陰道惡性黑色素瘤1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

[摘要]原發(fā)性陰道惡性黑色素瘤（primaryvaginalmalignantmelanoma，PVMM）是一種起源于女性陰道黏膜基底層黑素細(xì)胞的罕見腫瘤，具有惡性程度高、生長速度快、侵襲性強(qiáng)、生存率低的特點(diǎn)。本文通過回顧1例PVMM患者的診治過程，對術(shù)后標(biāo)本蘇木精-伊紅染色及免疫組織化學(xué)染色進(jìn)行臨床病理特征及免疫表型觀察，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討PVMM的臨床病理特點(diǎn)、鑒別診斷、治療及預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]女性生殖道；原發(fā)性陰道惡性黑色素瘤；病理；治療

[中圖分類號(hào)]R713.4[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.033

原發(fā)性陰道惡性黑色素瘤（primaryvaginalmalignantmelanoma，PVMM）是一種起源于女性陰道黏膜基底層黑素細(xì)胞的罕見腫瘤，具有惡性程度高、生長速度快、侵襲性強(qiáng)、生存率低的特點(diǎn)[1]。PNMM早期臨床表現(xiàn)并不典型，因而難以被發(fā)現(xiàn)。本文報(bào)道1例ⅡB分期PVMM，探討其臨床表現(xiàn)、免疫表型、診斷及鑒別診斷，以期提高對PNMM的認(rèn)識(shí)。

1病例資料

患者，女，66歲，因“間斷陰道出血1個(gè)月余”就診?；颊咂剿卦陆?jīng)規(guī)律，已絕經(jīng)21年，孕3產(chǎn)2，2次均為剖宮產(chǎn)。既往高血壓病史6年，口服苯磺酸氨氯地平[批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20074084，生產(chǎn)單位：樂普藥業(yè)（北京）有限責(zé)任公司，規(guī)格：5mg]治療，血壓控制一般。無腫瘤家族史?；颊咦允?個(gè)月余前無明顯誘因出現(xiàn)陰道出血，暗紅色，量少，未特殊處理，2d后干凈。2022年10月11日出血量增多，鮮紅色，患者無頭暈、心慌等不適，持續(xù)1周未凈。2022年10月12日江漢大學(xué)附屬武漢市第六醫(yī)院子宮附件彩超檢查結(jié)果提示：子宮萎縮，子宮肌層低回聲病灶（0.8cm×0.9cm），宮腔積液，雙側(cè)附件未見包塊及積液。入院后查體：①一般檢查：生命體征平穩(wěn)，眼睛、皮膚及黏膜部位未見異常黑色素沉積。②婦科檢查：外陰正常，陰道口有少許暗紅色血液流出，用窺陰器撐開陰道，陰道暢，左側(cè)下1/3陰道壁可見一拇指大小黑色息肉狀贅生物，易出血，侵犯至處女膜緣及宮頸口。③觸診：子宮萎縮，無壓痛，雙側(cè)附件未觸及明顯包塊。雙側(cè)腹股溝未觸及明顯腫大淋巴結(jié)。④相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查：尿常規(guī)紅細(xì)胞（4+）；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶55.2μ/L；N端腦鈉肽前體：1005.60pg/ml；⑤心臟彩超：主動(dòng)脈瓣鈣化；⑥24h動(dòng)態(tài)血壓：全天收縮壓負(fù)荷值增高，夜間舒張壓負(fù)荷值增高，晝夜節(jié)律消失；其余檢查未見異常。

