(xù)將PPD與角質(zhì)形成細胞共處理，得到了相似的結果。結果表明，炎癥反應是PPD誘發(fā)接觸性過敏癥狀的重要原因之一。一項對有或無臨床癥狀的PPD暴露患者皮膚活檢組織進行的RNA測序和轉錄組分析及驗證結果[12]顯示，嚴重型過敏性接觸性皮炎患者皮膚中緊密連接（tight junction， TJ）和角質(zhì)層（stratum corneum， SC）蛋白顯著下調(diào)，而無臨床癥狀及輕度型患者皮膚中TJ和SC蛋白表達也下調(diào)，但下調(diào)程度較嚴重型弱，說明直接的皮膚屏障損傷可能是PPD毒性作用機制之一。E.SEYDI等[13]發(fā)現(xiàn)PPD能誘導細胞凋亡，用PPD（0～200 μmol/L）處理成纖維細胞24 h，導致成纖維細胞活力下降、活性氧產(chǎn)生增加、脂質(zhì)過氧化增加、線粒體膜電位紊亂、細胞色素C釋放增加以及溶酶體損傷增加?？傊琍PD可靶向線粒體和溶酶體等相關細胞器促進細胞凋亡，通過直接的皮膚屏障損傷，引起皮膚發(fā)生炎癥反應，氧化應激和脂質(zhì)過氧化是PPD對皮膚毒性作用的重要機制。

2" "對肝臟的毒性

肝臟作為外來化學毒物作用的主要靶器官，有毒化學物質(zhì)在肝臟代謝累積會引起肝臟毒性。肝臟中的乙酰輔酶可將PPD代謝為MAPPD和DAPPD，且與表皮相比，人類肝細胞代謝產(chǎn)生MAPPD和DAPPD的能力分別比表皮高出3倍和8倍[8]。經(jīng)口攝入PPD會導致嚴重的全身毒性，一項指甲花致兒童PPD中毒的回顧性研究[14]發(fā)現(xiàn)52.17%的患兒肝功能指標升高，13.04%的患兒肝功能指標水平是正常的兩倍，其中1例患兒死于肝衰竭。經(jīng)皮局部PPD暴露也會引起肝損傷，有研究[6]首次報道了1例與使用含PPD的新型染發(fā)劑洗發(fā)水有關的可逆性急性肝炎病例，表現(xiàn)為接觸性皮炎和肝酶水平持續(xù)升高，患者在停用該染發(fā)洗發(fā)水后肝酶水平在2個月內(nèi)下降了3/4。S.M.CHYE等[15]通過張氏肝細胞系來研究PPD的肝臟毒性，發(fā)現(xiàn)PPD以劑量依賴的方式降低肝細胞活力，通過增強DNA損傷和活性氧產(chǎn)生誘導肝細胞死亡，此外，應激活化蛋白激酶（stress-activated protein kinase， SAPK）/c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）和p38通路協(xié)同參與PPD誘導細胞凋亡。不管是皮膚局部暴露還是經(jīng)口攝入PPD均會造成肝臟損傷，PPD通過炎癥反應、DNA損傷、氧化應激和磷酸化等相關機制，促進肝細胞發(fā)生凋亡，并可能造成肝臟不可逆性衰竭。

3" "對腎臟及相關泌尿系臟器的毒性

PPD及其代謝產(chǎn)物主要通過腎臟排泄，其中PPD的比例為0.43%，其主要代謝物MAPPD占48.9%，DAPPD占44.6%，表明PPD在人體內(nèi)未被完全代謝，仍可能對人體健康有害[16]。一項對23例1～17歲PPD中毒患者的回顧性分析顯示，腎臟受損7例，其中代謝性酸中毒3例（13.04%），甚至出現(xiàn)腎功能衰竭，且1例死于腎臟并發(fā)癥[14]。為探究PPD的腎臟毒性，有學者[17]用PPD（50、100、200、300 μg/mL）處理大鼠腎小管上皮（normal rat kidney proximal tubular epithelial， NRK-52E）細胞24 h，發(fā)現(xiàn)PPD以劑量依賴的方式降低細胞活力，通過酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase， PTK）/Ras/Raf/c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase， JNK）依賴性途徑而不是磷酯酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3 kinase， PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B， Akt）途徑誘導NRK-52E細胞凋亡，其中氧化應激在毒性機制中起到重要作用。同樣，K.REENA等[18]用PPD（12.5、25、37.5、50、100、200 μg/mL）處理人尿路上皮細胞24 h后，細胞活性氧產(chǎn)生增加，并通過線粒體膜電位的喪失、caspase-3水平的增加以及抑制NF-κB、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）和Wnt信號通路促進細胞凋亡。因此，PPD可以通過氧化應激引起腎臟毒性，促進泌尿系相關細胞的凋亡，導致一系列腎臟并發(fā)癥，甚至腎功能衰竭的可能。盡管有研究[19]發(fā)現(xiàn)男性理發(fā)師中膀胱癌的比例過高，但目前尚未證實染發(fā)劑暴露會增加膀胱癌風險。S.L.MORE等研究[20]顯示，染發(fā)劑暴露與膀胱癌之間的相關性可忽略不計。一項前瞻性隊列研究[4]也排除了個人使用染發(fā)劑的膀胱癌風險。結果表明PPD可以促進腎細胞凋亡，但與膀胱癌之間的關聯(lián)還需進一步研究。

