1例復(fù)雜性腹腔感染患兒抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護

摘 要 臨床藥師參與1例復(fù)雜性腹腔感染患兒的抗感染治療全過程，協(xié)助臨床醫(yī)師制定和調(diào)整治療方案，對替加環(huán)素治療進行血藥濃度監(jiān)測并提出了個體化給藥建議和予以藥學(xué)監(jiān)護，保證了患兒藥物治療的安全性和有效性，結(jié)果患兒病情好轉(zhuǎn)，臨床藥師的價值得到充分體現(xiàn)。

關(guān)鍵詞 腹腔感染 碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌 替加環(huán)素 血藥濃度監(jiān)測 藥學(xué)監(jiān)護 臨床藥師

中圖分類號：R725.1； R969.3 文獻標志碼：B 文章編號：1006-1533（2024）21-0068-04

引用本文 朱彥， 曾苑， 胡文娟， 等. 1例復(fù)雜性腹腔感染患兒抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（21）： 68-71.

Pharmaceutical care of anti-infection treatment in a child with complicated intra-abdominal infection

ZHU Yan1， ZENG Yuan2， HU Wenjuan1， SUN Huajun1

（1. Department of Pharmacy， Shanghai Children’s Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200062， China； 2. Department of Pharmacy， Maternal and Child Health Hospital of Honghe State， Mengzi 661100， China）

ABSTRACT A clinical pharmacist participated in the whole process of anti-infective treatment of a child with complicated intra-abdominal infection， assisted clinicians in formulating and adjusting treatment plans， monitored blood concentrations of tigecycline， provided personalized dosing recommendations and conducted pharmaceutical care， thus the safety and efficacy of medication were ensured. As a result， the child’s condition was improved and the value of the clinical pharmacist was fully reflected.

KEY WORDS intra-abdominal infection； carbapenem-resistant Enterobacteriaceae； tigecycline； therapeutic drug monitoring； pharmaceutical care； clinical pharmacist

腹腔感染是腹部外科常見病，可繼發(fā)于消化道的穿孔、壞死和壞疽，也是腹部外科手術(shù)的常見并發(fā)癥?？刂聘腥驹词歉骨桓腥局委熤兄陵P(guān)重要的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[1]。腹腔感染多為腸道微生物的混合感染，病原菌主要是腸道菌群，以大腸埃希菌為主，其次是其他腸桿菌科（克雷伯菌屬）細菌、非發(fā)酵革蘭陰性菌（銅綠假單胞菌）、鏈球菌等。碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌（carbapenemresistant Enterobacteriaceae， CRE）是指對任何一種碳青霉烯類抗生素耐藥[亞胺培南、美羅培南、多利培南的最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration， MIC）≥4 mg/L，厄他培南的MIC≥2 mg/L]或者被證實為產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌[2]。體外藥敏試驗結(jié)果表明，CRE通常只對替加環(huán)素、多黏菌素和含新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素復(fù)方制劑如頭孢他啶阿維巴坦鈉等敏感，對絕大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗生素包括碳青霉烯類抗生素均高度耐藥。CRE感染治療多使用抗菌藥物聯(lián)合治療。本文就1例腹腔CRE感染患兒的抗感染治療過程進行分析。

1 病例資料

1.1 病情概況

患兒女，13.5歲，入院前21 d受涼后出現(xiàn)腹痛，伴嘔吐2次，先后就診于當?shù)卦\所、鎮(zhèn)醫(yī)院和縣醫(yī)院，腹部超聲檢查示腹腔內(nèi)有2處膿腫，治療后病情未見明顯好轉(zhuǎn)（具體治療過程不詳）。轉(zhuǎn)至市醫(yī)院，完善血常規(guī)和腹盆腔CT檢查，考慮為炎性積液但不排除闌尾穿孔伴膿腫形成可能，給予注射用亞胺培南西司他丁鈉抗感染治療。患兒腹痛、高熱明顯，急診行腹腔鏡探查、腹腔鏡下盆腔粘連松解術(shù)和盆腔血腫引流術(shù)治療，放置引流管1根，未切除闌尾。術(shù)后膿液微生物培養(yǎng)結(jié)果示CRE感染，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果改以注射用鹽酸頭孢吡肟抗感染治療。患兒仍有高熱，且出現(xiàn)胸腔積液，行胸腔穿刺引流術(shù)并放置引流管1根?；純悍磸?fù)高熱，最高達40.1 ℃，白細胞計數(shù)22.42×10⁹/L↑，中性粒細胞百分比86.8%↑，C反應(yīng)蛋白98.35 mg/L↑，為求進一步治療轉(zhuǎn)至上海市兒童醫(yī)院。入院診斷：①發(fā)熱（病因待查）；②女性盆腔膿腫引流術(shù)后；③胸腔積液引流術(shù)后。

