利妥昔單抗生物類似藥與原研藥在初治彌漫性大B細胞淋巴瘤中的療效與安全性研究

[摘" "要]" "目的：比較利妥昔單抗生物類似藥（漢利康?）和原研藥（美羅華?）聯(lián)合CHOP方案治療初治彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma， DLBCL）的臨床效果和安全性。方法：回顧性分析2018年1月—2021年3月南通市腫瘤醫(yī)院收治的采用R-CHOP方案免疫化療的91例初治DLBCL的臨床病理資料。根據(jù)所用利妥昔單抗品牌的不同分為美羅華治療組（R-CHOP組）（n=50）和漢利康治療組（H-CHOP組）（n=41）。觀察兩組患者的客觀緩解率（objective response rate， ORR）、無進展生存期（progression free survival， PFS）、總生存期（overall survival， OS）和治療相關(guān)不良事件（treatment emergent adverse event， TEAE）。結(jié)果：中位隨訪40個月，R-CHOP組和H-CHOP組的ORR為74.0% vs 87.8%（P=0.100），兩組患者中位PFS和OS均未達到（P=0.302和P=0.284）。安全性方面，R-CHOP組和H-CHOP組最常見的TEAE均為白細胞減少和中性粒細胞減少，兩組整體TEAE發(fā)生率相當（P=0.887）。結(jié)論：國產(chǎn)利妥昔單抗生物類似藥（漢利康?）與原研藥（美羅華?）在初治DLBCL中療效和安全性相當，患者耐受性良好。

[關(guān)鍵詞]" "彌漫性大B細胞淋巴瘤；利妥昔單抗；生物類似藥；漢利康?；美羅華?；安全性

[中圖分類號]" "R733.4" " " " " " " "[文獻標志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2024）05-0431-04

Study on the efficacies and safeties of rituximab biosimilars and innovator drugs in the initial treatment of diffuse large B-cell lymphoma*

ZHANG Jie1**， JIANG Yijing2， SHEN Hui3， SUN Xinran1， XU Xiaohong1***" " " " （1Department of Oncology， Tumor Hospital Affiliated to Nantong University， Nantong Tumor Hospital， Jiangsu 226361; 2Department of Pathophysiology， Medical School， Nantong University; 3Department of Oncology， the People？蒺s Hospital of Rugao）

[Abstract]" "Objective： To compare the clinical efficacies and safeties of rituximab biosimilars（HLX01?） and innovator drugs（Mabthera?） combined with CHOP regimen in the initial treatment of diffuse large B-cell lymphoma（DLBCL）. Methods： The clinicopathological data of 91 DLBCL patients initially treated with R-CHOP regimen in Nantong Tumor Hospital from January 2018 to March 2021 were retrospectively analyzed. According to the different brands of rituximab used， they were divided into Mabthera treatment group（R-CHOP group）（n=50） and HLX01 treatment group（H-CHOP group）（n=41）. The objective response rate（ORR）， progression free survival（PFS）， overall survival（OS） and treatment emergent adverse event（TEAE） in the two groups were observed. Results： The median follow-up time was 40 months. The ORR was 74.0% in the R-CHOP group and 87.8% in the H-CHOP group（P=0.100）. The median PFS and OS were not reached in the two groups（P=0.302 and P=0.284）. In terms of safety， the most common TEAEs in both R-CHOP group and H-CHOP group were decreased white blood cell count and neutrophil count， and the overall incidence of TEAEs was similar between the two groups（P=0.887）. Conclusion： The efficacy and safety are comparable between domestic rituximab biosimilars（HLX01?） and the innovator drugs（Mabthera?） in the initial treatment of DLBCL， and both drugs are well tolerated in the patients.

[Key words]" "diffuse large B-cell lymphoma; rituximab; biosimilar; HLX01?; Mabthera?; safety

彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma， DLBCL）是成人最常見的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin？蒺s lymphoma， NHL）的30%～40%[1]。國內(nèi)的流行病學調(diào)查[2]顯示NHL的發(fā)病率和死亡率為4.99/10萬和2.23/10萬。DLBCL具有高度異質(zhì)性和侵襲性，大多數(shù)患者確診時為晚期，約2/3的患者經(jīng)一線免疫化療后可治愈，但仍有約1/3的患者出現(xiàn)難治或復(fù)發(fā)[3]。

CD20是一種由279個氨基酸組成的跨膜磷蛋白，分子質(zhì)量為33～37 ku，在95%以上B細胞來源的惡性腫瘤細胞中表達，而造血干細胞、漿細胞和其他正常組織均不表達[4]。利妥昔單抗——美羅華?（Mabthera?），作為靶向CD20的人鼠嵌合單克隆抗體藥物成為全球首款單抗在1997被美國食品和藥品管理局批準上市，用于治療NHL[5]。近20多年來，R-CHOP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松）已成為DLBCL一線治療方案的基石，顯著改善了患者的預(yù)后[6-7]。然而，原研利妥昔單抗因其高昂的價格，使許多患者望而卻步。

