血清膽汁酸譜在早期非酒精性脂肪性肝病患者中的臨床意義

[摘要]"目的"研究血清膽汁酸譜在早期非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic"fatty"liver"disease，NAFLD）中的水平變化，并結(jié)合肝臟酶學(xué)指標(biāo)，探討其臨床意義。方法"選取2021年1月至2022年12月于溫州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科就診的58例早期NAFLD患者為早期NAFLD組，同期選取66名健康體檢者作為對照組。收集納入者的基本信息及血液標(biāo)本，采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定患者血清中的15種膽汁酸亞型，并結(jié)合肝臟酶學(xué)指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計分析。結(jié)果"與對照組相比，早期NAFLD組患者的血清?；悄懰幔╰aurocholic"acid，TCA）、?；蛆Z脫氧膽酸（taurochenodeoxycholic"acid，TCDCA）含量顯著升高，且與疾病相關(guān)性較高（SIMCA軟件分析VIPgt;1，p（corr）gt;0.6）；二元Logistic回歸分析顯示：體質(zhì)量指數(shù)、總膽固醇、三酰甘油、TCA是早期NAFLD的獨(dú)立危險因素，OR（95%CI）分別為2.367（1.511～3.709）、6.481（2.003～20.963）、4.950（1.675～14.631）、2.643（1.335～5.234）（TCA數(shù)值經(jīng)log2轉(zhuǎn)化），均Plt;0.05；受試者操作特征曲線顯示：TCA、TCDCA在一定程度上可預(yù)測早期NAFLD的發(fā)生，且診斷評估能力均較高，其曲線下面積均gt;0.7。結(jié)論"早期NAFLD患者膽汁酸譜成分發(fā)生變化，其中TCA、TCDCA水平升高，具有一定臨床意義，有望成為早期NAFLD的血清標(biāo)志物。

[關(guān)鍵詞]"早期非酒精性脂肪性肝??；?；悄懰?；?；敲撗跄懰幔谎迥懼嶙V

[中圖分類號]"R575""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.006

Clinical"significance"of"serum"bile"acid"profile"in"patients"with"early"non-alcoholic"fatty"liver"disease

SUN"Haoyue1，"XU"Mengjie2，"WU"Lecan1，"ZHENG"Endian1，"YU"Yingcong1

1.Department"of"Gastroenterology，"Wenzhou"Third"Clinical"Institute"Affiliated"to"Wenzhou"Medical"University，"Wenzhou"People’s"Hospital，"the"Third"Affiliated"Hospital"of"Shanghai"University，"Wenzhou"325000，"Zhejiang，"China;"2.Department"of"Laboratory"Medicine，"Wenzhou"Third"Clinical"Institute"Affiliated"to"Wenzhou"Medical"University，"Wenzhou"People’s"Hospital，"the"Third"Affiliated"Hospital"of"Shanghai"University，"Wenzhou"325000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"changes"of"serum"bile"acid"profiles"in"early"non-alcoholic"fatty"liver"disease"（NAFLD）"and"explore"their"clinical"significance"at"the"same"time"combined"with"liver"enzyme-related"indicators."Methods"A"total"of"58"patients"with"early"NAFLD"who"were"treated"in"Department"of"Gastroenterology，"Wenzhou"People’s"Hospital"from"January"2021"to"December"2022"were"selected"as"early"NAFLD"group，"along"with"66"healthy"individuals"as"control"group."Basic"information"and"blood"samples"were"collected"and"ultra"performance"liquid"chromatography-mass"spectrometry/mass"spectrometry"was"used"to"determine"15"types"of"serum"bile"acid"profile."Statistical"analysis"was"performed"in"correlation"with"liver"enzyme"indicators."Results"Compared"with"control"group，"serum"concentration"of"taurocholic"acid"（TCA）"and"taurochenodeoxycholic"acid"（TCDCA）"increased"in"early"NAFLDnbsp;group，"which"were"highly"correlated"with"the"disease"（VIP"gt;"1，"p"（corr）"gt;"0.6"according"to"SIMCA"software"analysis）."Binary"Logistic"regression"analysis"showed"that"body"mass"index，"total"cholesterol，"triglyceride，"and"TCA"were"independent"risk"factors"in"the"early-stage"of"NAFLD，"with"OR"（95%CI）"values"of"2.367"（1.511-3.709），"6.481"（2.003-20.963），"4.950"（1.675-14.631）"and"2.643"（1.335-5.234）"（TCA"values"were"log2"transformed），"with"all"Plt;0.05."Receiver"operating"characteristic"curve"analysis"showed"that"TCA"and"TCDCA"had"a"certain"predictive"capability"in"diagnosis"of"the"early"NAFLD，"and"the"diagnostic"evaluation"ability"was"higher，"and"area"under"the"curve"of"them"were"more"than"0.7."Conclusion"The"bile"acid"profile"of"patients"with"early"NAFLD"are"changed，"mainly"TCA"and"TCDCA，"which"have"a"positive"correlation"with"the"early"NAFLD"and"expected"to"become"a"serological"marker"of"early"NAFLD.