1.2 治療經(jīng)過

結(jié)合外院膿液微生物培養(yǎng)結(jié)果示為碳青霉烯類耐藥大腸埃希菌（美羅培南的MIC>16 mg/L）感染，臨床藥師建議將抗感染治療方案調(diào)整為注射用替加環(huán)素（50 mg/12 h.，首劑劑量加倍）聯(lián)合硫酸阿米卡星注射液[首劑10 mg/（kg·12 h），此后7.5 mg/（kg·12 h）]治療。

入院第8天，患兒腹腔引流液微生物培養(yǎng)結(jié)果顯示， 5種生長菌分別為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鳥腸球菌和白色假絲酵母。臨床藥師認為現(xiàn)行治療方案有效，考慮到腸道液體滲漏定殖菌可能，建議維持治療一段時間。

入院第17天，考慮到患兒腹部CT檢查示右下腹局部腹膜炎、回盲部腸道感染情況較前好轉(zhuǎn)，炎癥指標值下降，且硫酸阿米卡星注射液已連續(xù)使用13 d，臨床藥師推薦將抗感染治療方案調(diào)整為注射用替加環(huán)素聯(lián)合注射用磷霉素鈉治療，并建議基于磷霉素鈉藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究結(jié)果，先輸注磷霉素鈉，1 h后再輸注替加環(huán)素。

入院第22天，拔除引流管。

入院第24天，患兒右上臂出現(xiàn)一紅色斑塊，皮溫升高，有癢痛感，鑒于入院第6天該部位有維生素K1注射液注射史，皮膚科考慮為注射操作并發(fā)癥（硬結(jié)？），并給予鹽酸西替利嗪滴劑口服，莫匹羅星軟膏、地奈德乳膏、爐甘石洗劑外涂治療。

入院第25天，停用抗菌藥物。

入院第27天，患兒病情好轉(zhuǎn)出院。

患兒入院后主要治療用藥和感染相關(guān)檢驗指標值變化情況分別見表1、2。

2 分析與討論

2.1 對于碳青霉烯酶基因檢測結(jié)果的分析

對于CRE感染，實驗室開展臨床樣本微生物培養(yǎng)和碳青霉烯酶基因檢測可以幫助合理選擇抗菌藥物并制定合適的聯(lián)合治療方案[2]。例如，阿維巴坦鈉能夠抑制KPC型和OXA-48型碳青霉烯酶活性，但不能抑制NDM型碳青霉烯酶活性。又如，由于NDM型碳青霉烯酶等金屬內(nèi)酰胺酶不會水解氨曲南，故對產(chǎn)NDM型碳青霉烯酶等金屬內(nèi)酰胺酶的CRE感染可使用氨曲南阿維巴坦鈉等含酶抑制劑復(fù)方制劑治療。本例患兒的腹腔引流液微生物培養(yǎng)結(jié)果示大腸埃希菌感染，碳青霉烯酶基因檢測結(jié)果為NDM型碳青霉烯酶，這與2022年中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)報告的碳青霉烯類耐藥大腸埃希菌耐藥基因以NDM型碳青霉烯酶為主的結(jié)論一致。NDM型碳青霉烯酶為B類金屬內(nèi)酰胺酶，其活性不被阿維巴坦鈉抑制，少數(shù)菌株對氨曲南敏感。

