胺碘酮致肝損傷的臨床特征及危險(xiǎn)因素分析

摘 要 目的：分析胺碘酮致肝損傷的臨床特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素，探討預(yù)警方法。方法：回顧性分析2017年1月—2023年3月在我院使用胺碘酮的病例，對(duì)發(fā)生肝損傷的病例進(jìn)行臨床總結(jié)，并分析相關(guān)的危險(xiǎn)因素。結(jié)果：共納入使用胺碘酮的病例1 775例，其中71例患者使用胺碘酮后發(fā)生肝損傷，輕、中和重度肝損傷的比例分別為60.56%、26.76%和7.04%，71.8%的肝損傷發(fā)生在用藥后1 d內(nèi)，停藥后54.9%的肝損傷在6 d內(nèi)即可恢復(fù)正常，合并使用抗菌藥物和合并心血管疾病為使用胺碘酮致肝損傷的危險(xiǎn)因素。結(jié)論：在使用胺碘酮時(shí)，應(yīng)早期加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè)，做好高?；颊叩乃帉W(xué)監(jiān)護(hù)，減少藥物性肝損傷的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 胺碘酮 藥物性肝損傷 危險(xiǎn)因素 預(yù)警方法

中圖分類號(hào)：R972.2； R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2024）21-0060-04

引用本文 劉彥儒， 楊濤， 龔婧如， 等. 胺碘酮致肝損傷的臨床特征及危險(xiǎn)因素分析[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（21）： 60-63.

基金項(xiàng)目：上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目——臨床藥學(xué)（PWZxk2022-27）；復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院院級(jí)課題（YJ2020-10）；復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院重點(diǎn)?？圃\治中心項(xiàng)目（Tszk2020-05）

Analysis of clinical features and risk factors of liver injury induced by amiodarone

LIU Yanru1， YANG Tao1， GONG Jingru1， LU Huiping1， XU Deduo2

（1. Department of Pharmacy， Shanghai Pudong Hospital， Shanghai 201399， China； 2. Department of Pharmacy， Shanghai Changzheng Hospital， Shanghai 200003， China）

ABSTRACT Objective： To analyze the clinical characteristics and risk factors of liver injury induced by amiodarone， and explore early warning methods. Methods： The cases who used amiodarone in our hospital from January 2017 to March 2023 were retrospectively analyzed， and the cases with liver injury were clinically summarized and the associated risk factors were also analyzed. Results： A total of 1 775 cases used amiodarone were included， in which 71 patients developed liver injury after using amiodarone. The proportion of mild， moderate， and severe liver injury was 60.56%， 26.76% and 7.04%， respectively， and 71.8% of liver injury occurred within 1 day after medication， and 54.9% of liver injury could be recovered within 6 days after drug withdrawal. The combined use of antimicrobial drugs and the concurrent cardiovascular disease were risk factors for liver injury induced by amiodarone. Conclusion： When using amiodarone， early monitoring of liver function should be strengthened， and pharmaceutical care should be taken for high-risk patients to reduce the incidence of drug-induced liver injury.

KEY WORDS amiodarone； drug-induced liver injury； risk factors； early warning methods

胺碘酮是Ⅲ類抗心律失常藥物，具有多通道、多部位作用，臨床應(yīng)用十分廣泛[1-2]，但不良反應(yīng)發(fā)生率高，且累及不同器官，具高毒性特征，其中肝損傷的發(fā)生率約占15%～30%。從無癥狀的肝酶水平升高，到急性肝功能衰竭甚至死亡均有可能發(fā)生[3-5]，對(duì)臨床安全用藥造成了極大威脅。本研究對(duì)使用胺碘酮治療的臨床病例進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)肝損傷患者的臨床特點(diǎn)，同時(shí)對(duì)發(fā)生肝損傷的影響因素進(jìn)行研究，并建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警模型，以期實(shí)現(xiàn)對(duì)相關(guān)不良反應(yīng)的早期預(yù)防和干預(yù)，從而避免藥物性肝損傷的發(fā)生，確保臨床用藥安全。

1 資料和方法

1.1 資料來源

收集2017年1月—2023年3月在我院使用胺碘酮的病例，患者資料如下：①基本情況：年齡、性別，手術(shù)史、肝病史、過敏史、臨床診斷；②胺碘酮使用情況：用藥原因、給藥途徑、劑量、療程、合并用藥；③肝功能情況：總膽紅素（total bilirubin，TBiL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）等檢驗(yàn)指標(biāo)。其中利用2017年1月—2019年3月數(shù)據(jù)分析和建立模型，并與2021年1月—2023年3月風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)后的發(fā)生情況比較。