[Key"words]"Early"non-alcoholic"fatty"liver"disease;"Taurocholic"acid;"Taurochenodeoxycholic"acid;"Serum"bile"acid"profile

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic"fatty"liver"disease，NAFLD）是遺傳易感個體由于營養(yǎng)過剩和胰島素抵抗（insulin"resistance，IR）引起的慢性進(jìn)展性肝病，包括非酒精性脂肪肝（non-alcoholic"fatty"liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic"steatohepatitis，NASH）及其進(jìn)展而來的肝纖維化和肝硬化[1]。近年來，NAFLD已成為中國常見的慢性肝病和健康體檢中發(fā)現(xiàn)肝功能異常的最主要原因[2]。大量關(guān)于NAFLD發(fā)病機(jī)制的研究顯示其與遺傳因素、IR、肝臟的炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激、膽汁酸代謝紊亂等具有不同程度的相關(guān)性[3-7]；且在肝臟病變早期，當(dāng)血清中的總膽汁酸尚未發(fā)生明顯改變時，血清中的各膽汁酸亞型濃度已產(chǎn)生相應(yīng)的變化[2]。本研究通過檢測早期NAFLD患者血清中的膽汁酸譜、肝臟酶學(xué)、血脂等，分析其與早期NAFLD的相關(guān)性，探討血清膽汁酸亞型濃度變化在早期NAFLD疾病診斷中的意義。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取2021年1月至2022年12月于溫州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科就診的58例早期NAFLD患者為早期NAFLD組，其中男34例，女24例，年齡28～76歲，平均（52.19±11.75）歲；同期選取溫州市人民醫(yī)院體檢中心的66名健康體檢者作為對照組，其中男30名，女36名，年齡28～70歲，平均（51.79±8.71）歲。納入者均知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)溫州市人民醫(yī)院倫理委員會審批通過[倫理審批號：倫審（2021）第（266）號]。

• ""早期NAFLD組""納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南》（2018更新版）[2]。①有易患因素：肥胖、高脂血癥、2型糖尿病、代謝綜合征等；②無飲酒史或飲酒量：男性日平均乙醇攝入量lt;30g，女性日平均乙醇攝入量lt;20g；③伴有乏力、納差、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等癥狀及體征；④血清轉(zhuǎn)氨酶和（或）谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，影像學(xué)表現(xiàn)（包括腹部B超、腹部CT、腹部MR）符合脂肪性肝病的診斷[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝病等導(dǎo)致的脂肪肝；②肝硬化、肝癌患者；③肝膽結(jié)石患者；④血液系統(tǒng)、自身免疫及呼吸系統(tǒng)等疾病患者；⑤妊娠、哺乳期患者。
• ""對照組""納入標(biāo)準(zhǔn)：①日平均乙醇攝入量lt;20g；②肝腎功能、血脂、體質(zhì)量指數(shù)（body"mass"index，BMI）等均在正常參考范圍內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有糖尿病、肥胖等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者；②肝病及膽道系統(tǒng)疾病患者；③其他血液系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)等疾病患者。

