基于數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探析中醫(yī)內(nèi)治法治療燒傷的用藥規(guī)律及其作用機(jī)制

[摘要]"目的"基于數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討中醫(yī)內(nèi)治法治療燒傷的用藥規(guī)律及其作用機(jī)制。方法"檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普和中華醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫中醫(yī)內(nèi)治法治療燒傷的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫建庫至2024年8月1日。通過Excel軟件統(tǒng)計(jì)中藥使用頻次并分析中藥性味；利用SPSS"Modeler"18.0軟件構(gòu)建中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)并計(jì)算中藥間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度；利用SPSS"24.0軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析；利用中藥頻次和關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渲挡⒏鶕?jù)中藥作用篩選核心中藥。運(yùn)用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺(tái)（traditional"Chinese"medicine"systems"pharmacology"database"and"analysis"platform，TCMSP）、HERB數(shù)據(jù)庫獲取核心中藥的有效成分及其相關(guān)靶點(diǎn)；利用GeneCards和DrugBank數(shù)據(jù)庫獲取燒傷靶點(diǎn)，并篩選交集靶點(diǎn)。利用Cytoscape"3.9.1軟件構(gòu)建并分析中藥-成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)及蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，通過網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渲荡_定核心成分與核心靶點(diǎn)。利用R對(duì)交集靶點(diǎn)進(jìn)行富集分析。結(jié)果"最終納入文獻(xiàn)108篇，處方64首，涉及中藥121種。治療燒傷中藥的藥性以寒、溫為主，藥味以甘、苦為主。核心中藥為黃芪、地黃、黃芩、金銀花；核心成分為槲皮素、木犀草素、山柰酚、漢黃芩素、地萜薇酮B；核心靶點(diǎn)為白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子、絲氨酸/蘇氨酸激酶1、白細(xì)胞介素-1β、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2；作用機(jī)制涉及調(diào)控血脂、高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物-受體、白細(xì)胞介素-17、腫瘤壞死因子等信號(hào)通路；分子對(duì)接分析結(jié)果提示，其核心成分與核心靶點(diǎn)結(jié)合緊密。結(jié)論"中藥內(nèi)治法治療燒傷多采用寒溫并用、補(bǔ)泄兼施的遣方思路，核心中藥可通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路發(fā)揮作用。

[關(guān)鍵詞]"燒傷；中醫(yī)內(nèi)治法；數(shù)據(jù)挖掘；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子對(duì)接

[中圖分類號(hào)]"R264""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.015

Analysis"of"medication"patterns"and"mechanisms"of"action"for"traditional"Chinese"medicine"internal"treatment"methods"for"burns"based"on"data"mining"and"network"pharmacology

