2型炎癥型支氣管哮喘的生物靶向治療

【摘要】 支氣管哮喘是由多種炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子參與的氣道慢性炎癥性疾病。重度哮喘表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，咳嗽、胸悶、氣短、喘憋等癥狀較難緩解，對患者的生活質(zhì)量造成重大的影響。目前標(biāo)準(zhǔn)治療為吸入大劑量皮質(zhì)類固醇聯(lián)合長效支氣管舒張劑，但仍有部分患者哮喘癥狀不能得到充分控制，往往與持續(xù)性2型炎癥有關(guān)。對于持續(xù)性2型炎癥的重度哮喘患者，可選擇使用生物靶向藥物治療。生物靶向藥物治療可顯著改善癥狀，降低急性加重頻率，減少口服糖皮質(zhì)激素的使用，為2型炎癥型重度哮喘患者帶來了新的希望，在此文章對2型炎癥型支氣管哮喘的生物靶向治療進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 支氣管哮喘；2型炎癥；生物靶向治療

Biological targeted therapy for type 2 inflammation bronchial asthma

ZHANG Mingqiang， MU Xiangdong

（Department of Pulmonary and Critical Care Medicine，Beijing Tsinghua Changgung Hospital， School of Clinical Medicine， Tsinghua University， Beijing 102218， China）

Corresponding author： MU Xiangdong， E-mail： mxda02600@btch.edu.cn

【Abstract】 Bronchial asthma is a chronic inflammatory disease of the airway involving multiple inflammatory cells and cytokines. Severe asthma is characterized by recurrent attacks and persistent symptoms such as coughing， chest tightness， shortness of breath， and wheezing， etc.， which are difficult to be alleviated and have a significant impact on the quality of life of patients. At present， the standard therapy of combining high-dose inhaled corticosteroids and long-acting bronchodilators is recommended， but asthma symptoms of certain patients cannot be fully controlled， which is primarily related to persistent type 2 inflammation. For severe asthma patients with persistent type 2 inflammation， biological targeted drugs can be chosen. Biological targeted therapy can significantly mitigate symptoms， reduce the frequency of acute exacerbations and oral use of corticosteroids， bringing new hope to asthma patients with severe type 2 inflammation. This article reviews the research progress in biological targeted therapy for type 2 inflammation in patients with bronchial asthma.

【Key words】 Bronchial asthma； Type 2 inflammation； Biological targeted therapy

支氣管哮喘（哮喘）影響全球超過3億人［1］，其特征是反復(fù)發(fā)作的呼吸急促、咳嗽和胸悶等癥狀的變異性，與慢性氣道炎癥、可逆的呼氣氣流限制和氣道高反應(yīng)性有關(guān)。目前推薦聯(lián)合使用大劑量吸入性皮質(zhì)類固醇及長效支氣管舒張劑（inhaled corticosteroids-long-acting beta2-agonists， ICS-LABA），但仍有部分患者不能得到充分控制，稱之為重度哮喘。約10%的成人和2.5%的兒童患有重度哮喘［2］，這類患者往往生活質(zhì)量低，肺功能差，醫(yī)療負(fù)擔(dān)重，住院和死亡的風(fēng)險高。因此，重度哮喘患者需額外的治療，如生物靶向治療等，以減輕疾病負(fù)擔(dān)。

驅(qū)動哮喘的炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子種類是不同的，根據(jù)哮喘患者的嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥、呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）、免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）等生物標(biāo)志物的表達(dá)水平，可將哮喘分為2型炎癥型哮喘與非2型炎癥型哮喘［3］。2型炎癥型哮喘以嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥為特征，這類患者伴有血或誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）計數(shù)增加或FeNO升高，而非2型炎癥型哮喘則包括中性粒細(xì)胞性哮喘和寡粒細(xì)胞性哮喘。約50%的輕度至中度哮喘屬于2型炎癥型哮喘，而重度哮喘中2型炎癥型哮喘的比例接近80%［4］。