4" "對免疫的毒性

PPD在與表皮接觸時被氧化并成為過敏性半抗原，其與接觸性的過敏反應和自身免疫性疾病有關[21]。有研究[22]報道了與使用含PPD染發(fā)劑相關的類風濕性關節(jié)炎1例，臨床表現(xiàn)為近端指間關節(jié)和掌指關節(jié)腫脹和壓痛，CRP和紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate， ESR）升高，予萘普生500 mg口服，bid，3周后臨床癥狀消失，CRP和ESR恢復正常值；再次使用該染發(fā)劑時，類風濕性關節(jié)炎的臨床癥狀再次出現(xiàn)。此外，PPD可能還增加其他自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)病概率[23]，但還需更多研究證據(jù)支持。淋巴細胞在免疫系統(tǒng)中起著關鍵作用，M.SALAMI等[24]用PPD（0.4、0.8、1.6 mmol/L）染毒分離的人淋巴細胞12 h，發(fā)現(xiàn)PPD主要通過增強細胞內(nèi)鈣，進而促進細胞氧化應激以及線粒體和溶酶體的損傷，最終引起淋巴細胞凋亡；同時，脂質(zhì)過氧化、caspase-3激活以及細胞因子如IL-2、IFN-γ和TNF-α的刺激也與PPD誘導淋巴細胞凋亡有關。PPD暴露還與外周血T細胞表型的變化有關，如幼稚細胞增加，調(diào)節(jié)性T細胞和CD4+/CD8+降低，皮膚淋巴細胞抗原表達增加[25]。總之，PPD作為一種半抗原，通過氧化應激和炎癥反應等機制影響淋巴細胞、T細胞等相關免疫細胞，不斷擾亂免疫平衡，其免疫調(diào)節(jié)作用可能和多種自身免疫性疾病有關。

5" "對生殖的毒性

5.1" "對雌性生殖的毒性" "女性使用染發(fā)劑的頻率和用量普遍高于男性，PPD的暴露會引起女性生殖方面的變化。研究[26]顯示，PPD暴露與女性血漿睪酮水平具有相關性。同樣，L.L.YU等[27]也發(fā)現(xiàn)PPD暴露會擾亂女性激素水平，用PPD的代謝產(chǎn)物MAPPD[0、100、300 mg/（kg·d）]灌胃處理小鼠28 d，血清雌二醇、孕酮、黃體生成素和睪酮以及卵泡刺激素受體、黃體生成素受體均下降，且MAPPD暴露組竇卵泡數(shù)減少，異常囊胚數(shù)增加，活性氧水平顯著升高；后續(xù)用MAPPD（0、50、100、300 μg/mL）處理人卵巢顆粒細胞，在體外再次驗證了以上結論，說明PPD暴露可以通過氧化應激途徑引起激素紊亂，導致卵母細胞發(fā)育異常，進而影響胚胎發(fā)育；此外，PPD的代謝物MAPPD可通過提高活性氧水平誘導小鼠基質(zhì)細胞凋亡和自噬，并抑制蛻膜化過程，說明MAPPD暴露不僅影響卵子質(zhì)量和胚胎發(fā)育，還損害胚胎著床過程。X.WANG等[28]在此基礎上進一步研究PPD損害卵母細胞的相關機制，指出PPD會破壞紡錘體及染色體結構，損害皮質(zhì)顆粒和卵膜上的精子受體，進而影響卵母細胞減數(shù)分裂能力及其受精潛力，同時還發(fā)現(xiàn)PPD會引起線粒體功能異常和活性氧水平升高，導致卵母細胞變性、凋亡，最終導致卵母細胞質(zhì)量下降。女性的生殖健康問題不僅影響自身，還影響后代。B.MANJUNATHA等[29]以斑馬魚胚胎為體內(nèi)動物模型研究PPD暴露對胚胎的心血管毒性，發(fā)現(xiàn)PPD會損害胚胎的心血管系統(tǒng)，表現(xiàn)為高濃度PPD（300、400、500、600 μmol/L）對胚胎有致死性，低濃度PPD（100、200 μmol/L）增加胚胎死亡率且對胚胎具有致畸作用，降低卵黃囊蒂長度和心率、損傷胚胎的心臟循環(huán)等。在真實環(huán)境濃度中，PPD可通過轉基因Tg（fli1a∶EGFP）和Tg（flk1∶EGFP）影響斑馬魚胚胎微血管和心臟循環(huán)形成。這說明大量殘留的PPD可能侵襲地表水，并在水生生物或人體中富集，其長期毒性累積會破壞人體激素水平平衡，損害女性的生育能力，且這種毒性作用甚至可能影響下一代的發(fā)育過程，造成后代健康問題。

