老年肺腺癌患者分子遺傳學(xué)特點(diǎn)分析

【摘要】 目的 利用下一代測序技術(shù)（NGS）分析老年肺腺癌患者的分子遺傳學(xué)特點(diǎn)及相關(guān)性，為靶向治療提供臨床依據(jù)。方法 選取2021年1月至2023年12月于山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院就診的333例老年肺腺癌患者為研究對象，患者年齡≥65歲，所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)確診，數(shù)據(jù)取自初診治療前的組織標(biāo)本檢測結(jié)果。采用NGS平臺進(jìn)行多基因突變檢測，對《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南（2023版）》推薦檢測的9種驅(qū)動基因，即表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS原癌基因酪氨酸蛋白激酶1（ROS1）、鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）、B-Raf絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（BRAF）、Erb-B2受體酪氨酸激酶2（ERBB2）、Ret原癌基因（RET）、Met原癌基因（MET）、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶（NTRK）以及部分少見突變基因，進(jìn)行臨床病理學(xué)、驅(qū)動基因突變狀態(tài)等歸納分析。結(jié)果 9種驅(qū)動基因總陽性率為41.14%（137例），其中EGFR為主要驅(qū)動基因，突變頻率為36.04%（120例），其他基因突變頻率為KRAS 15.92%（53例），ERBB2 2.10%（7例），EML4-ALK 1.80%（6例），BRAF 1.50%（5例），MET 1.20%（4例），RET 0.30%（1例）。13種少見突變基因與驅(qū)動基因共突變種類集中于EGFR、KRAS、抑癌基因TP53（TP53）三種共突變形式，其中磷脂酰肌醇激酶催化α多肽基因（PIK3CA）、U2小核RNA輔助因子1（U2AF1）以及乳腺癌1號基因（BRCA1）僅以共突變形式出現(xiàn)，人第10號染色體缺失的磷酸酶（PTEN）的共突變形式僅為與EGRF共突變，BRCA1、絲氨酸/蘇氨酸激酶11（STK11）、富AT互作域1A基因（ARID1A）以及N-Ras原癌基因（NRAS）的共突變形式僅為與KARS共突變。通過對癌癥基因組圖譜計(jì)劃（TCGA）數(shù)據(jù)庫中肺腺癌數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)統(tǒng)計(jì)分析，13種少見突變基因在腫瘤相關(guān)信號通路中正?；患u分（NES）得分均較高，證明其均參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程。結(jié)論 應(yīng)用NGS檢測的9種驅(qū)動基因分子遺傳學(xué)數(shù)據(jù)可以有效地顯示肺腺癌的驅(qū)動基因分布及特點(diǎn)，尤其是了解少見突變基因以及共突變基因遺傳學(xué)特點(diǎn)將更有利于指導(dǎo)臨床治療。

【關(guān)鍵詞】 二代測序；老年；肺腺癌；靶向治療

Molecular genetic characteristics of elderly patients with lung adenocarcinoma

LIU Jue1，2， XU Rui1， SUN Youwei3

（1. Department of Clinical Laboratory， Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University， Ji’ nan 250021， China； 2. College of Basic Medicine， Shandong Second Medical University， Weifang 261042， China； 3. Department of Interventional Radiology， Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University， Ji’ nan 250021， China）