DAI"Hesen，"LIN"Min，"CHEN"Feng，"CHEN"Fengjuan

Department"of"ICU，"Jiaxing"Hospital"of"Traditional"Chinese"Medicine，"Jiaxing"314001，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"medication"rules"and"mechanisms"of"traditional"Chinese"medicine"（TCM）"internal"treatment"methods"for"burns"based"on"data"mining"and"network"pharmacology."Methods"To"retrieve"relevant"literatures"on"the"treatment"of"burns"using"TCM"internal"treatment"methods"from"China"National"Knowledge"Infrastructure，"Wanfang"Data"Knowledge"Service"Platform，"VIP"and"Yiigle."The"retrieval"time"was"from"the"establishments"of"the"databased"to"1"August"2024."Excel"was"used"to"calculate"the"frequencies"of"traditional"Chinese"medicine"usage"and"analyze"their"properties."SPSS"Modeler"18.0"software"was"employed"to"construct"a"network"of"herbal"associations"and"calculated"the"strengths"of"associations"between"traditional"Chinese"medicines."High-frequency"drugs"were"analyzed"using"data"clustering"in"SPSS"24.0"software."Core"herbs"were"selected"based"on"herbal"frequencies"and"network"topology"values."The"effective"components"and"related"targets"of"core"herbs"were"obtained"from"traditional"Chinese"medicine"systems"pharmacology"database"and"analysis"platform"（TCMSP）"and"HERB"database."Burn"targets"were"identified"using"GeneCards"and"DrugBank"databases，"and"overlapping"targets"were"screened."Cytoscape"3.9.1"software"was"used"to"construct"and"analyze"the"network"of"herbs-components-targets"and"protein-protein"interaction"networks，"with"core"components"and"targets"were"identified"through"network"topology"values."R"was"utilized"for"enrichment"analyses"of"overlapping"targets."Results"A"total"of"108"articles"were"included，"yielding"64"prescriptions"and"involving"121"herbal"medicines."The"properties"of"the"medicines"used"for"treating"burns"were"primarily"cold"and"warm，"with"flavors"were"mainly"sweet"and"bitter."The"core"herbs"were"milkvetch"root，"dihuang，"baical"skullcap"root，"and"Flos"Lonicerae."Core"components"were"quercetin，"luteolin，"kaempferol，"baicalin，"and"Diincarvilone"B."Core"targets"included"interleukin"（IL）-6，"tumor"necrosis"factor，"serine/threonine"kinase"1，"IL-1β，"prostaglandin"endoperoxide"synthase"2."Signaling"pathways"involved"regulating"blood"lipids，"advanced"glycation"end"product-receptor"of"advanced"glycation"end，"IL-17，"and"tumor"necrosis"factor，"etc."Molecular"docking"results"suggested"there"was"a"strong"binding"between"core"components"and"core"targets."Conclusion"The"internal"treatment"of"burns"with"TCM"reflects"a"strategy"of"combining"cold"and"warm"properties"and"balancing"supplementation"and"drainage."Core"herbs"may"exert"therapeutic"effects"through"multiple"components，"multiple"targets，"and"multiple"pathways.

[Key"words]"Burn;"Traditional"Chinese"medicine"internal"treatment;"Data"mining;"Network"pharmacology;"Molecular"docking

燒傷是指機(jī)體接觸致傷理化因素而造成以皮膚、黏膜甚至皮下組織損傷為表現(xiàn)的一種外傷性疾病[1-2]。當(dāng)前燒傷的發(fā)病率及病死率較之前下降，但仍給患者家屬及全球醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來沉重負(fù)擔(dān)[3-4]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將燒傷稱為“火燒傷”“湯火傷”“火燒瘡”“湯燙瘡”等，中醫(yī)內(nèi)治法在燒傷的治療中應(yīng)用廣泛。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法探討中醫(yī)內(nèi)治法治療燒傷的用藥特點(diǎn)及組方規(guī)律，利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)核心中藥的成分靶點(diǎn)進(jìn)行篩選，探究其在治療燒傷中可能的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)和作用通路，證明內(nèi)治法治療燒傷的合理性及科學(xué)性，并為后續(xù)研究提供基礎(chǔ)。

1""資料與方法

1.1""資料來源

以“燒傷”“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”“中藥”“中西醫(yī)”為主題詞在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普和中華醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫建庫至2024年8月1日。

1.2""文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①患者被確診為燒傷的文獻(xiàn)；②中醫(yī)內(nèi)治法參與治療過程；③統(tǒng)計(jì)學(xué)表明中醫(yī)內(nèi)治法在燒傷治療中有效；④藥物劑型和用量不限，但需通過口服或鼻飼給藥。

1.3""文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、綜述等類型的文獻(xiàn)；②方劑重復(fù)的文獻(xiàn)；③治療無效或療效不明確的文獻(xiàn)；④重復(fù)方藥、方藥不全、中藥外治法治療、非藥物療法、針刺療法。

1.4nbsp;"文獻(xiàn)整理與數(shù)據(jù)規(guī)范

收集文獻(xiàn)經(jīng)去重后采取雙人雙錄入方法，剔除重復(fù)方劑。參照《中華人民共和國藥典》[5]、《中華本草》[6]對(duì)方劑中的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一和規(guī)范。如“玄胡”統(tǒng)一為“延胡索”；“生地黃”“生地”“干地黃”統(tǒng)一為“地黃”等，同時(shí)收集所有中藥的性味。