1.2 胺碘酮致肝損傷的判斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》[6]，胺碘酮致肝損傷的判斷標(biāo)準(zhǔn)為使用正常劑量胺碘酮的過程中出現(xiàn)的：①連續(xù)2次檢測(cè)血清ALT>1×正常上限值（upper limit of normal，ULN）或/和TBiL>1×ULN（ALT ULN：男性50 U/L，女性40 U/L；TBiL ULN：17.1 mmol/L）；②單次檢測(cè)ALT>2×ULN或TBiL>2×ULN。符合以上任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)均可判定為胺碘酮致肝損傷。

1.3 胺碘酮致肝損傷分型及嚴(yán)重程度分級(jí)

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南（2023版）》[7]進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)，同時(shí)計(jì)算“R”值，對(duì)肝損傷的靶細(xì)胞類型進(jìn)行分類：①肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3×ULN，且R≥5；②膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

1.4 胺碘酮致肝損傷的危險(xiǎn)因素分析

對(duì)發(fā)生肝損傷（肝損傷組）和未發(fā)生肝損傷（無肝損傷組）病例的臨床資料進(jìn)行單因素分析，比較兩組之間的差異，研究影響胺碘酮發(fā)生肝損傷的危險(xiǎn)因素，并通過logistic回歸建立預(yù)測(cè)胺碘酮致肝損傷的回歸方程。

1.5 胺碘酮致肝損傷風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)

根據(jù)上述危險(xiǎn)因素分析結(jié)果及所建模型從2021年開始對(duì)住院使用胺碘酮的病例進(jìn)行干預(yù)，分析此時(shí)間段肝損傷的發(fā)生情況。

1.6 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

納入分析建模的胺碘酮病例1 775例，經(jīng)篩選用藥前后肝功能檢驗(yàn)指標(biāo)完整的患者160例。其中發(fā)生肝損傷的有71例，未發(fā)生肝損傷的有89例。兩組患者平均年齡分別為（54.0±9.7）歲和（56.5±10.4）歲，男性患者占比分別為73.2%和64%。

2.2 胺碘酮致肝損傷的臨床特點(diǎn)

肝損傷組患者的ALT值中位數(shù)為137 U/L，最高值為1 755 U/L；AST值中位數(shù)為139 U/L，最高值為5 000 U/L；ALP值中位數(shù)為177 U/L，最高值為506 U/L；TBiL值中位數(shù)為36 mmol/L，最高值為420 mmol/L。輕度，中度和重度肝損傷分別占比60.56%、26.76%和7.04%，有4例急性肝衰竭患者（5.63%），無1例因肝損傷致死。

按靶器官受損類型分，33.80%的肝損傷為肝細(xì)胞損傷型，12.68%為膽汁淤積型，2.82%為混合型，肝臟生化學(xué)檢查異常者占比50.70%。

在肝損傷發(fā)生時(shí)間上，71.8%的肝損傷在用藥后1 d內(nèi)發(fā)生，25.4%的肝損傷在用藥后2～6 d內(nèi)發(fā)生，而用藥6 d后發(fā)生肝損傷的患者僅占2.8%。停藥后54.9%的肝損傷在6 d內(nèi)恢復(fù)正常，9.8%需要7 d及以上恢復(fù)，有25例（35.2%）在停藥后未檢測(cè)肝功能指標(biāo)。

2.3 胺碘酮致肝損傷的危險(xiǎn)因素

2.3.1 單因素分析

使用胺碘酮后發(fā)生肝損傷的患者與未發(fā)生肝損傷組在性別、年齡是否≥60歲、肝病史、手術(shù)史、過敏史、糖尿病史、給藥途徑及是否合并使用他汀類藥物等7個(gè)因素方面無顯著性差異（P>0.05），而在心血管疾病史、給藥總劑量、給藥療程以及是否合用抗菌藥物等5個(gè)因素方面有顯著性差異（表1，P<0.05）。