患者于2022年10月20日進(jìn)行贅生物及宮頸活檢。陰道鏡下見：陰道壁黏膜色黑，左側(cè)見一拇指大小外生型腫物，病變部位達(dá)宮頸內(nèi)口，可見大量脆性血管包圍；活檢組織蘇木精-伊紅（HE）染色及免疫組化結(jié)果示惡性黑色素瘤可能。繼續(xù)完善相關(guān)檢查：于2022年10月21日行子宮附件MRI平掃+增強(qiáng)：宮頸前壁黏膜內(nèi)可見小片狀，T1WI呈等信號(hào)，T2WI呈高信號(hào)，面積約7.04mm×13.4mm，增強(qiáng)掃描可見強(qiáng)化；陰道前壁欠光整，陰道內(nèi)可見條狀信號(hào)影，T1WI呈等信號(hào)，T2WI呈稍高信號(hào)，增強(qiáng)輕度強(qiáng)化。邊界欠清晰，盆腔內(nèi)未見明顯腫大淋巴結(jié)影。胸部CT平掃：局限性肺氣腫，脂肪肝。雙腎輸尿管彩超：右側(cè)異位腎。

經(jīng)多科室合作，于2022年10月25日成功在腹腔鏡下實(shí)施廣泛性全子宮切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管、卵巢切除術(shù)+全陰道全切除術(shù)+盆腔黏連松解術(shù)。手術(shù)過程順利，切除物經(jīng)家屬過目同意后送常規(guī)病檢。病理巨檢：宮頸內(nèi)口1cm，外口2cm，贅生物體積5.0cm×2.0cm×0.2cm，質(zhì)軟，表面可見潰瘍。腫物浸潤宮頸前后唇、陰道壁、處女膜緣及尿道口組織。子宮體未見黑色素沉著，后壁直徑約1cm肌瘤，內(nèi)膜萎縮。

術(shù)后病理切片低倍鏡下可見片狀分布腫瘤細(xì)胞，呈浸潤性生長，見圖1。高倍鏡下見癌細(xì)胞體積大，胞質(zhì)豐富，核多形性明顯，核仁深染，可見少量泡狀核、瘤巨細(xì)胞和病理性核分裂象。部分胞質(zhì)中可見大小、數(shù)量不等的黑色素顆粒，見圖2。

免疫組織化學(xué)染色結(jié)果示：HMB-45蛋白、SRY-box轉(zhuǎn)錄因子10（SRY-box10，SOX-10）蛋白、S-100蛋白彌漫陽性，見圖2；波形蛋白部分陽性，平滑肌肌動(dòng)蛋白（smoothmuscleactin，SMA）、結(jié)蛋白、CK5/6、廣譜細(xì)胞角蛋白（pancytokeratin，p-CK）均為陰性，腫瘤增殖細(xì)胞核抗原（Ki-67）增殖指數(shù)約40%。術(shù)后病理診斷為PVMM（T3N0M0）。

患者于2022年11月24日入院后開始進(jìn)行替莫唑胺（temozolomide，TMZ）（批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20223522，生產(chǎn)單位：蘇州特瑞藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：20mg）300mg/d，d1～2，200mg/d，d3～4；奈達(dá)鉑（nedaplatin，NDP）50mg/d，d1～2；卡瑞利珠單抗200mg/d，d1聯(lián)合治療1個(gè)療程。于2022年12月16日，加用恩度重組人血管內(nèi)皮抑制素（批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20050088，生產(chǎn)單位：山東先聲生物制藥有限公司，規(guī)格：15mg）210mg/d，d1～3泵入；于2023年1月6日及2023年1月30日分別化療2個(gè)療程；化療后患者血管增生癥嚴(yán)重，停用卡瑞利珠單抗，于2023年2月21日更改方案為TMZ200mg/d，d1～5；NDP50mg/d，d1～2；恩度210mg/d，d1～3泵入。2023年2月26日復(fù)查盆腔及顱腦正電子發(fā)射斷層攝影/計(jì)算機(jī)斷層攝影（positronemissiontomography/computedtomography，PET-CT）結(jié)果示：左側(cè)頂枕部皮膚及右側(cè)舌根及左側(cè)梨狀隱窩可能存在轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤，遂進(jìn)行頭部區(qū)域螺旋斷層放射治療系統(tǒng)（tomotherapy，TOMO）放療1個(gè)療程：頭皮區(qū)域DT40Gy/20F（Bolus0.5cm），頭皮腫瘤DT100Gy/20F（BED150Gy），咽部血管瘤DT40Gy/20F放射治療，后因患者自身耐受原因放棄放療。2023年3月14日調(diào)整TMZ劑量為250mg/d，d1～5，其余治療不變。2023年4月6日更改方案為口服TMZ250mg/d，d1～5；重組人血管內(nèi)皮抑制素210mg/d，d1～3泵入治療至今，現(xiàn)已隨訪1年7個(gè)月，患者每間隔4個(gè)月復(fù)查盆腔及顱腦部PET-CT，尚未見術(shù)區(qū)腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移范圍擴(kuò)大征象。