1.5""數(shù)據(jù)錄入與分析

應(yīng)用Excel"2021軟件對(duì)所收集處方進(jìn)行中藥使用頻次統(tǒng)計(jì)和性味分析。利用SPSS"Modeler"18.0軟件構(gòu)建中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)并計(jì)算關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，將網(wǎng)絡(luò)參數(shù)導(dǎo)入Cytoscape"3.9.1軟件分析網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)并對(duì)其可視化呈現(xiàn)。采用SPSS"24.0軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析，得出核心藥物聚類譜系圖。根據(jù)藥物頻次及網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋸?qiáng)度，結(jié)合中藥在各方劑中的實(shí)際作用，篩選出核心中藥。

1.6""網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

1.6.1""藥物有效成分及靶點(diǎn)獲取""在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺(tái)（traditional"Chinese"medicine"systems"pharmacology"database"and"analysis"platform，TCMSP）、HERB數(shù)據(jù)庫中查找核心中藥化學(xué)成分及靶點(diǎn)信息，根據(jù)口服生物利用度≥30%、藥物相似性≥0.18對(duì)成分進(jìn)行篩選[7-8]；并根據(jù)已發(fā)表文獻(xiàn)報(bào)道補(bǔ)充可能存在作用的成分。利用Swiss"Target"Prediction平臺(tái)對(duì)TCMSP中未收錄的成分靶點(diǎn)進(jìn)行補(bǔ)充。通過UniProt數(shù)據(jù)庫將所得活性成分的蛋白靶點(diǎn)轉(zhuǎn)化為統(tǒng)一基因名。

1.6.2""燒傷靶點(diǎn)獲取及交集靶點(diǎn)篩選""以“burn”為檢索詞于GeneCards、DrugBank數(shù)據(jù)庫檢索并獲取“燒傷”相關(guān)靶點(diǎn)。將所有疾病靶點(diǎn)合并并去重后，與藥物成分靶點(diǎn)輸入Venny2.1網(wǎng)站獲取藥物-疾病交集基因，作為中藥治療燒傷的相關(guān)靶點(diǎn)。

1.6.3""中藥-成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建及核心成分篩選""將篩選中藥、化合物及共同靶點(diǎn)提交至Cytoscape"3.9.1軟件，構(gòu)建中藥-成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。利用Cytoscape"3.9.1中的分析工具“Network"analyzer”，對(duì)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩赃M(jìn)行分析，預(yù)測核心中藥的主要活性成分。

1.6.4""蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein"interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及核心基因篩選""將交集基因輸入String平臺(tái)，物種選擇“Homo"sapiens”，設(shè)置最低相互作用得分gt;0.4，獲取PPI網(wǎng)絡(luò)圖及網(wǎng)絡(luò)tsv文件，將tsv文件導(dǎo)入Cytoscape"3.9.1軟件中并進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)分析，通過介度、緊密度和度值篩選出核心靶點(diǎn)。

1.6.5""通路分析""將核心靶點(diǎn)導(dǎo)入R語言，進(jìn)行基因本體論（gene"ontology，GO）和京都基因與基因組百科全書（Kyoto"Encyclopedia"of"Genes"and"Genomes，KEGG）富集分析。以Plt;0.05作為篩選標(biāo)準(zhǔn)，將GO和KEGG分析結(jié)果繪制氣泡圖。

1.6.6""分子對(duì)接""通過TCMSP檢索核心活性成分mol2格式文件作為受體；通過PDB數(shù)據(jù)庫獲取關(guān)鍵靶點(diǎn)，將其pdb文件作為配體。使用Autodock"1.5.6軟件計(jì)算受體與配體結(jié)合能，使用Pymol對(duì)配體和受體結(jié)合進(jìn)行可視化分析。