Corresponding author： SUN Youwei， E-mail： sunyouwei654@163.com

【Abstract】 Objective Using the NGS sequencing data to analyze the molecular genetic characteristics and correlation of elderly lung adenocarcinoma patients， to provide clinical evidence for targeted therapy. Methods 333 elderly （≥ 65-years-old） lung adenocarcinoma patients who were treated at Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University from January 2021 to December 2023 were selected as the study subjects. All patients were confirmed by surgical pathology， and the data were obtained from tissue specimen tissue testing results before initial treatment. Using the NGS platform for multi-gene mutation detection， including the nine driving genes recommended for detection in the“Chinese Medical Association Guideline Clinical Diagnosis and Treatment of Lung Cancer （2023 edition）”. Specifically EGFR， ALK， ROS1， KRAS， BRAF， ERBB2， RET， MET and NTRK， which analyzed the retrospective analysis of patient demographics， clinical pathology， and driving gene mutation status. Results The total positive rate of 9 driving genes was 41.14% （137 cases）， among which EGFR was the main driving gene with a mutation frequency of 36.04% （120 cases）， other mutation frequency genes： KRAS 15.92% （53 cases）， ERBB2 （HER2） 2.10% （7 cases）， EML4-ALK 1.80% （6 cases）， BRAF 1.50% （5 cases）， MET 1.20% （4 cases）， and RET 0.30% （1 case）. The results showed that 13 rare types of co-mutations with driver genes were concentrated in three co-mutation forms such as EGFR， KRAS， and TP53. PIK3CA， U2AF1， and BRCA1 only appeared in co-mutation form， PTEN only showed EGRF co-mutation form， and BRCA1， STK11， ARID1A， and NRAS only showed KARS co-mutation form. Through bioinformatics statistical analysis of lung adenocarcinoma data in the TCGA database， it was found that 13 rare mutated genes had high NES scores in tumor related signaling pathways， indicating their involvement in the occurrence and development of tumors. Conclusions By analyzing the molecular genetic characteristics and mutation gene correlation of elderly lung adenocarcinoma patients， the molecular genetic data of 9 recommended driving genes could reflect the distribution and correlation of driving genes in lung adenocarcinoma. Especially， further understanding of the distribution of rare genes will be more conducive to guiding clinical treatment.

【Key words】 Next generation sequencing； Elderly patients； Lung adenocarcinoma； Targeted therapy

肺癌作為在中國所有惡性腫瘤中新發(fā)病例占第一位的惡性腫瘤，其致死人數(shù)占惡性腫瘤致死人數(shù)的比例達(dá)23.9%［1］，晚期肺癌患者的整體5年生存率約為20%［2］。目前肺腺癌在肺癌中占比已達(dá)40%，超越肺鱗癌成為最常見的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）［3］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，65歲及以上老年肺癌患者在肺癌群體中的占比已經(jīng)超過2/3，且呈逐年升高的趨勢［4］。由于老年患者各器官儲備功能下降及并發(fā)癥增多，對臨床治療的耐受性差，盡管靶向治療可能帶來的生存期增加不如其他治療方法顯著，但仍能為老年肺癌患者帶來明顯的益處［5］。肺癌臨床診療指南明確指出組織學(xué)診斷后需保留足夠組織進(jìn)行分子生物學(xué)檢測進(jìn)而指導(dǎo)治療［6］。中國60%的肺腺癌患者具有已知的致癌基因突變，不同地區(qū)和種族間表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變頻率也存在顯著差異［7］。通過對老年肺腺癌患者分子遺傳學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測分析，結(jié)合以臨床標(biāo)本為主體的分子遺傳學(xué)數(shù)據(jù)更能夠反映肺腺癌的驅(qū)動基因分布特點(diǎn)，尤其是加深對少見基因分布的了解，將為指導(dǎo)臨床診療提供更有價(jià)值的選擇。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2021年1月至2023年12月于山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院就診的333例老年肺腺癌患者為研究對象，患者年齡≥65歲，所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為原發(fā)性肺腺癌且臨床影像學(xué)資料完整；數(shù)據(jù)取自初診治療前組織標(biāo)本的檢測結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 臨床隨訪資料不完整者；② 術(shù)前進(jìn)行過新輔助化學(xué)治療（化療）者；③ 合并其他惡性腫瘤、嚴(yán)重感染、肝功能不全、凝血障礙者。本研究經(jīng)山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：2024-289），患者均已簽署知情同意書。