5.2" "對雄性生殖的毒性" "雖然男性染發(fā)劑的使用頻率低于女性，但由于精子細胞的抗氧化防御系統(tǒng)薄弱，容易受到PPD氧化應激的毒性影響[30]。研究[31]發(fā)現(xiàn)亞慢性局部PPD[0、1、2、3 mg/（kg·d）]暴露可顯著降低精子濃度和睪丸重量，生殖系出現(xiàn)病理改變，主要表現(xiàn)為生精上皮變性伴小管細胞大量脫落、輸精管中凋亡形態(tài)的生殖細胞百分比顯著增加，同時睪丸組織脂質(zhì)過氧化物升高。T.M.AL-SHAIKH等[32]也發(fā)現(xiàn)PPD的亞慢性毒性可以改變小鼠睪丸的組織學結構，如生精小管收縮和畸形，間質(zhì)間隙增寬，血管擴張和充血，部分基底細胞退行性變化，部分生殖細胞核深染固縮。以上研究均表明PPD暴露對雄性生殖有損害作用，但其具體作用機制特別是如何損害精子功能進而影響男性生育能力尚未可知，仍需進一步的研究。

6" "對其他臟器的影響

PPD對機體多臟器多系統(tǒng)具有毒性作用，除上述幾個臟器已有較多的研究外，多個其他臟器系統(tǒng)也引起了研究者的關注。意外經(jīng)口攝入PPD的患者會出現(xiàn)顯著的急性中毒癥狀，如嘔吐、躁動等，還會波及胃腸道系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)以及呼吸系統(tǒng)，發(fā)生心動過速、呼吸急促甚至呼吸困難[14]。一項關于PPD職業(yè)暴露與肺功能、瘙癢感和健康相關生活質(zhì)量關系的橫斷面研究[33]也發(fā)現(xiàn)PPD暴露與呼吸系統(tǒng)損害有關。PPD進入體內(nèi)血液循環(huán)后，可能會引起血液系統(tǒng)疾病。M.K.BHARALI等[34]用PPD[0、1、2和3 mg/（kg·d）]經(jīng)皮處理大鼠，結果表明局部應用PPD會引起血管內(nèi)溶血和脾竇內(nèi)受損紅細胞增加導致的溶血性貧血，血紅素蛋白沉積增加，進而引起脾臟的組織學變化，PPD還可能導致淋巴細胞增多癥，在淋巴瘤和白血病的發(fā)生中發(fā)揮一定作用。PPD毒性作用可能造成各個系統(tǒng)損傷，以往研究中染發(fā)劑錯誤分類的問題可能導致PPD毒性被低估。

7" "展" " " 望

隨著社會的發(fā)展和人口老齡化的加劇，染發(fā)劑的使用越來越普遍，特別是一些新型多功能染發(fā)劑的出現(xiàn)，可能會增加人們PPD暴露的風險。本文發(fā)現(xiàn)氧化應激和促炎機制在PPD對機體的毒性機制中具有重要作用。然而，其他可能的分子機制還需進一步探索，目前對于男性生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等其他系統(tǒng)的研究結果比較少，還需要進一步研究。

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[收稿日期] 2024-03-08