2.2 注射用替加環(huán)素聯(lián)合硫酸阿米卡星注射液治療的安全性和有效性

替加環(huán)素是美國FDA批準的第一種新一代甘氨酰四環(huán)素類抗生素[3]，能克服細菌對四環(huán)素類抗生素獲得性核糖體保護和主動外排的耐藥機制，抗菌譜廣，對革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌、CRE、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌、萬古霉素耐藥腸球菌、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、厭氧菌有很好活性，但銅綠假單胞菌、變形桿菌屬對其天然耐藥。替加環(huán)素在體內(nèi)擁有肝、腎雙通道排泄途徑，分布容積大，尤其在膽囊和結(jié)腸中的濃度較高，適用于≥8歲兒童的復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染治療，首劑100 mg/12 h、后續(xù)50 mg/12 h給藥后的最大血藥濃度可達866±233 mg/L，半衰期為37～67 h。替加環(huán)素具有非典型蛋白結(jié)合特征，結(jié)合藥代動力學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)調(diào)整劑量有助于提高其對不同感染治療的有效率。對于復(fù)雜性腹腔感染治療，替加環(huán)素的藥代動力學(xué)/藥效學(xué)靶目標值為24 h內(nèi)藥時曲線下面積與MIC比值>6.96[4]。本例患兒的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果顯示，替加環(huán)素的24 h內(nèi)藥時曲線下面積與MIC比值為5.18，稍低于靶目標值，但治療有效，建議暫不調(diào)整給藥劑量。用藥監(jiān)護內(nèi)容主要包括凝血指標（凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間延長，纖維蛋白原水平下降）、胃腸道癥狀（惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，淀粉酶水平升高，排便頻率增加）、肝功能損害（肝轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶水平升高）、皮疹發(fā)生情況等，結(jié)果均未見異常。

硫酸阿米卡星為氨基糖苷類抗生素[5]，每天1次給藥治療時腎毒性不常見且可逆，而耳毒性卻常發(fā)生并是不可逆的。硫酸阿米卡星治療的主要不良反應(yīng)為耳毒性和腎毒性，腎毒性先于耳毒性出現(xiàn)，若在腎毒性出現(xiàn)后立即停藥，可有效避免耳毒性的發(fā)生。與用于成人相比，硫酸阿米卡星在兒童體內(nèi)的半衰期更長、最大血藥濃度更高，更易引起腎毒性和耳毒性的發(fā)生，其原因可能與兒童因腎小球、腎小管發(fā)育不全所導(dǎo)致的腎清除率較低有關(guān)。在本例患兒使用硫酸阿米卡星治療期間，通過密切的藥學(xué)監(jiān)護，監(jiān)測肌酐水平，未見腎毒性和耳毒性發(fā)生。

藥品說明書建議，硫酸阿米卡星的連續(xù)使用時間不要超過14 d，否則其腎毒性和耳毒性難以控制。查閱資料[6]發(fā)現(xiàn)，硫酸阿米卡星在國外新生兒及多藥耐藥結(jié)核分枝桿菌感染治療中有使用推薦。不過，有研究報告，在接受氨基糖苷類抗生素治療的耐藥結(jié)核病兒童中，超過30%的兒童在平均用藥5.9個月后出現(xiàn)聽力損失，尤其是高頻聽力損失[7]，建議在治療幾個月后進行聽力篩查。此外，一項前瞻性隊列研究探討了硫酸阿米卡星治療的累積劑量與多藥耐藥結(jié)核病患者聽力損失之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)硫酸阿米卡星高劑量[≥75 mg/（kg·周）]治療的耳毒性是低劑量[<75 mg/（kg·周）]治療的1.33倍[8]。因此，長期大劑量使用硫酸阿米卡星容易發(fā)生耳毒性?？紤]到本例患兒已連續(xù)使用硫酸阿米卡星治療13 d，且其腹部CT檢查和引流液情況提示病情好轉(zhuǎn)，為避免不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床藥師推薦將硫酸阿米卡星注射液更換為注射用磷霉素鈉，并聯(lián)合注射用替加環(huán)素繼續(xù)抗感染治療。

2.3 基于藥代動力學(xué)/藥效學(xué)研究的磷霉素鈉抗感染治療方案優(yōu)化

多重耐藥的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對磷霉素鈉的敏感性分別為82%～100%和15%～100%[9]，其中社區(qū)感染菌株對磷霉素鈉的敏感性高于醫(yī)院感染菌株對磷霉素鈉的敏感性。使用磷霉素鈉治療時，增加給藥劑量并延長給藥時間的效果更好。日本學(xué)者提出了磷霉素鈉聯(lián)用方案的“時間差攻擊療法”[10]：先給予磷霉素鈉，1 h后再給予聯(lián)用的其他抗生素，可使抗生素后效應(yīng)時間達到最長。根據(jù)相關(guān)中國專家共識[11]，同時考慮到本例患兒13.5歲、體質(zhì)量49 kg，決定磷霉素鈉用藥劑量為6 g/8 h（靜脈滴注）。