2討論

PVMM起源于黑色素母細(xì)胞，好發(fā)于60～80歲絕經(jīng)后女性，隨年齡增長發(fā)病率不斷升高[2]。常見病灶位于陰道下1/3段，其中45%為陰道前壁，后壁和側(cè)壁各占32%和24%[3]。PVMM起病隱匿，臨床癥狀缺乏特異性。不規(guī)則陰道出血常為其首發(fā)癥狀，其他癥狀包括分泌物異常、陰道腫物、疼痛等[4]。PVMM以棕色或黑色息肉樣或乳頭樣結(jié)節(jié)最為常見，表面可有潰瘍，觸之易出血。有少部分病灶無色素沉著，這種類型往往難以發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致誤診、漏診[5]。疾病早期，病灶局限于陰道內(nèi)，隨著病情發(fā)展，逐漸蔓延至臨近器官，向兩側(cè)侵犯骨盆壁、骶韌帶，向下侵犯外陰，向上侵犯宮頸，但宮體較少受累。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至肝、肺、腦、骨等器官[3]。該例患者正處好發(fā)年齡，有典型的不規(guī)則陰道出血癥狀，病灶呈黑色息肉狀，表面潰瘍，易出血，與PVMM臨床特點(diǎn)相符[5]。

PVMM的細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)形態(tài)多樣，異形性明顯。鏡下見腫瘤細(xì)胞呈片狀彌漫性分布，缺乏黏附性細(xì)胞團(tuán)，呈浸潤性生長。惡性腫瘤細(xì)胞排列多樣，多見肉瘤樣、巢狀或結(jié)節(jié)狀排列，部分可見假乳頭樣結(jié)構(gòu)[6]。細(xì)胞形態(tài)多樣，可為上皮樣、梭形或小圓細(xì)胞樣。胞質(zhì)豐富，紅染或淡染，胞核呈多邊形，核仁明顯，部分可見特征性的“八字狀”雙核細(xì)胞。偶見高度異性的多核瘤巨細(xì)胞。大部分細(xì)胞胞質(zhì)或間質(zhì)內(nèi)可見分布不均的黑色素顆粒，少數(shù)無色素細(xì)胞。本例患者鏡下可見片狀分布的腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞體積大，胞質(zhì)豐富，胞核明顯，呈多形性，有少量泡狀核，其中可見瘤巨細(xì)胞及病理性核分裂象，間質(zhì)內(nèi)可見黑色素散在分布，是典型的PVMM鏡下觀。

陰道惡性黑色素瘤尚無特異性腫瘤標(biāo)志物，預(yù)測該病常用的S-100蛋白的敏感度高達(dá)94%，但特異性較差；HMB-45蛋白、Melan-A蛋白的特異性較高，但敏感度不夠。建議術(shù)后免疫組織化學(xué)選擇2～3種蛋白聯(lián)合檢測以提高病理結(jié)論的準(zhǔn)確性[7]。此外，波形蛋白、黑素轉(zhuǎn)鐵蛋白、SOX-10等標(biāo)志物在免疫組化中可呈現(xiàn)陽性反應(yīng)，而SMA、雌激素受體、角蛋白、p-CK等常表現(xiàn)為陰性。腫瘤標(biāo)志物可作為輔助診斷指標(biāo)，本例患者的SOX-10、HMB-45、S-100蛋白染色均為陽性，p-CK、SMA染色均陰性[7]，符合惡性黑色素瘤標(biāo)志物特點(diǎn)。