1.2 方 法

收集患者的一般資料、影像學(xué)及病理檢查結(jié)果。采用下一代測序技術(shù)（next generation seque-ncing，NGS）平臺進(jìn)行多基因突變檢測，包括但不限于《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南（2023版）》［6］推薦檢測的9種驅(qū)動基因，即EGFR、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、原癌基因酪氨酸蛋白激酶1（Ros oncogene 1，ROS1）、Kirsten鼠類肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1（B-Raf proto-oncogene，BRAF）、Erb-B2受體酪氨酸激酶2（Erb-B2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2）、Ret原癌基因（Ret proto-oncogene，RET）、MET原癌基因（Met proto-oncogene，MET）、神經(jīng)營養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶（neuro trophin receptor kinase，NTRK）。回顧性收集患者的臨床病理學(xué)、驅(qū)動基因突變狀態(tài)等資料。

所有患者均經(jīng)常規(guī)病理組織學(xué)確診，用于檢測的樣本中均含有腫瘤組織且腫瘤細(xì)胞占比不低于20%，腫瘤基因組DNA檢測的樣本室溫存放?；蚪MDNA提取采用Qiagen公司FFPE組織DNA提取試劑盒（QIAamp DNA FFPE Tissue Kit），嚴(yán)格按照說明書操作。DNA樣品滿足A260/A280值為1.9±0.1且不低于1.7，質(zhì)量濃度≥10 ng/μL，于-20 ℃貯存使用。DNA樣本進(jìn)行核酸破碎后進(jìn)行末端修復(fù)及純化，連接測序接頭后進(jìn)行預(yù)文庫擴(kuò)增，通過探針雜交方式進(jìn)行文庫富集，富集后文庫進(jìn)行擴(kuò)增及純化，使用文庫計(jì)算軟件2.1.4調(diào)整文庫濃度進(jìn)行變性后上機(jī)測序，通過Illumina（NextSeq 550/NovaSeq 6000）、Ion Torrent平臺進(jìn)行多種驅(qū)動基因檢測，操作方法和數(shù)據(jù)分析均遵循檢測平臺指南要求。

Illumina平臺生物信息學(xué)分析使用bel2fastq 2.19將bcl文件轉(zhuǎn)化成fastq文件，Trimmomatic-0.36去除建庫過程中引入的接頭序列以及低質(zhì)量堿基片段。采用bwa 0.7.10和GATK 3.2-2將fastq文件中的堿基序列比對至hg19（GRCh37）人類參考基因組上生成bam文件并排序。利用varscan 2.3.9分析樣本中點(diǎn)突變和插入缺失突變，factera 1.4分析樣本中重排/融合。應(yīng)用ANNOVAR 20150617和snpEff 4.2對鑒定出的點(diǎn)突變、插入缺失和基因重排/融合進(jìn)行HGVS.格式和COSMIC數(shù)據(jù)庫注釋。

Ion Torrent平臺生物信息學(xué)分析用BaseCaller進(jìn)行堿基識別和堿基信息統(tǒng)計(jì)，使用TMAP完成測序結(jié)果及其與人類參考基因組序列hg19（GRCh37）的比對，出具比對后的BAM文件和芯片中所有樣本的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)信息。使用variantCaller和北京泛生子基因科技有限公司人類8基因突變聯(lián)合檢測數(shù)據(jù)分析軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行變異分析和結(jié)果注釋。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法及生物信息學(xué)分析

采用SPSS 27.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ 2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪圖采用WPS Office及RStudio 4.1.1中的R語言包。突變基因的生物信息學(xué)分析使用癌癥基因組圖

譜（The Cancer Genome Atlas Program，TCGA）數(shù)據(jù)庫（https： //www.cancer.gov/ccg/research/genome-sequencing/tcga），京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析使用DAVID生物信息數(shù)據(jù)庫（https： //david.ncifcrf.gov/），使用R 4.3.0的ggplot2包對突變信息進(jìn)行表達(dá)譜差異分析，應(yīng)用pheatmap包繪制基因集富集分析（gene set enrichment analysis，GESA）熱力圖。所有的統(tǒng)計(jì)分析和圖形繪制均嚴(yán)格遵循了相關(guān)軟件和R語言包的使用說明和推薦設(shè)置，確保結(jié)果的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。