1 2型炎癥型哮喘

2型炎癥細(xì)胞因子包括白介素（interleukin，IL）-5、IL-4、IL-13、IL-25、IL-33和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）

等［5］。IL-5促進(jìn)EOS的增殖、分化、激活和存活，而外周血液中的EOS數(shù)量、支氣管肺泡灌洗液和支氣管活檢標(biāo)本中的EOS數(shù)量與哮喘的嚴(yán)重程度直接相關(guān)。IL-4和IL-13共享IL-4受體α （IL-4Rα），從多方面參與了哮喘的炎癥：IL-4在CD4+ 2型輔助性T細(xì)胞（Th2）的分化中起關(guān)鍵作用，并在B細(xì)胞中驅(qū)動IgE同種型轉(zhuǎn)換；IL-13誘導(dǎo)氣道平滑肌細(xì)胞收縮，并在支氣管上皮細(xì)胞中刺激誘導(dǎo)型一氧化氮合酶，導(dǎo)致FeNO增加。TSLP屬警報素的一種，由氣道上皮細(xì)胞在受到過敏原、空氣污染物和病毒等因素刺激后分泌。TSLP受體廣泛表達(dá)于多種炎癥細(xì)胞（如EOS、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等），TSLP可與其他上皮來源的警報素細(xì)胞因子（如IL-25和IL-33）共同作用，通過促進(jìn)激活樹突狀細(xì)胞、促進(jìn)Th2細(xì)胞分化、激活2型固有淋巴細(xì)胞、增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的活化等多種機(jī)制，參與啟動和放大2型炎癥反應(yīng)。

2型炎癥型哮喘可以進(jìn)一步分為過敏性哮喘和嗜酸性非過敏性哮喘［6］。過敏性哮喘患者的特征是哮喘癥狀由過敏原驅(qū)動，伴血清過敏原特異性和（或）血清總IgE升高。過敏性哮喘患者通常在兒童時期發(fā)病，通常同時患有特應(yīng)性皮炎或過敏性鼻炎。嗜酸性非過敏性哮喘則獨立于過敏反應(yīng)，通常出現(xiàn)在成年后的人群。全球哮喘防治倡議（Global Initiative for Asthma，GINA）指出，哮喘患者若具有1個或多個以下特征，則875f99d93c8a716bf1d14c0d056fbfdbbca71e83b9ff88d257fada491b1ab0b4可診斷為2型炎癥型哮喘：①痰EOS百分比≥2%；②血EOS計數(shù)≥

150/μL；③FeNO水平≥20 ppb（part per billion，十億之一，非國際單位，為與原文統(tǒng)一，本文仍使用此表達(dá)方法）；④哮喘由過敏原驅(qū)動［7］。

糖皮質(zhì)激素往往可抑制哮喘的2型炎癥：哮喘患者經(jīng)ICS治療后FeNO可快速降低，口服糖皮質(zhì)激素（oral corticosteroids，OCS）后血液中EOS計數(shù)也會顯著降低。然而，部分嚴(yán)重哮喘患者在使用高劑量ICS或OCS后，哮喘癥狀仍不能得到有效控制，氣道EOS仍然持續(xù)存在［8］。GINA建議：對使用大劑量ICS-LABA后哮喘仍控制欠佳，或需要維持OCS的患者，在具有過敏或EOS等生物標(biāo)志物升高的情況下，可考慮加用2型靶向生物制劑［7］。因此，針對2型炎癥的重度哮喘患者，抗IgE和抗2型細(xì)胞因子治療可作為新的治療方法。