1.2""研究方法

1.2.1""資料收集""收集患者的基本臨床資料：年齡、性別、身高、體質(zhì)量、血壓等，是否合并糖尿病、血脂異常、肝炎等基礎(chǔ)疾病及患者入院后的腹部B超、腹部CT、腹部磁共振等結(jié)果。

1.2.2""血清采集方法""用一次性分離膠管（黃帽）（規(guī)格"5ml，分離膠管內(nèi)添加促凝劑及分離膠）采集患者晨起空腹8h的靜脈外周血2.0ml，標(biāo)本采集后在2h內(nèi)離心（3000轉(zhuǎn)/min，3～5min）分離出血清，如不能立即進(jìn)行檢測，需盡快放置于2～8℃冰箱保存。避光放置不超過7d，標(biāo)本反復(fù)凍融不超過3次。該采集方法用于血清膽汁酸譜及其余生化指標(biāo)的檢測。

1.2.3""檢測方法""使用Waters"Acquity"UPLC-TQD型液質(zhì)聯(lián)用儀（美國Waters公司），采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法進(jìn)行血清中15種膽汁酸亞型[主要包括膽酸（cholic"acid，CA）、鵝脫氧膽酸（chenodeoxycholic"acid，CDCA）、脫氧膽酸（deoxycholic"acid，DCA）、石膽酸（lithocholic"acid，LCA）、熊脫氧膽酸（ursodeoxycholic"acid，UDCA）、?；悄懰幔╰aurocholic"acid，TCA）、?；鞘懰幔╰aurolithocholic"acid，TLCA）、?；敲撗跄懰幔╰aurodeoxycholic"acid，TDCA）、?；切苊撗跄懰幔?tauroursodeoxycholic"acid，TUDCA）"、?；蛆Z脫氧膽酸（taurochenodeoxycholic"acid，TCDCA）"、甘氨脫氧膽酸（glycodeoxycholic"acid，GDCA）"、甘氨熊脫氧膽酸（glycoursodeoxycholic"acid，GUDCA）、甘氨膽酸（glycocholic"acid，GCA）、甘氨石膽酸（glycolithocholic"acid，GLCA）、甘氨鵝脫氧膽酸（glycochenodeoxycholic"acid，GCDCA）]的檢測與定量分析。通過選用反應(yīng)監(jiān)控模式，再與重同位素標(biāo)志內(nèi)標(biāo)相結(jié)合的方法進(jìn)行定量，并對處理后的數(shù)據(jù)進(jìn)行多元統(tǒng)計分析。其余血清標(biāo)本在羅氏全自動生化分析儀P800上檢測總膽紅素（total"bilirubin，TBIL）、直接膽紅素（direct"bilirubin，DBIL）、間接膽紅素（indirect"bilirubin，IBIL）、血清白蛋白（albumin，ALB）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate"aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyl"transferase，GGT）、尿素（urea，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total"cholesterol，TC）、糖化血紅蛋白（glycosylated"hemoglobin，HbA1c）、凝血酶原時間（prothrombin"time，PT）等含量，用羅氏combas"6000生化分析儀測定甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）的含量。

1.3""統(tǒng)計學(xué)方法

1.3.1""一般數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理""采用SPSS"25.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，首先檢驗(yàn)每組資料的正態(tài)性及方差齊性，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（"）表示，比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，比較采用Mann-Whitney"U檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3.2""特征膽汁酸亞型的篩選""將膽汁酸譜數(shù)據(jù)經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化處理后（log2_scale轉(zhuǎn)化）導(dǎo)入SIMCA"14.1軟件，進(jìn)行多元統(tǒng)計分析。采用正交-偏最小二乘判別分析（orthogonal"partial"least"squares-discriminant"analysis，OPLS-DA），運(yùn)用降維思路，使相關(guān)信息集中在第1個主成分中。再進(jìn)行200次置換檢驗(yàn)以觀察模型的擬合情況，建立模式識別。再根據(jù)VIP+s-plot圖中所得的投影重要性值（variable"importance"in"the"projection，VIP）進(jìn)行初篩，選出VIPgt;1且相關(guān)系數(shù)（絕對值）p（corr）gt;0.6的有差異的特征性膽汁酸亞型。