2019年2月22日，我國首個利妥昔單抗生物類似藥——漢利康?（HLX01?）經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局獲批上市[8]。獲批適應(yīng)證為：（1）復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤；（2）未經(jīng)治療的CD20陽性Ⅲ～Ⅳ期濾泡性NHL；（3）CD20陽性DLBCL。漢利康?自上市后，憑借與美羅華?相當?shù)寞熜Ш拖鄬Φ土膬r格在DLBCL的治療中占有一席之地。今年是漢利康?上市的第5年，目前鮮有真實世界中其與美羅華?頭對頭的臨床療效和安全性分析比較。本研究回顧性收集在南通市腫瘤醫(yī)院接受R-CHOP方案治療的初治DLBCL患者的臨床病理資料并進行隨訪，旨在比較漢利康?與美羅華?的臨床療效與安全性。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "回顧性分析2018年1月—2021年3月南通市腫瘤醫(yī)院收治且經(jīng)病理確診的初治DLBCL患者病例資料。納入標準：（1）經(jīng)組織學病理診斷為CD20陽性DLBCL；（2）年齡≥18歲；（3）美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG）體能狀態(tài)（performances status， PS）評分0～2分；（4）預(yù)計生存期≥6個月；（5）接受R-CHOP方案免疫化療。排除標準：（1）合并嚴重心、肝、腎等臟器功能不全；（2）合并其他惡性腫瘤；（3）患有嚴重基礎(chǔ)疾病不能接受化療。最終符合入組標準的患者共91例，男55例，女36例。根據(jù)使用的利妥昔單抗品牌將患者分為兩組：美羅華?治療組（R-CHOP組）50例和漢利康?治療組（H-CHOP組）41例。本研究通過南通市腫瘤醫(yī)院倫理審查委員會審批[通腫倫審（課題）2021-081]。

1.2" "治療方案" "所有患者均接受R-CHOP方案免疫化療：利妥昔單抗（375 mg/m2，靜脈滴注，d0），環(huán)磷酰胺（750 mg/m2，靜脈滴注，d1），多柔比星（40～50 mg/m2，靜脈滴注，d1）或表柔比星（60～70 mg/m2，靜脈滴注，d1），長春新堿（1.4 mg/m2，靜脈注射，d1）（最大劑量2 mg），潑尼松（100 mg，口服，d1～5），每21天重復(fù)。R-CHOP組的利妥昔單抗采用美羅華?（Roche Diagno-stics GmbH，國藥準字SJ20170002），H-CHOP組的利妥昔單抗采用漢利康?（上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司，國藥準字S20190021）。利妥昔單抗使用前常規(guī)給予解熱鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素進行預(yù)處理，輸注過程中進行心電監(jiān)測。化療藥物劑量由臨床醫(yī)師依據(jù)患者身體耐受程度進行酌情調(diào)整。

1.3 " 療效評估" "每治療2個周期后CT檢查進行療效評估，其中第4周期或所有治療周期結(jié)束后有條件的患者通過PET-CT進行治療中期或治療結(jié)束后療效評估。根據(jù)2014版Lugano會議修訂的淋巴瘤療效評價標準評估患者的治療效果，包括完全緩解（complete response， CR）、部分緩解（partial response， PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease， SD）和疾病進展（progressive disease， PD）?？陀^緩解率（objective response rate， ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.4 " 治療相關(guān)不良事件（treatment emergent adverse event， TEAE）評估" "依據(jù)常見不良事件通用術(shù)語標準（common terminology criteria for adverse events， CTCAE）5.0版進行TEAE評估。主要的TEAE包括血液學毒性（WBC減少、中性粒細胞減少、血紅蛋白減少、PLT減少）和非血液學毒性（惡心、嘔吐、ALT升高、AST升高、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、食欲減退、乏力、感染、間質(zhì)性肺炎等）。

1.5 " 隨訪" "91例患者均通過門診或電話形式隨訪，隨訪截止到2024-03-18，隨訪時間3～74個月，中位隨訪時間40個月，無失訪病例。無進展生存期（progression free survival， PFS）作為次要預(yù)后研究終點，定義為接受治療開始至首次出現(xiàn)疾病進展、死亡或末次隨訪時間。總生存期（overall survival， OS）作為主要預(yù)后研究終點，定義為治療開始至患者死亡或末次隨訪時間。

1.6 " 統(tǒng)計學方法" "采用SPSS 25.0和GraphPad Prism 10.2軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析并繪圖。通過χ2檢驗進行計數(shù)資料組間比較。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，組間差異通過Log-rank檢驗比較。檢驗水準α=0.05（雙尾）。

2" "結(jié)" " " 果

2.1 " 一般資料比較" "R-CHOP組年齡32～86歲，中位年齡68.5歲；H-CHOP組年齡49～87歲，中位年齡71歲。兩組間的臨床及病理特征比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性，見表1。