根據(jù)病史及臨床表現(xiàn)，對患者進(jìn)行細(xì)致婦科檢查是初步診斷PVMM的常規(guī)方法。選擇行盆、腹腔增強(qiáng)CT或MRI、腹股溝淋巴結(jié)超聲、胸部、顱腦CT等輔助檢查，有助于對患者病情進(jìn)行分期評估。病灶組織活檢仍是目前確診的唯一方法[5]。建議臨床醫(yī)生對可疑性病灶行全切術(shù)；對較難一次性切除的大面積病灶，可選擇局部病灶活檢法，但局部鉗夾或切取是否會(huì)導(dǎo)致腫瘤隨血液播散，目前尚不可知[3]。本病例選擇術(shù)前行局部病灶活檢，術(shù)后復(fù)查發(fā)現(xiàn)左側(cè)頂枕部皮膚及右側(cè)舌根及左側(cè)梨狀隱窩有惡性腫瘤轉(zhuǎn)移情況，是否為局部病灶活檢致腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移尚不可知，臨床仍需謹(jǐn)慎選擇活檢方式。

PVMM可依據(jù)免疫組織化學(xué)特點(diǎn)與下列疾病進(jìn)行鑒別：①陰道藍(lán)痣：該病極為罕見，外觀呈藍(lán)色，以梭形細(xì)胞為主，與PVMM相同。但藍(lán)痣并不侵襲陰道黏膜，細(xì)胞形態(tài)正常，無異形性，無核分裂象。②橫紋肌肉瘤：通常見于兒童。腫瘤細(xì)胞呈多形性，以梭形細(xì)胞最常見，可見高度異形的細(xì)胞核，核分裂核仁明顯。腫瘤細(xì)胞表達(dá)肌質(zhì)蛋白、結(jié)蛋白等標(biāo)志物，不表達(dá)HMB-45、S-100蛋白[8]。③腺癌：腺癌具有特征性細(xì)胞形態(tài)，如子宮內(nèi)膜腺癌具有“葡萄串”樣結(jié)構(gòu)及“中性粒細(xì)胞口袋”的細(xì)胞胞質(zhì)；宮頸腺癌具有“菊形團(tuán)”或“飛羽狀”結(jié)構(gòu)，特征明顯。本病例鏡下可見癌細(xì)胞體積大，胞質(zhì)豐富，核多形性明顯，核仁深染，其間散在黑色素細(xì)胞，特征較明顯；免疫組化提示SOX-10、HMB-45、S-100蛋白陽性，符合黏膜黑色素瘤陽性標(biāo)志物類型，診斷明確。

PVMM的治療措施目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合以往病例，手術(shù)是目前治療的主要手段[9]。最常見的術(shù)式為廣泛性局部切除術(shù)和根治性手術(shù)。但有回顧性研究表明，切緣為陰性時(shí)，局部擴(kuò)大切除術(shù)與根治性切除手術(shù)預(yù)后無明顯差異，切緣陰性狀態(tài)是降低局部復(fù)發(fā)率的重要因素，目前暫無證據(jù)表明陰性切緣對延長OS具有明顯影響[10]。是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是衡量預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)，當(dāng)沒有臨床或影像學(xué)證據(jù)證明存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，不推薦早期惡性黑色素瘤行區(qū)域淋巴結(jié)切除術(shù)，可選擇性進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢，根據(jù)活檢結(jié)果術(shù)后行相關(guān)輔助治療。