2""結(jié)果

2.1""中藥使用頻次及性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

共檢索到文獻(xiàn)1543篇，經(jīng)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入文獻(xiàn)108篇。篩選出中藥方劑64首，涉及中藥121味。其中使用頻次較高的中藥為甘草、黃芪、地黃、黃芩、金銀花、當(dāng)歸等，見表1。藥性多以寒為主，藥味以苦、甘為主，見表2和表3。

2.2""關(guān)聯(lián)分析與可視化呈現(xiàn)

將中藥使用數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS"Modeler"18.0“源→類型→網(wǎng)絡(luò)”中構(gòu)建Web網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)參數(shù)導(dǎo)入Cytoscape"3.9.1軟件分析其網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，以節(jié)點(diǎn)度的度值為篩選條件，篩選出Nodes為20、Edges為178的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，見圖1。圖中藥物節(jié)點(diǎn)大小及顏色與度值呈正相關(guān)，節(jié)點(diǎn)越大、顏色越深表示度值越高；線段粗細(xì)及顏色表示關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，線段越粗、顏色越深表示關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越高。其中，甘草、地黃、當(dāng)歸、黃芩、黃芪、金銀花的節(jié)點(diǎn)度值較高，且相互間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較大。運(yùn)用SPSS"Modeler"18.0建立“源→類型→Apriori算法”數(shù)據(jù)流，當(dāng)最小支持度設(shè)置為10.00%、最小置信度設(shè)置為80.00%、最大前項(xiàng)數(shù)設(shè)置為2時(shí)，獲得關(guān)聯(lián)規(guī)則共63條，其中支持度較高的有甘草-茯苓，甘草-黃芩、地黃，甘草-連翹，黃芪-麥冬。

2.3""藥物聚類分析

利用SPSS"24.0軟件對(duì)使用頻次gt;10的中藥進(jìn)行聚類分析，采用組間鏈接，測量選擇二元杰卡德，獲得中藥聚類譜系圖。根據(jù)譜系圖結(jié)果并結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論知識(shí)，將功效相同或相近的藥物聚為同一類，結(jié)果可分為4類：C1（清熱解毒）：黃柏、黃連、梔子、黃芩、金銀花、連翹；C2（益氣滋陰）：茯苓、白術(shù)、甘草、地黃、黃芪、麥冬；C3（補(bǔ)血活血）：當(dāng)歸、川芎、紅花；C4（清熱涼營）：大黃、丹參、牡丹皮、石膏，見圖2。

2.4""網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果

2.4.1""核心中藥有效活性成分及靶點(diǎn)篩選結(jié)果""雖然甘草的使用頻次及度值較高，但其在中藥處方中常起調(diào)和諸藥的作用，故選取核心中藥為黃芪、地黃、黃芩、金銀花。經(jīng)TCMSP、HERB數(shù)據(jù)庫查找及文獻(xiàn)補(bǔ)充，合并去重后共獲得92種有效成分，涉及靶點(diǎn)426個(gè)。其中，黃芪成分20種，靶點(diǎn)206個(gè)；地黃成分17種，靶點(diǎn)254個(gè)；黃芩成分36種，靶點(diǎn)121個(gè)；金銀花成分23種，靶點(diǎn)209個(gè)。

2.4.2""中藥與燒傷靶點(diǎn)共建結(jié)果""在GeneCards數(shù)據(jù)庫中共獲得3357個(gè)燒傷靶點(diǎn)，以相關(guān)性評(píng)分gt;4倍中位數(shù)作為篩選條件，篩選出靶點(diǎn)247個(gè)。在DrugBank數(shù)據(jù)庫中共獲得87個(gè)燒傷靶點(diǎn)，經(jīng)合并去重后，共獲得304個(gè)靶點(diǎn)。將426個(gè)藥物靶點(diǎn)和304個(gè)疾病靶點(diǎn)導(dǎo)入Venny2.1中，獲得中藥-疾病靶點(diǎn)韋恩圖，二者共75個(gè)交集靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)即為核心中藥治療燒傷的潛在治療靶點(diǎn)，見圖3。