2.3.2 logistic回歸分析

進(jìn)一步對(duì)在上述單因素分析中存在顯著差異的自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析（表2），結(jié)果顯示，合用抗菌藥物和合并心血管疾病是使用胺碘酮發(fā)生肝損傷的危險(xiǎn)因素（表3）。建立logistic回歸模型：logistic（P）=？0.987+1.127×是否使用抗菌藥物+1.033×是否合并心血管疾病。對(duì)回歸模型進(jìn)行模型系數(shù)的Omnibus檢驗(yàn)，結(jié)果顯示建立的模型有意義（P<0.05）。而后采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)擬合優(yōu)度，結(jié)果顯示顯著性為P=0.998（>0.05），表示模型的擬合效果良好，建立的模型有效性較好。模型的總樣本中預(yù)測(cè)正確的樣本數(shù)占65.6%，其中預(yù)測(cè)肝損傷的正確概率為71.8%，說明模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度較高。

進(jìn)一步繪制回歸模型的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.693（95%CI：0.610～0.776）（圖1）。最佳臨界點(diǎn)AUC≥0.392，預(yù)測(cè)是否發(fā)生肝損傷的靈敏度和特異性分別為71.8%和60.7%。

2.4 干預(yù)后胺碘酮肝損傷發(fā)生情況

2021年1月—2023年3月，使用胺碘酮治療的病例共1 206例，經(jīng)確認(rèn)發(fā)生肝損傷的有42例，發(fā)生比例3.48%。

3 討論

3.1 胺碘酮致肝損傷的臨床特點(diǎn)分析

本研究中胺碘酮致肝損傷的發(fā)生比例約為4%，其中30%左右的患者出現(xiàn)了ALT或AST升高至ULN 2倍以上，最高達(dá)10倍以上，男性發(fā)生比例高于女性，與文獻(xiàn)報(bào)道的一致[8-9]。71.8%的患者發(fā)生在給藥后24 h內(nèi)，29.6%的病例在停藥后7 d內(nèi)肝功能指標(biāo)能夠恢復(fù)正常，但仍有少部分病例恢復(fù)時(shí)間大于1周。

本研究中發(fā)生肝損傷的類型多為肝細(xì)胞損傷型（33.8%），此類ALI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。對(duì)于靜脈給藥的患者，目前的研究普遍認(rèn)為注射劑中所用的助溶劑聚山梨酯-80對(duì)肝細(xì)胞有流化作用，抑制胺碘酮的結(jié)合和運(yùn)輸，從而使其體內(nèi)蓄積。而對(duì)于口服給藥的患者主要與胺碘酮及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞的脂質(zhì)積累以及患者自身的免疫機(jī)制和特異體質(zhì)有[10-11]。此外，有研究表明某些CYP3A4或CYP1A1抑制劑能夠明顯阻止胺碘酮的代謝，使去乙基胺碘酮體內(nèi)的水平降低，增加胺碘酮的肝毒性[12]。

3.2 胺碘酮致肝損傷發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析

本研究結(jié)果顯示，合用抗菌藥物以及合并心血管疾病的胺碘酮用藥患者發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)更高，分別是無相關(guān)因素的3.085倍和2.811倍。原因可能為合并感染的患者一般病情較重，可能會(huì)合用影響肝功能的藥物，且部分抗菌藥物如伏立康唑會(huì)抑制胺碘酮的代謝，使其體內(nèi)的濃度升高和蓄積，容易誘發(fā)肝損傷；而心血管疾病患者可能存在肝臟組織淤血狀態(tài)，各種代謝產(chǎn)物在肝臟堆積，增加肝臟對(duì)胺碘酮毒性的易感風(fēng)險(xiǎn)，文獻(xiàn)也有類似報(bào)道[9]。

通過本研究建立的預(yù)警模型，能夠比較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)使用胺碘酮的患者發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步進(jìn)行干預(yù)后能夠使肝損傷發(fā)生比例有所降低。對(duì)于合并應(yīng)用抗菌藥物和患有心血管疾病的患者，臨床應(yīng)采取注意加強(qiáng)肝功能監(jiān)測(cè)，必要時(shí)調(diào)整用藥，防范發(fā)生嚴(yán)重的肝損傷，以確?；颊哂盟幍陌踩?。

本研究存在一定局限性，病例的臨床資料信息有限，無法完全按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全面評(píng)估，在部分病例的判斷上可能因?yàn)楹喜⑹褂闷渌螕p傷藥物的影響而存在偏差。因此，為進(jìn)一步驗(yàn)證胺碘酮導(dǎo)致藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素和預(yù)防機(jī)制，仍需開展更高質(zhì)量的臨床和基礎(chǔ)研究。

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