早期黑色素瘤術(shù)后輔助治療以大劑量干擾素為主，Lian等[11]率先提出TMZ與順鉑聯(lián)合化療預(yù)后優(yōu)于大劑量干擾素單一治療的結(jié)論。《陰道黑色素瘤診斷與治療的專家推薦意見》[3]明確指出：不推薦大劑量干擾素用于陰道黑色素瘤的術(shù)后輔助治療?，F(xiàn)已將高劑量白細(xì)胞介素（interleukin-2，IL）-2等的舊型干擾素治療作為其他治療無效時(shí)的二線用藥，而處于臨床試驗(yàn)階段的基因改造IL-2有望作為新型治療藥物投入臨床治療。目前大多數(shù)患者術(shù)后化療的首選用藥為達(dá)卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）及其口服類似物TMZ。研究表明DTIC對15%～20%的黏膜型黑色素瘤療效明顯，可明顯提高患者的無進(jìn)展生存期（progression-free-survival，PFS）[12]。

有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，化療與靶向治療和（或）免疫治療聯(lián)合使用，可增加一定的生物效應(yīng)，有助于提高PVMM患者的緩解率[13]。當(dāng)腫瘤細(xì)胞侵犯血管時(shí)，聯(lián)用恩度重組人血管內(nèi)皮抑制素、貝伐珠單抗等靶向藥物可有效抑制血管瘤生成。2018年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）推薦PVMM的聯(lián)合化療一線方案（DTIC+順鉑+恩度重組人血管內(nèi)皮抑制素），可將患者的PFS提高至4個(gè)月，是二線方案（紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗）PFS的兩倍。因此可將化療聯(lián)合抗血管生成藥物作為晚期腫瘤或姑息性治療的備選方案[14]。其余靶向藥物如KIT抑制劑（伊馬替尼）、BRAF/MEK抑制劑（達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼）等常作為具有相同基因突變的不可切除或晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的二線治療。相關(guān)研究已證實(shí)免疫抑制劑在晚期外陰、陰道黑色素瘤的治療中有良好反應(yīng)，國內(nèi)的專家共識(shí)推薦將程序性死亡受體-1作為Ⅲ～Ⅳ期生殖道黑色素瘤術(shù)后輔助治療以及姑息性治療的首選用藥，但目前國內(nèi)外對于免疫治療應(yīng)用療效的報(bào)道很少，缺乏足量臨床證據(jù)。

研究表明單純放療并不能延長PFS及總生存期（overallsurvival，OS），推薦使用劑量為40～60Gy。但隨之而來的不良反應(yīng)如脫發(fā)、下肢水腫、皮膚潰瘍等常讓患者難以繼續(xù)維持放療，現(xiàn)主要用于姑息性治療、淋巴結(jié)陽性或切緣不足患者的術(shù)后治療[15]。本病例因術(shù)前輔助檢查未發(fā)現(xiàn)相關(guān)淋巴結(jié)浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，因此保留盆腔淋巴結(jié)，術(shù)后采用TMZ聯(lián)合第3代鉑類藥物NDP、靶向治療藥物恩度重組人血管內(nèi)皮抑制素的一線方案輔助治療，復(fù)查發(fā)現(xiàn)頭部轉(zhuǎn)移時(shí)及時(shí)行TOMO放療，嚴(yán)格控制受照劑量，減少不良反應(yīng)發(fā)生?；颊吣壳吧鏍顩r良好，繼續(xù)隨訪以了解該方案的長期效果。

PVMM臨床病例稀缺，因其臨床癥狀不典型常常被大眾所忽視，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，導(dǎo)致預(yù)后極差。該病在細(xì)胞學(xué)中典型表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞具有大核仁、核內(nèi)包涵體、間質(zhì)可散在色素顆粒。結(jié)合臨床表現(xiàn)，可盡早識(shí)別惡性黑色素瘤，從而及早干預(yù)和治療，提高生存率。目前手術(shù)治療仍是首選方案，術(shù)后根據(jù)患者具體情況選擇放化療。預(yù)后與腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、細(xì)胞有絲分裂率等相關(guān)。報(bào)道此類病例對臨床實(shí)踐具有一定啟發(fā)意義，以期對未來研究提供有價(jià)值的參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–22）

（修回日期：2024–08–27）