2 抗IgE單克隆抗體

抗IgE單克隆抗體（奧馬珠單抗）是被批準(zhǔn)用于治療哮喘的第一種生物制劑。奧馬珠單抗通過靶向IgE的Fc片段，降低血清中游離IgE水平，并抑制IgE與其在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的高親和力受體的結(jié)合。在輕度過敏性哮喘患者的過敏原激發(fā)試驗中，奧馬珠單抗抑制了過敏原誘導(dǎo)的早期和晚期哮喘反應(yīng)。奧馬珠單抗為皮下注射制劑，適用于6歲及以上的人群，經(jīng)ICS治療后哮喘癥狀仍不能控制的過敏性重度哮喘患者。在多項隨機(jī)對照試驗中，奧馬珠單抗顯示出良好的治療效果。目前已有多項循證醫(yī)學(xué)研究證實，奧馬珠單抗可顯著減少重度過敏性哮喘患者的哮喘急性加重頻率，降低住院率，減少ICS的用量［9］。在藥物安全性方面，約0.1%～0.2%使用奧馬珠單抗的患者發(fā)生了過敏反應(yīng)，絕大部分出現(xiàn)在前3次給藥中［9］。

大多數(shù)奧馬珠單抗的研究針對正在接受ICS治療的中至重度哮喘患者，僅有少數(shù)研究僅針對重度哮喘患者。幾乎所有研究對象均為過敏性哮喘患者，并使用血清總IgE的閾值水平作為入選標(biāo)準(zhǔn)。盡管奧馬珠單抗的劑量基于體質(zhì)量和治療前血清總IgE水平，但總IgE的絕對水平并不能準(zhǔn)確預(yù)測治療反應(yīng)。一項回顧性研究的結(jié)果提示，在使用奧馬珠單抗的人群中，高FeNO、血EOS計數(shù)和血清骨橋蛋白水平的患者，其哮喘急性加重頻率更低，獲益更多［10］。然而，仍然需更佳的生物標(biāo)志物以更加準(zhǔn)確地預(yù)測奧馬珠單抗的治療反應(yīng)［11］。

3 抗IL-5與IL-5受體抗體

美泊利珠單抗和瑞利珠單抗是針對IL-5的人源化單克隆抗體，本瑞利珠單抗則可與IL-5受體（IL-5 receptor，IL-5R）結(jié)合。這3種抗體均通過抑制IL-5信號，減少EOS的生成和存活，緩解哮喘患者的嗜酸性炎癥，改善哮喘。

一項3期臨床研究結(jié)果顯示，無論患者是否為過敏性哮喘，加用美泊利珠單抗（皮下注射）或瑞利珠單抗（靜脈注射）均降低了重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者的急性加重頻率（約50%），并顯著改善了患者的生活質(zhì)量［12-13］。在一項真實世界觀察性研究中，接受美泊利珠單抗治療（每4周皮下注射100 mg）的重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的青少年和成人，相比前一年，急性加重和住院次數(shù)降低，OCS用量減少，癥狀控制和生活質(zhì)量更佳［14］。隨機(jī)對照試驗與真實世界研究均提示，瑞利珠單抗治療（每4周靜脈注射，3 mg/kg體質(zhì)量）可顯著減少未控制的重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者的急性加重頻率［12， 15］。美泊利珠單抗和瑞利珠單抗長期安全性研究報告中最常見的不良事件是呼吸道感染、頭痛和哮喘加重［16-17］。研究顯示，在接受靜脈注射瑞利珠單抗的1 028例患者中，有3例患者出現(xiàn)了過敏反應(yīng)［17］。

本瑞利珠單抗是一種針對EOS細(xì)胞IL-5Rα亞單位的人源化單克隆抗體，該抗體通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性誘導(dǎo)EOS凋亡。有研究顯示，本瑞利珠單抗可降低支氣管哮喘患者的氣道黏膜和痰中的EOS計數(shù)90%以上，同時也顯著減少了哮喘患者外周血液中的EOS數(shù)量［18］。在兩項關(guān)鍵的3期臨床試驗中，對血EOS計數(shù)≥300/μL的重度哮喘患者加用本瑞利珠單抗（每4周或8周皮下注射30 mg），顯著減少了該類患者的哮喘急性加重次數(shù)，并改善了第1秒用力呼氣容積（FEV1）、哮喘癥狀和生活質(zhì)量［19-20］。此外，真實世界和開放性擴(kuò)展研究也已證實了本瑞利珠單抗在重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者中的有效性和長期安全性［21-22］。