2 結(jié) 果

2.1 老年肺腺癌患者驅(qū)動基因分布

本研究的333例老年肺腺癌患者占2021年1月

至2023年12月就診選擇NGS測序肺癌患者總量的38.50%，指南推薦檢測的9種驅(qū)動基因總陽性率為41.14%（137/333），其中EGFR為主要驅(qū)動基因，突變頻率為36.04%（120/333），EGFR基因以19外顯子缺失突變40.83%（49/120）和21外顯子L858R突變30.83%（37/120）為其常見突變形式，其余包括20外顯子插入突變5.00%（6/120）及其他多種形式突變23.33%（28/120）。突變基因突變率由高至低依次為KRAS突變15.92%（53/333），ERBB2突變/擴(kuò)增2.10%（7/333），EML4-ALK融合1.80%（6/333），BRAF突變1.50%（5/333），MET擴(kuò)增1.20%（4/333），RET突變0.30%（1/333）。在這些少見驅(qū)動基因中，以典型驅(qū)動基因突變形式為主，占比分別為KRAS G12C 4.20%（14/333），EML4-ALK融合1.50%（5/333），BRAF V600E 0.90%（3/333），MET擴(kuò)增0.30%（1/333），MET-14外顯子跳躍0.30%（1/333），見圖1。

2.2 老年肺腺癌患者驅(qū)動基因事件與臨床特征之間的關(guān)系

本研究納入的患者中，男195例、女138例；65～80歲111例，80歲以上22例；TNM分期為Ⅰ期112例、Ⅱ期108例、Ⅲ期85例、Ⅳ期28例；吸煙患者151例，無吸煙史患者182例。老年肺腺癌患者驅(qū)動基因突變狀態(tài)與TNM分期有關(guān)（P =

0.025），而與性別、年齡及其吸煙史無關(guān)（P均 > 0.05），見表1。

2.3 驅(qū)動基因共突變及互斥突變比例分析

333例老年肺腺癌患者的所有驅(qū)動基因中，肺腺癌經(jīng)典的共突變比例分別為EGFR-TP53 35.83%（43/120），KRAS-TP53 37.74%（20/53），EGFR-EGFR 9.16%（11/120）；另外還存在EGFR-KRAS互斥突變6例。

2.4 少見突變基因分布及共突變分析

本研究除了分析推薦檢測的9種驅(qū)動基因外，還對檢測到的目前暫無對應(yīng)推薦靶向藥但可能具有一定臨床意義的變異基因進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。333例老年肺腺癌患者中，少見突變基因突變率由高到低依次為PIK3CA 6.01%（20例）、CTNNB1 3.90%（13例）、MLH1 3.60%（12例）、APC 3.60%（12例）、SMAD4 2.70%（9例）、PTEN 2.10%（7例）、NF1 2.10%（7例）、SMARCA4 2.10%（7例）、CDKN2A 1.50%（5例）、NRAS 1.20%（4例）、RB1 1.20%（4例）、U2AF1 0.90%（3例）、ARID1A 0.90%（3例）、BRCA1 0.60%（2例）、STK11 0.60%（2例），其余僅檢出1例突變的基因未列出，見圖2。與驅(qū)動基因共突變種類主要集中于與EGFR、KRAS、TP53三種基因的共突變形式，值得注意的是PIK3CA、U2AF1以及BRCA1僅以共突變形式出現(xiàn)，PTEN的共突變形式僅以與EGRF共突變出現(xiàn)，BRCA1、STK11、ARID1A以及NRAS的共突變形式僅以與KARS共突變出現(xiàn)，見表2。

2.5 少見突變基因分析

通過對TCGA數(shù)據(jù)庫中肺腺癌數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)統(tǒng)計(jì)分析，肺腺癌樣本（n = 483）與對照組（n = 59）共突變的13種少見突變基因轉(zhuǎn)錄本存在較大差異，證明在肺腺癌中這些基因也存在相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控，見圖3。進(jìn)一步通過GSEA對TCGA數(shù)據(jù)庫肺腺癌標(biāo)本中這13種基因進(jìn)行差異表達(dá)程度排序，并對每個(gè)基因子集進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，得到標(biāo)準(zhǔn)化富集得分（normalized enrichment scores，NES），通過熱力圖更加直觀地展現(xiàn)各基因分布狀態(tài)及差異性。NES分值較高者集中于細(xì)胞周期調(diào)控及核苷酸修復(fù)等核酸代謝過程，以及非小細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤和慢性粒細(xì)胞白血病、急性髓系白血病等非實(shí)體瘤信號通路中，證明13種少見突變基因均參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程，且在核苷酸突變過程中發(fā)揮作用，見圖4。