2.4 關(guān)于維生素K1注射液所致遲發(fā)性皮疹的分析

本例患兒在入院第6天曾接受右上臂肌注維生素K1注射液治療，入院第24天時注射部位出現(xiàn)一紅色斑塊，皮溫升高，有癢痛感。文獻[12]顯示，維生素K1注射液治療導(dǎo)致的遲發(fā)性皮疹發(fā)生于用藥后的2～27 d，機制可能與維生素K1肌注部位過淺，藥物殘留于脂肪層而使其體內(nèi)擴散吸收減慢，導(dǎo)致進入組織的T細胞與殘存特異性抗原發(fā)生免疫反應(yīng)有關(guān)。對于維生素K1注射液所致遲發(fā)性皮疹，可給予外用糖皮質(zhì)激素類藥物或系統(tǒng)性給予抗組胺藥治療，患者一般預(yù)后良好。

3 小結(jié)

本例患兒為腹腔CRE感染患者，入院后腹腔和胸腔各放置了1根引流管，反復(fù)發(fā)熱18 d。在患兒入院治療期間，臨床藥師全方位地參與了患兒的藥物治療過程，包括抗菌藥物的選擇，藥敏試驗報告的分析，注射用替加環(huán)素、硫酸阿米卡星注射液、注射用磷霉素鈉的用藥監(jiān)護，以及不良反應(yīng)的監(jiān)測，通過協(xié)助臨床醫(yī)師嚴格掌握抗菌藥物的應(yīng)用指征、用法用量和療程，開展安全性監(jiān)測，做好藥學(xué)服務(wù)，保障了患兒藥物治療安全、有效。

參考文獻

[1] 中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會外科感染與重癥醫(yī)學(xué)學(xué)組， 中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會腸瘺外科醫(yī)師專業(yè)委員會. 中國腹腔感染診治指南（2019版）[J]. 中國實用外科雜志， 2020， 40（1）： 1-16.

[2] 中國碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌感染診治與防控專家共識編寫組， 中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會， 中華醫(yī)學(xué)會細菌感染與耐藥防控專業(yè)委員會. 中國碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌感染診治與防控專家共識[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志， 2021， 101（36）： 2850-2860.

[3] Yaghoubi S， Zekiy AO， Krutova M， et al. Tigecycline antibacterial activity， clinical effectiveness， and mechanisms and epidemiology of resistance： narrative review [J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis， 2022， 41（7）： 1003-1022.

[4] Passarell JA， Meagher AK， Liolios K， et al. Exposureresponse analyses of tigecycline efficacy in patients with complicated intra-abdominal infections [J]. Antimicrob Agents Chemother， 2008， 52（1）： 204-210.

[5] 趙娜， 秦鵬飛， 徐魯杰， 等. 兒科應(yīng)用氨基糖苷類抗菌藥物研究進展[J]. 兒科藥學(xué)雜志， 2021， 27（11）： 55-59.

[6] 戴維·吉爾伯特， 亨利·錢伯斯， 邁克爾·薩格， 等. 熱?。荷８５驴刮⑸镏委熤改希ㄐ伦g第50版）[M]. 范洪偉，主譯. 北京： 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社， 2020： 149； 158.

[7] Shah I， Goyal A， Shetty NS. Adverse effects of aminoglycosides in children with drug resistant tuberculosis[J]. Infect Dis （Lond）， 2019， 51（3）： 230-233.

[8] Hong H， Dowdy DW， Dooley KE， et al. Risk of hearing loss among multidrug-resistant tuberculosis patients according to cumulative aminoglycoside dose [J]. Int J Tuberc Lung Dis， 2020， 24（1）： 65-72.

[9] 徐溯， 楊帆. 耐藥形勢下磷霉素的臨床應(yīng)用[J]. 中國感染與化療雜志， 2018， 18（4）： 434-439.

[10] 連家建， 唐青云. 磷霉素鈉與其他抗菌藥聯(lián)用的協(xié)同作用及其臨床應(yīng)用[J]. 國外醫(yī)藥抗生素分冊， 2003， 24（1）： 44-45； 封底.

[11] 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會， 中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會.血液腫瘤患者碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細菌（CRE）感染的診治與防控中國專家共識（2020年版）[J]. 中華血液學(xué)雜志， 2020， 41（11）： 881-889.

[12] 劉鑫， 張波， 梅丹， 等. 維生素K1注射液致遲發(fā)性皮疹24例不良反應(yīng)分析[J]. 臨床藥物治療雜志， 2018， 16（3）： 77-80.