2.4.3""中藥-成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建""利用Cytoscape"3.9.1軟件構(gòu)建中藥-成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，可得到一張Nodes為144、Edges為478的網(wǎng)絡(luò)，見圖4。其中，中藥成分共65種。通過網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩苑治觯兴幊煞志W(wǎng)絡(luò)度值較高的成分包括槲皮素、木犀草素、山柰酚、漢黃芩素、地萜薇酮B、β-胡蘿卜素、黃芩素、芒柄花黃素、千層紙素A、β-谷甾醇，這些成分與燒傷的交集靶點(diǎn)較多，可能為治療燒傷的關(guān)鍵成分，見表5。

2.4.4""PPI網(wǎng)絡(luò)""將共同靶點(diǎn)錄入String數(shù)據(jù)庫，獲取PPI網(wǎng)絡(luò)圖數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape"3.9.1，經(jīng)拓?fù)浞治龊?，連續(xù)卡取介度、緊密度和度值中位數(shù)，獲得Notes為12、Edges為66的網(wǎng)絡(luò)，見圖5。在該P(yáng)PI網(wǎng)絡(luò)中，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）、絲氨酸/蘇氨酸激酶（serine/threonine"kinase"，AKT）1、IL-1β、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2（prostaglandin"endoperoxide"synthase"2，PTGS2）等拓?fù)鋵傩暂^高，可能為核心中藥治療燒傷的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

2.4.5""GO、KEGG富集分析結(jié)果""通過R對(duì)75個(gè)交集靶點(diǎn)進(jìn)行富集分析。GO富集分析結(jié)果表明，處方的核心化學(xué)成分主要參與對(duì)外源性刺激反應(yīng)、調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞增殖、肌細(xì)胞增殖等；主要作用位置為膜筏、膜微區(qū)、含有膠原蛋白的細(xì)胞外基質(zhì)等；可能影響細(xì)胞因子受體結(jié)合、細(xì)胞因子活性、血紅素結(jié)合等，見圖6。KEGG分析結(jié)果表明，主要通路有血脂與動(dòng)脈粥樣硬化、晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced"glycation"end"product，AGE）-AGE受體（receptor"of"AGE，RAGE）、IL-17、TNF等，見圖7。

2.4.6""分子對(duì)接結(jié)果""選取核心中藥治療燒傷度值前5位中藥成分與PPI網(wǎng)絡(luò)度值前4的靶點(diǎn)進(jìn)行對(duì)接，分子對(duì)接靶點(diǎn)為：TNF（PDB"ID：2e7a）、IL-6（PDB"ID：1alu）、AKT1（PDB"ID：1unq）、IL-1β（PDB"ID：8rys），對(duì)接結(jié)果見圖8。應(yīng)用PyMOL軟件以地萜薇酮B為例對(duì)成分與靶點(diǎn)對(duì)接結(jié)果進(jìn)行可視化展示，見圖9。