1.3.3""相關(guān)性分析和Logistic回歸分析""通過構(gòu)建差異指標(biāo)與早期NAFLD的Spearman秩相關(guān)分析，觀察早期NAFLD與各個指標(biāo)間的相關(guān)性，選擇相關(guān)性較強(qiáng)的指標(biāo)；最后構(gòu)建二元Logistic回歸分析，分析其獨(dú)立危險因素，并對特征性膽汁酸亞型繪制受試者操作特征曲線（receiver"operating"characteristic"curve，ROC曲線），觀察其指標(biāo)的截斷值、敏感度及特異性。

2""結(jié)果

2.1""兩組納入者的臨床資料及常規(guī)生化檢驗(yàn)指標(biāo)的比較

兩組納入者的年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；早期NAFLD組患者的BMI、TBIL、IBIL、ALT、AST、ALP、GGT、TCA、Gly、TG、TC、PT、AFP、異常凝血酶原（protein"induced"by"vitamin"K"absence/antagonist-Ⅱ，PIVKAⅡ）、HbA1c、BUN、Cr測定值均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2""兩組納入者的膽汁酸譜分析

將表2的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理后（log2_scale轉(zhuǎn)化）導(dǎo)入SIMCA"14.1軟件，經(jīng)OPLS-DA分析顯示：早期NAFLD組與對照組的膽汁酸譜組成分散在圖中的不同區(qū)域，提示兩組間有差異，組內(nèi)有聚集，見圖1。然后通過200次置換測試，提示模型成立，見圖2，最后根據(jù)圖3，篩選出VIPgt;1且s-plot相關(guān)系數(shù)（絕對值）p（corr）gt;0.6的膽汁酸亞型，結(jié)果為TCA、TCDCA。

2.3""Spearman相關(guān)分析及二元Logistic回歸分析

將篩選后的有差異的膽汁酸亞型、生化指標(biāo)與早期NAFLD進(jìn)行Spearman相關(guān)分析，選擇相關(guān)系數(shù)|r|≥0.4，得到ALT、AST、GGT、TG、TC、HbA1c、BMI、TCA、TCDCA與早期NAFLD組呈顯著的正向中等相關(guān)（Plt;0.001），相關(guān)系數(shù)|r|為0.467～0.764，其中TCA的相關(guān)系數(shù)|r|為0.467，TCDCA為0.488。再將上述差異指標(biāo)作為自變量，以患者是否合并早期NAFLD作為因變量，進(jìn)一步行早期NAFLD組患者危險因素的二元回歸分析。經(jīng)Logistic回歸分析，最終進(jìn)入方程的有TG、TC、BMI、TCA、TCDCA，回歸分析結(jié)果顯示TG、TC、BMI、TCA為早期NAFLD的危險因素（Plt;0.05），見表3。

2.4""TCA、TCDCA的診斷效能評估

將TCA、TCDCA繪制ROC曲線，提示血清TCA、TCDCA的AUC分別為0.770、0.782，最佳截斷值分別為21.78nmol/L、82.57nmol/L，且TCA、TCDCA的敏感度與特異性分別為0.724、0.712及0.810、0.652，見表4。

3""討論

隨著肥胖及2型糖尿病的流行，全球（尤其中國）的NAFLD發(fā)病率和患病率不斷增高[8-10]。因此早期識別NAFLD并進(jìn)行積極干預(yù)意義重大。

膽汁酸是膽汁中的重要組成成分之一，目前研究表明大約有72種膽汁酸亞型構(gòu)成人體內(nèi)復(fù)雜的膽汁酸譜。膽固醇在肝細(xì)胞內(nèi)由經(jīng)典途徑和替代途徑轉(zhuǎn)化成初級膽汁酸，并在腸道微生物的作用下轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸。各類膽汁酸不僅參與脂質(zhì)的消化吸收，其本身作為信號分子通過與不同組織部位中的膽汁酸受體（如FXR、G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體、G蛋白偶聯(lián)受體5等）相互作用，參與人體糖類、脂肪及能量代謝的調(diào)節(jié)，從而在NAFLD形成機(jī)制中發(fā)揮一定的作用[11-13]。因此，在早期NAFLD的無創(chuàng)診斷評估中，研究人體血清中的各亞型膽汁酸含量變化具有一定的臨床意義。