2.2 " 療效比較" "兩組患者的CR、PR、SD和PD差異無統(tǒng)計學意義（ χ2=5.335，P=0.149），ORR差異亦無統(tǒng)計學意義（ χ2=2.706，P=0.100），見表2。結(jié)果表明，R-CHOP組和H-CHOP組在疾病緩解上療效相當。

2.3 " TEAE比較" "兩組的TEAE發(fā)生率相當（Pgt;0.05）；兩組最常見的血液學毒性為WBC減少，其次是中性粒細胞減少；最常見的非血液學毒性為惡心，見表3。兩組各有1例致死性TEAE，均為間質(zhì)性肺炎，繼而出現(xiàn)呼吸功能衰竭，最終導(dǎo)致死亡。結(jié)果表明，R-CHOP組和H-CHOP組在用藥安全性及不良反應(yīng)的耐受性上表現(xiàn)良好。

2.4 " 生存分析比較" "R-CHOP組和H-CHOP組的中位PFS和中位OS均未達到，差異無統(tǒng)計學意義（ χ2=1.066、1.146，P=0.302、0.284），見圖1。結(jié)果表明，R-CHOP組和H-CHOP組在長、短期生存預(yù)后方面療效相當。

3" "討" " " 論

DLBCL是一類在形態(tài)學、遺傳學以及臨床表現(xiàn)等方面具有明顯異質(zhì)性的疾病。自1976年起，CHOP方案就已成為DLBCL治療的“金標準”方案[9]。然而，在過去的很長一段時間內(nèi)，患者的CR率始終難以突破50%，5年OS率不足40%。直至1997年利妥昔單抗（美羅華?）上市才打破這一僵局。B.COIFFIER等[6]發(fā)起的首個大型CD20-CHOP研究表明，R-CHOP組的2年無事件生存（event free survival，EFS）率和OS率均顯著優(yōu)于CHOP組（EFS：57% vs 38%，P＜0.001；OS：70% vs 57%，P=0.007），奠定了R-CHOP方案在利妥昔單抗時代DLBCL治療的基石地位。GELALNH98-5研究的5年隨訪[10]和10年隨訪[11]結(jié)果再次證實在CHOP方案基礎(chǔ)上加入利妥昔單抗可顯著提高DLBCL患者的長期臨床療效。自2000年美羅華?進入中國市場后，由管忠震教授[12]和沈志祥教授[13]分別牽頭的兩項多中心臨床研究均顯示美羅華?的加入可以顯著改善中國DLBCL患者的臨床療效及預(yù)后。然而，美羅華?作為原研藥物其研制難度大、周期長、成本高，并受醫(yī)保限制，價格一直居高不下，大部分國內(nèi)DLBCL患者因經(jīng)濟原因未能使用。在此背景下，由本土研發(fā)的生物類似藥應(yīng)運而生。

漢利康?是我國研發(fā)的首個利妥昔單抗生物類似藥，在安全性與免疫原性方面與美羅華?等效[14]。Ⅰ期臨床研究[15]結(jié)果證實了漢利康?與美羅華?具有相似的藥代動力學、藥效學和安全性，中國CD20陽性的B細胞淋巴瘤患者接受漢利康?治療的安全性和耐受性良好。Ⅲ期臨床研究[16]顯示，漢利康?與美羅華?在CD20陽性的初治DLBCL患者的ORR、1年OS和PFS差異均無統(tǒng)計學意義，且兩組的安全性相似。Y.QIN等[17]更新的漢利康?Ⅲ期臨床研究5年隨訪結(jié)果顯示漢利康?與美羅華?的1、3、5年OS和PFS差異均無統(tǒng)計學意義，兩者長、短期療效相當。本研究中R-CHOP組的ORR為74.0%，中位OS和中位PFS未達到，H-CHOP組的ORR為87.8%，中位OS和中位PFS亦未達到，兩組的ORR、OS和PFS差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。由此可見，漢利康?與美羅華?的等效性具有與Ⅲ期臨床研究一致的結(jié)果。

在安全性方面，本研究兩組患者的TEAE發(fā)生率相當（98.0% vs 97.6%），血液學毒性以WBC減少為主（88.0% vs 85.4%），最常見非血液學毒性為惡心（22.0% vs 19.5%），差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。兩組患者各出現(xiàn)1例致死性TEAE，均為間質(zhì)性肺炎繼發(fā)呼吸衰竭。這表明漢利康?在治療安全性與不良反應(yīng)耐受性上與美羅華?相當。

綜上所述，國產(chǎn)生物類似藥漢利康?與原研藥美羅華?療效相當，漢利康?作為中國首個上市的生物類似藥，在中國淋巴瘤治療上具有里程碑意義，將在未來惠及更多的中國DLBCL患者。

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[收稿日期] 2024-03-29