3 討 論

研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，70歲是NSCLC患者診斷的中位年齡，診斷時(shí)年齡小于50歲的患者不足5%。45歲以前確診的男性和女性肺癌患者發(fā)病率分別僅為1.69%和1.52%［8］。青年肺腺癌患者突變率及突變豐度均較高，結(jié)果顯示在70～75歲患者中ALK融合發(fā)生率最低，但在青年患者中表現(xiàn)出升高趨勢［9-10］。不同于青年肺腺癌患者主要以ALK融合為常見基因突變形式的特點(diǎn)［11］，隨著年齡的增加，腫瘤突變負(fù)荷和KRAS、MET、CDKN2A、PIK3CA等基因的突變頻率逐漸升高，而ALK、ROS1、RET重排發(fā)生率則下降［9］，與本研究發(fā)現(xiàn)少見突變基因頻率升高一致。在NSCLC患者中比較2組年齡段不同患者的同一基因分子特征時(shí)也發(fā)現(xiàn)，EGFR 19DEL在低齡組頻率更高，EGFR L858R更多在高齡組出現(xiàn)［12］。本研究結(jié)果顯示，EGFR和KRAS兩種基因在老年肺腺癌患者中為占比較高（51.96%）的主要突變形式，兩者突變的頻率因種族而異，與前期研究結(jié)果一致，體細(xì)胞突變多出現(xiàn)在腫瘤的早期階段，與腫瘤發(fā)生關(guān)系更為密切，且兩者之間往往是相互排斥的，KRAS突變可造成EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）的耐藥發(fā)生［13］。但入組患者中未檢出ROS1和NTRK的突變形式，可能為檢測樣本的不同導(dǎo)致檢測結(jié)果存在一定的差異，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量加以證實(shí)?？紤]到不同地區(qū)和種族間的突變頻率差異顯著，本研究納入的333例老年肺腺癌患者檢測到驅(qū)動基因總陽性率為44.14%，低于既往報(bào)道的整體人群肺腺癌患者的靶向致癌驅(qū)動基因突變率（64%）［14］。這揭示了老年肺腺癌患者與年輕患者相比具有不同的分子特征［15-16］，兩者可能具有不同的腫瘤發(fā)生機(jī)制。雖然肺腺癌可采用多種治療手段，但老年肺腺癌患者基因突變類型與青年患者具有差異，部分基因突變位點(diǎn)目前沒有靶向藥物，治療效果仍然不佳，對于老年肺腺癌患者的檢測仍是以常見的基因突變表型檢測為主。本研究為老年肺腺癌患者提供了罕見基因突變與共突變形式的研究依據(jù)，后續(xù)應(yīng)進(jìn)行基因突變表型及治療預(yù)后的研究，使老年肺腺癌患者能夠得到更為精準(zhǔn)有效的診斷及治療，從而增加生存獲益。