4 抗IL-4Rα抗體

度普利尤單抗是一種全人源化單克隆抗體，通過結(jié)合IL-4Rα鏈（IL-4Rα），從而抑制IL-4和IL-13的信號通路（IL-4Rα可與IL-4和IL-13結(jié)合）。在3期臨床試驗中，與安慰劑相比，度普利尤單抗顯著降低了中重度哮喘患者的急性加重風(fēng)險，急診就診及住院治療的頻率，改善了哮喘控制及肺功能［23］。進(jìn)一步的研究分析顯示，基線血EOS計數(shù)≥150/μL，或FeNO≥25 ppb或更高的患者中，哮喘急性加重頻率的降低和肺功能的改善則最為顯著［23-24］。在一項納入成年人重度哮喘的真實世界回顧性隊列研究中，加用度普利尤單抗治療可改善哮喘控制和肺功能，減少OCS的使用，降低急性加重風(fēng)險［25］。

度普利尤單抗最常見的不良事件是局部注射部位反應(yīng)（發(fā)生率約15%）［23， 25］。超過4%～25%的患者出現(xiàn)了高嗜酸性粒細(xì)胞癥，其中，約14%的患者癥狀持續(xù)6個月以上。往往由度普利尤單抗引起的高嗜酸性粒細(xì)胞癥通常無癥狀，罕有報道使用該藥后出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞性肉芽腫性血管炎的病例［26］。此外，度普利尤單抗針對2型炎癥驅(qū)動的特應(yīng)性皮炎和伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎也是有效的［27-28］，因此，對于重度哮喘合并特異性皮炎或伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎可考慮優(yōu)選該藥。

5 抗TSLP抗體

TSLP是氣道上皮細(xì)胞分泌的一種警報素，參與了哮喘病理生理學(xué)炎癥通路的活化。特澤魯單抗可與循環(huán)的TSLP結(jié)合，從而阻斷TSLP介導(dǎo)的氣道炎癥反應(yīng)。TSLP不僅參與介導(dǎo)了哮喘的2型炎癥，同時也參與了非2型炎癥，因此特澤魯單抗也可以改善非2型炎癥重度哮喘患者的預(yù)后［29-30］。

納入青少年和成年重度哮喘患者的3期隨機(jī)對照試驗結(jié)果顯示，與安慰劑比較，加用特澤魯單抗可減少66%～78%的哮喘年化急性發(fā)作頻率，改善肺功能，降低血EOS、FeNO等生物標(biāo)志物水平［31-32］。此外，高水平血EOS和FeNO患者具有更好的臨床治療反應(yīng)，但是低血 EOS 患者也可以臨床獲益［31］。因此，GINA推薦2型或非2型炎癥重度哮喘患者均可考慮抗TSLP單抗的附加治療［7］。特澤魯單抗的不良反應(yīng)主要為局部注射部位反應(yīng)，過敏性休克罕見，總體的安全性與安慰劑的安全性結(jié)果相似［31］。

6 生物靶向藥物的選擇及療效監(jiān)測

目前尚缺乏頭對頭的隨機(jī)對照試驗研究來比較這些單克隆抗體在重度哮喘患者中的療效和長期安全性，因此需高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來指導(dǎo)臨床決策。