3""討論

本研究通過對(duì)64首方劑的121味中藥進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，治療燒傷常用的中藥有甘草、黃芪、地黃、黃芩、金銀花、當(dāng)歸等。在中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中，甘草、地黃、黃芪、金銀花、黃芩度值及相互之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度較高，提示這些中藥不僅使用頻次高，還常常配伍使用，可能為治療燒傷的核心中藥。燒傷發(fā)病迅猛，“邪實(shí)”與“正虛”往往同時(shí)并見。因此常加以甘草調(diào)和諸藥，且其出現(xiàn)頻次較高并與各類中藥均有關(guān)聯(lián)，也符合作為“調(diào)和藥”的特點(diǎn)。故本研究選取黃芪、地黃、黃芩、金銀花作為核心中藥，探討中藥治療燒傷的作用機(jī)制。其中，黃芪作為補(bǔ)氣要藥，具有補(bǔ)氣固表、托毒排膿、斂瘡生肌之功。李莉[9]研究表明，對(duì)深Ⅱ度燒傷大鼠注射黃芪多糖可促進(jìn)其創(chuàng)面愈合。地黃為清熱涼血之要藥，同時(shí)滋陰生津，尤宜治療嚴(yán)重?zé)齻颊遊10]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，地黃中多種成分具有保護(hù)心肌細(xì)胞、抗炎、抗過敏、提高免疫力、改善腎功能等作用[11]。黃芩苦寒，有清熱燥濕、瀉火解毒之功。徐俊濤等[12]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素可通過抑制核因子κB信號(hào)通路抑制組織中的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，緩解熱刺激對(duì)小鼠皮膚成纖維細(xì)胞的損傷，促進(jìn)燒傷小鼠創(chuàng)面愈合。

通過對(duì)燒傷治療藥物性味進(jìn)行分析，藥性以寒為主，其次為溫平，藥味以苦、甘為主。因燒傷為“火毒”侵襲所致，故用苦寒藥以清瀉火毒、瀉火存陰?；鸲局?，一方面損傷皮毛，致正氣耗傷、津液外泄；另一方面蒸騰于內(nèi)，消爍津液，津液虛少無以化氣，使人體津傷氣耗。因此，以甘溫平藥物益氣生津，同時(shí)和中補(bǔ)虛，顧護(hù)胃氣。

燒傷常見證型主要為火盛傷陰證、火毒熾盛證、火毒內(nèi)攻證、陰損及陽證、氣血兩虛證、陰傷胃敗證六類[13]。本研究聚類分析結(jié)果表明，在燒傷內(nèi)治法中常用中藥可分為清熱解毒、益氣滋陰、補(bǔ)血活血、清熱涼營五類，根據(jù)不同證型選擇不同類別進(jìn)行治療，燒傷早期以火盛傷陰證、火毒熾盛證為主，可選擇清熱解毒、益氣滋陰類藥物治療；疾病進(jìn)展為火毒內(nèi)攻證，則可使用清熱涼營類藥物治療；疾病后期出現(xiàn)陰損及陽證、氣血兩虛證、陰傷胃敗證時(shí)則可使用益氣滋陰、補(bǔ)血活血類藥物治療。

通過對(duì)中藥-成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治鼋Y(jié)果表明，度值較高的中藥成分有槲皮素、木犀草素、山柰酚、漢黃芩素等，提示這些成分可能在治療燒傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明槲皮素具有多種生物活性作用[14]。Mi等[15]研究表明槲皮素可通過增強(qiáng)成纖維細(xì)胞的增殖和遷移有效促進(jìn)皮膚傷口愈合。Wang等[16]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腹膜內(nèi)注射木犀草素可通過IL-1β信號(hào)通路改善大鼠堿燒傷引起的角膜混濁、角膜上皮缺損、膠原蛋白降解、新血管形成和炎癥細(xì)胞浸潤。山柰酚存在于許多常見的植物中，具有抗氧化、抗炎和心臟保護(hù)作用[17]。Park等[18]研究發(fā)現(xiàn)山柰酚可降低燒傷誘導(dǎo)TNF-α的表達(dá)，緩解小鼠燒傷誘導(dǎo)的真皮炎細(xì)胞浸潤和表皮增厚，發(fā)揮治療燒傷皮損的作用。漢黃芩素是一種天然的多酚類物質(zhì)，具有抗病毒、抗感染、抗炎、神經(jīng)保護(hù)等作用，存在治療各類炎性疾病的可能[19]。