腫瘤發(fā)生過程是一個(gè)不斷累積基因突變的過程，驅(qū)動基因的共突變患者對靶向治療應(yīng)答率和預(yù)后也逐漸受到重視［17］。本研究發(fā)現(xiàn)的少見突變基因中PIK3CA、U2AF1以及BRCA1僅以共突變形式出現(xiàn)，其中PTEN的共突變形式僅為與EGRF共突變，BRCA1、STK11、ARID1A以及NRAS的共突變形式僅為與KARS共突變，與前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)STK11的失活發(fā)生在三分之一的KRAS突變的肺腺癌中結(jié)果一致［18］，KRAS通常與TP53、SKT11等腫瘤抑癌基因發(fā)生共突變，與其腫瘤特征及生物學(xué)行為有關(guān)［19］。上述研究表明這些少見突變基因參與了老年肺腺癌腫瘤發(fā)生、發(fā)展各個(gè)階段。本研究老年肺腺癌患者的GESA結(jié)果顯示，PIK3CA、U2AF1、BRCA1、MLH1、SMAD4、APC、NF1等中檢出的少見突變基因在腫瘤轉(zhuǎn)錄水平上與對照組存在明顯差異，證明其在腫瘤發(fā)生過程中有更顯著的生物學(xué)意義。前期研究結(jié)果表明，驅(qū)動基因共突變會對不同患者的靶向治療及化學(xué)治療產(chǎn)生不同效果，其中研究較為深入的TP53共突變已被證實(shí)是肺癌靶向治療效果差的重要因素［20-22］。老年肺腺癌患者中出現(xiàn)TP53共突變對靶向治療有負(fù)向作用，TP53與EGFR或KRAS的共突變在NSCLC中可能與靶向藥物耐藥和生存期較短有關(guān)［23-24］，EGRF與TP53共突變時(shí)采用靶向治療結(jié)合化學(xué)治療的效果更好［25］。本研究中，少見突變基因多以共突變形式出現(xiàn)，且經(jīng)GESA發(fā)現(xiàn)其功能集中于細(xì)胞周期調(diào)控及核苷酸修復(fù)等途徑，進(jìn)一步證明了共突變可能通過細(xì)胞功能和通路的失調(diào)以及肺腺患者發(fā)生小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化從而對靶向藥物產(chǎn)生原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥，因此聯(lián)合化療、抗血管生成治療可能是有驅(qū)動基因共突變檢出的肺腺癌患者更有價(jià)值的治療選擇。

老年肺癌患者由于機(jī)體功能減弱、合并多種基礎(chǔ)疾病，藥物的耐受性和療效均會受到影響，作為可以覆蓋各種變異形式及用于血液樣本檢測的NGS技術(shù)越來越被廣泛應(yīng)用于臨床后，利用其優(yōu)勢獲得的這些少見的共突變或互斥突變基因的遺傳信息，值得臨床進(jìn)一步參考研究。前期研究發(fā)現(xiàn)利用NGS技術(shù)檢測血液樣本中的ctDNA對NSCLC術(shù)后輔助治療起到一定的指導(dǎo)作用，術(shù)后輔助治療可以改善ctDNA陽性患者的無進(jìn)展生存期［26］。利用NGS技術(shù)對NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)、輔助化療、靶向治療及免疫治療等過程中的ctDNA的動態(tài)監(jiān)測，不僅可以比影像學(xué)更早預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)、指導(dǎo)術(shù)后輔助治療開展，還能密切監(jiān)測靶向治療的預(yù)后及耐藥性變化［27］，對于接受靶向治療的老年患者更能從中獲益。在目前中國老齡化進(jìn)程不斷推進(jìn)且老年肺腺癌暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)治療方案的前提下，早期癌癥追蹤時(shí)選擇ctDNA測序以檢測致癌驅(qū)動因素并追蹤耐藥突變，可評估腫瘤隨著時(shí)間的推移以及可能在不同轉(zhuǎn)移部位發(fā)生的動態(tài)克隆進(jìn)化，為進(jìn)一步的治療方案提供重要基因遺傳信息［28-29］。

綜上所述，靶向治療是老年肺腺癌患者的安全有效治療手段，老年患者與年輕患者TKI治療效果及生存獲益基本相同，但不良事件的發(fā)生率會顯著增加。老年肺腺癌患者的突變譜有其特點(diǎn)，與年輕患者存在一定差異［30］，通過NGS技術(shù)識別新的驅(qū)動基因突變，能夠擴(kuò)大受益于靶向治療的人群，更好地了解靶向治療耐藥性的機(jī)制，為臨床治療提供新的解決方案［31］。

參 考 文 獻(xiàn)

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（責(zé)任編輯：林燕薇）