NAFLD患者的血清膽汁酸譜變化在不同的研究中結(jié)果呈現(xiàn)不完全一致[14]。Xie等[15]、Nimer等[16]研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者的CA、DCA、TCA、TDCA和TCDCA水平較健康者顯著增加；Rivera-Andrade等[17]發(fā)現(xiàn)在調(diào)整年齡、性別、居住地、種族、吸煙、酒精攝入量和既往存在的2型糖尿病后，NAFLD組與對照組相比，結(jié)合初級膽汁酸的TCA和TCDCA水平顯著較高，未結(jié)合的次級膽汁酸DCA及其共軛形式TDCA水平也較高。本研究發(fā)現(xiàn)早期NAFLD組患者的TCA及TCDCA血清濃度增加，與上述研究結(jié)果部分一致。且本研究中TCA、TCDCA的AUC分別為0.770和0.782，對疾病的診斷價值較高；值得一提的是TCA的敏感度及特異性均較高，分別為0.724和0.712，故TCA、TCDCA有望與常規(guī)生化指標(biāo)一起參與早期NAFLD的診斷。而在一些基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)添加外源性TCA可改變腸道微生物群和膽汁酸的結(jié)構(gòu)，激活FXR表達(dá)，增強(qiáng)膽汁酸再吸收來調(diào)節(jié)膽汁酸代謝，從而減少脂質(zhì)在肝臟的積累[18]。另一項(xiàng)基礎(chǔ)研究提示，低濃度的TCA可維持膽管細(xì)胞增殖，在一定程度上對抗肝損傷，而高濃度TCA（濃度≥50μmol/L）可直接刺激肝星狀細(xì)胞的增殖和分泌，促進(jìn)肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子及趨化因子激活、募集肝星狀細(xì)胞，同時刺激肝祖細(xì)胞誘導(dǎo)膽管反應(yīng)促進(jìn)肝纖維化[19]；表明低濃度TCA對肝臟膽管細(xì)胞起保護(hù)作用，而高濃度則促進(jìn)肝纖維化。本研究所選患者均為早期NAFLD，TCA為48.28（15.10，173.39）nmol/L，提示肝損傷早期TCA濃度的增加對肝臟具有一定的保護(hù)作用。另一項(xiàng)基礎(chǔ)試驗(yàn)表明TCDCA抑制肝纖維化過程中的一種多功能細(xì)胞內(nèi)連接蛋白和共轉(zhuǎn)錄因子及其下游靶基因的表達(dá)，從而緩解大鼠及小鼠的肝纖維化[20]。

此外，本研究通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)TG、TC、BMI、TCA為早期NAFLD患者的獨(dú)立危險因素，與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。其中，TG、TC、BMI作為NAFLD良好的預(yù)測因子，已在國內(nèi)外多項(xiàng)研究中得到證實(shí)[21-25]。

綜上所述，本研究結(jié)果表明早期NAFLD患者的膽汁酸譜已發(fā)生相應(yīng)的變化，尤其以TCA、TCDCA升高為主，與疾病呈正相關(guān)，且TCA、TCDCA對無創(chuàng)診斷早期NAFLD具有一定的意義。但本研究仍存在一定不足，如對早期NAFLD的診斷未采用病理學(xué)這個金標(biāo)準(zhǔn)，且本研究樣本量較小，可能造成一定的統(tǒng)計學(xué)偏倚。在后續(xù)的研究中將進(jìn)一步改進(jìn)，并通過進(jìn)一步探索膽汁酸相關(guān)代謝通路，尋找治療NAFLD的有效靶點(diǎn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–08–02）

（修回日期：2024–12–11）