總體而言，目前上市的生物制劑均可降低重度哮喘患者的急性發(fā)作頻率，改善肺功能及生活質(zhì)量。首先，基于過敏性哮喘發(fā)病率較高，奧馬珠單抗進(jìn)入臨床應(yīng)用早、積累循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更多及費用等因素，奧馬珠單抗可以考慮作為對IgE介導(dǎo)的過敏性哮喘患者的首選用藥。其次，由于抗IL-4Rα單抗具有同時阻斷IL-4和IL-13雙信號的作用，所以度普利尤單抗的抗炎作用相對更廣泛（可抑制Th2的活化、IgE生成、氣道杯狀細(xì)胞增生、黏液分泌和氣道高反應(yīng)性等），因此對于非過敏性的2型炎癥哮喘患者可選擇度普利尤單抗。而抗IL-5/IL-5R單抗生物學(xué)作用主要是拮抗EOS，因此對于合并EOS計數(shù)升高的并發(fā)癥（如嗜酸粒細(xì)胞性鼻息肉等）的患者更加適合。最后，特澤魯單抗是目前唯一獲批對非2型重度哮喘也可以使用的生物制劑，因此對于非2型炎癥的重度哮喘患者可選用該藥作為附加治療。

在開始生物制劑治療之前，需要記錄過去一年中的急性加重次數(shù)、OCS使用情況、生物標(biāo)志物（血EOS計數(shù)、FeNO、血清總IgE和特異性IgE）、FEV1、哮喘控制情況和生活質(zhì)量［33］。在選擇生物靶向藥物時需要考慮劑量頻率、給藥途徑（皮下或靜脈）、是否需要醫(yī)療人員監(jiān)測給藥、哮喘發(fā)病年齡、生物標(biāo)志物、合并疾?。ɡ缣貞?yīng)性皮炎和鼻息肉等）、保險覆蓋范圍、成本和患者偏好等因素。生物標(biāo)志物和合并疾病應(yīng)該與臨床表型結(jié)合，以決定初始生物制劑治療的選擇（表1）。

生物制劑的療效評估一般需要在4～6個月的治療后進(jìn)行；而生物靶向藥物的安全性問題可能早期出現(xiàn)（例如注射部位反應(yīng)，使用度普利尤單抗后血EOS計數(shù)升高）。目前還沒有明確定義對生物制劑反應(yīng)良好的標(biāo)準(zhǔn)，但減少加重次數(shù)和改善哮喘癥狀及生活質(zhì)量是關(guān)鍵參考結(jié)果［34］。

在依賴OCS的重度哮喘患者中，哮喘癥狀的改善及糖皮質(zhì)激素使用劑量的減少是關(guān)鍵的結(jié)果指標(biāo)［34］。此外，需要考慮肺功能改善程度、對并發(fā)癥的改善情況、不良反應(yīng)和患者滿意度等因素。若療效不佳，持續(xù)出現(xiàn)癥狀或癥狀加重，應(yīng)評估患者對基本控制治療或生物制劑本身的依從性。并發(fā)癥未得到良好控制（例如肥胖、慢性鼻竇炎等）以及中和抗體的出現(xiàn)也可能是患者對生物治療反應(yīng)不佳的原因。最后，在更換另一種生物制劑之前，應(yīng)再次復(fù)查生物標(biāo)志物（血EOS計數(shù)、FeNO和血清IgE水平等），以重新評估哮喘表型［33］。

7 結(jié)語與展望

針對2型炎癥型重度哮喘患者，經(jīng)常規(guī)治療無效時可選用生物靶向治療。目前，生物靶向制劑治療哮喘已取得了突破性進(jìn)展?，F(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，抗IgE、抗IL-5或IL-5R、抗IL-4Rα及抗TSLP治療可顯著改善該類患者的哮喘控制情況，降低急性加重風(fēng)險，改善肺功能及生活質(zhì)量。而如何針對重度哮喘患者優(yōu)選生物靶向藥物，選擇預(yù)測及監(jiān)測療效的生物標(biāo)志物，以及長期治療的獲益與風(fēng)險，則需要更大規(guī)模的臨床研究來探索。

參 考 文 獻(xiàn)

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（責(zé)任編輯：鄭巧蘭）