PPI網(wǎng)絡(luò)分析顯示IL-6、TNF、AKT1、IL-1β、PTGS2拓?fù)鋵傩暂^高。其中IL-6、TNF、IL-1β是一類經(jīng)典的促炎因子，可能與燒傷后炎癥反應(yīng)、疼痛、能量代謝、臟器功能、血流動(dòng)力學(xué)等方面相關(guān)。Barayan[20]研究表明利用IL-6阻斷劑可抑制燒傷小鼠關(guān)鍵免疫代謝器官的病理改變，使得小鼠全身代謝亢進(jìn)獲得顯著改善，表明IL-6阻斷劑在燒傷中存在治療潛力。燒傷后TNF的過表達(dá)可導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴的發(fā)生，大量炎癥因子作用下患者常出現(xiàn)急性腎損傷、急性呼吸窘迫綜合征、心臟收縮功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥[21]。AKT1在胰島素的代謝作用中起核心作用，是調(diào)節(jié)骨骼肌代謝的關(guān)鍵因子，燒傷會(huì)下調(diào)胰島素對(duì)AKT/蛋白激酶B的刺激，造成代謝紊亂和肌肉萎縮[22]。PTGS2可通過催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素H2，進(jìn)而參與炎癥反應(yīng)、疼痛感知、發(fā)熱以及血小板聚集等多種生物過程，通過抑制PTGS2減少過度炎癥、疼痛和發(fā)熱等反應(yīng)，同時(shí)還可減少致命血栓事件的發(fā)生[23]。

通過對(duì)交集靶點(diǎn)進(jìn)行富集分析，推測中藥主要通過血脂與動(dòng)脈粥樣硬化、AGE-RAGE、IL-17、TNF等信號(hào)通路發(fā)揮作用。脂肪組織是嚴(yán)重?zé)齻T導(dǎo)的代謝亢進(jìn)中心調(diào)節(jié)因子之一，燒傷后的脂肪三酰甘油脂肪酶顯著表達(dá)升高，促進(jìn)儲(chǔ)存脂肪溶解釋放，降低創(chuàng)傷后血糖水平并增加胰島素敏感度[24-25]。燒傷應(yīng)激下高血糖環(huán)境可使AGE異常增加，AEG可通過與RAGE結(jié)合激活多種信號(hào)通路，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、細(xì)胞凋亡等不良影響[26]。IL-17、TNF信號(hào)通路在宿主免疫中起關(guān)鍵作用，在燒傷早期需抑制IL-17、TNF信號(hào)通路，減少炎癥因子產(chǎn)生，減輕炎癥風(fēng)暴造成的臟器損傷，而在病程后期需該通路適度表達(dá)，以促進(jìn)創(chuàng)面預(yù)后及對(duì)抗病原微生物的感染[27-28]。分子對(duì)接結(jié)果顯示，核心成分與關(guān)鍵靶點(diǎn)結(jié)合能均小于–5.0kcal/mol，提示化合物與靶點(diǎn)間有較好的結(jié)合活性，其中地萜薇酮B與靶點(diǎn)結(jié)合能均小于–7.0kcal/mol，提示有強(qiáng)烈的結(jié)合活性。

綜上所述，本研究總結(jié)分析中醫(yī)內(nèi)治法治療燒傷處方用藥規(guī)律，通過頻次分析、關(guān)聯(lián)分析、聚類分析得出核心中藥。利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法推測核心中藥可從多成分、多靶點(diǎn)、多通路達(dá)到抗炎、調(diào)節(jié)免疫、改善代謝、保護(hù)臟器功能、促進(jìn)創(chuàng)面預(yù)后等治療效果?？蔀橹嗅t(yī)內(nèi)治法治療燒傷提供理論基礎(chǔ)，同時(shí)為研究新型治療燒傷的中成藥、中藥成分制劑等產(chǎn)品提供思路借鑒。但本研究仍存在不足，如很多治療燒傷的有效方劑未被數(shù)據(jù)庫收錄導(dǎo)致納入文獻(xiàn)資料偏少，復(fù)方煎煮過程中發(fā)生的反應(yīng)以及與人體的相互作用未能計(jì)算在內(nèi)等。后續(xù)在條件允許的情況下可開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和中藥藥學(xué)質(zhì)量控制來進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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