基于亢害承制理論探討巨噬細(xì)胞極化在腎纖維化中的作用

[摘要]腎纖維化是慢性腎臟?。╟hronickidneydisease，CKD）的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，炎癥反應(yīng)是腎纖維化發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。作為機體炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)細(xì)胞，巨噬細(xì)胞可根據(jù)機體微環(huán)境的改變而極化為不同表型，參與CKD腎纖維化的發(fā)展過程?？汉Τ兄剖钦J(rèn)識疾病發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸、指導(dǎo)辨證施治的重要中醫(yī)基礎(chǔ)理論之一。CKD巨噬細(xì)胞極化的發(fā)生機制高度契合“承者失制，亢者為害”的過程。本文擬從亢害承制的理論內(nèi)涵、CKD的中西醫(yī)發(fā)病機制、CKD的中西醫(yī)結(jié)合治療等方面闡述巨噬細(xì)胞極化在腎纖維化中的作用，提出應(yīng)用“承而制之，平亢除害”法治療CKD。采用補益脾腎以固本，扶正治本以復(fù)承制；輔以化痰祛濕、活血化瘀、祛濁解毒等平亢除害，通過調(diào)控巨噬細(xì)胞極化改善腎臟炎癥反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]亢害承制；巨噬細(xì)胞極化；炎癥反應(yīng)；慢性腎臟?。荒I纖維化

[中圖分類號]R277.5[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.027

慢性腎臟?。╟hronickidneydisease，CKD）是在各種病因作用下引起的腎臟結(jié)構(gòu)或功能受損的慢性疾病，病程一般超過3個月。CKD控制欠佳易于疾病后期發(fā)展為終末期腎病。據(jù)2023年流行病學(xué)研究顯示，中國成人CKD患病率為8.2%，是威脅人類健康的重要疾病之一[1]。腎纖維化是導(dǎo)致CKD高患病率和高死亡率的主要病理學(xué)基礎(chǔ)[2]。研究證實巨噬細(xì)胞作為多功能免疫細(xì)胞，可極化成M1/M2型參與炎癥反應(yīng)和組織修復(fù)，進(jìn)而調(diào)節(jié)腎臟內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，在CKD腎纖維化發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用[3]。

亢害承制理論最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)素問》，是中醫(yī)學(xué)理論的重要組成部分[4]。歷代醫(yī)家結(jié)合實踐不斷完善該理論，認(rèn)為其與人體病理生理現(xiàn)象密切相關(guān)，多將其用于指導(dǎo)人們認(rèn)識疾病的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸及辨證施治。亢害承制理論揭示的制化規(guī)律與巨噬細(xì)胞極化動態(tài)平衡在CKD中的作用具有內(nèi)在一致性。本文以此展開敘述，將巨噬細(xì)胞極化在CKD發(fā)展中的作用機制與亢害承制理論相結(jié)合，為中西醫(yī)結(jié)合防治CKD提供新思路。

1亢害承制理論內(nèi)涵

亢害承制理論為中醫(yī)學(xué)核心思想之一，其精髓在于闡述陰陽五行間生克制化、相輔相成的微妙平衡，揭示自然界與人體內(nèi)部諸種因素間相互制約、相互轉(zhuǎn)化的規(guī)律。《素問·六微旨大論》中記載：“亢則害，承乃制，制則生化，外列盛衰，害則敗亂，生化大病?！贝苏Z揭示亢害承制理論之核心，即機體內(nèi)部及外部環(huán)境需維持動態(tài)平衡，否則易致病害。唐代王冰將亢害承制寓于五運六氣之中，揭示自然界五運六氣相互制化、生化不竭的平衡狀態(tài)[5]?！夺t(yī)經(jīng)溯洄集》[6]中指出亢害承制是機體造化之樞紐，即“亢而自制”是機體自我協(xié)調(diào)維持“自相平”狀態(tài)，六氣不亢，精氣血津液充沛，運行調(diào)暢，臟腑協(xié)調(diào)統(tǒng)一；反之，“亢而無制”是病發(fā)之態(tài)，敗亂之氣橫行，四肢百骸未充，臟腑不能運轉(zhuǎn)如常，需以湯劑、針石、導(dǎo)引等法制亢除害，復(fù)承制化。裘沛然總結(jié)提出“機體的自我調(diào)控”觀點，認(rèn)為機體本身具有自我調(diào)節(jié)、控制、修復(fù)和防御功能，即機體存在一種生化與制約抗衡的自穩(wěn)調(diào)控系統(tǒng)，唯有亢害承制，和諧調(diào)達(dá)，方可精氣充盛，抵御外邪入侵[7]。由此可見，“承制”貫穿機體協(xié)調(diào)穩(wěn)態(tài)始終，亢而自制，生化不竭，而亢而無制，則生化敗亂。

2基于巨噬細(xì)胞極化探討CKD的發(fā)病機制

巨噬細(xì)胞具有較強的異質(zhì)性和可塑性。組織受損后，在不同影響因子的驅(qū)動下，其可分化為典型活化的M1型及選擇性活化的M2型巨噬細(xì)胞，二者在腎纖維化發(fā)展過程中扮演不同的角色[8]。巨噬細(xì)胞極化失衡是CKD腎纖維化發(fā)展的重要機制之一[9]。M1型巨噬細(xì)胞的活化可誘導(dǎo)早期炎癥損傷[10]。腎臟受損后，巨噬細(xì)胞被γ干擾素、腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、脂多糖等激活為M1型巨噬細(xì)胞，并分泌誘導(dǎo)型一氧化氮合酶以及TNF-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6等促炎性細(xì)胞因子，提高組織殺傷活性，發(fā)揮促進(jìn)炎癥反應(yīng)、清除病原微生物及增強機體免疫監(jiān)視等作用[11-12]。M1型巨噬細(xì)胞還能分泌基質(zhì)金屬蛋白酶-9誘導(dǎo)腎纖維化，通過促進(jìn)骨橋蛋白的裂解，募集巨噬細(xì)胞并通過β-連環(huán)蛋白信號通路誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化[13]?；罨腗2型巨噬細(xì)胞可促進(jìn)腎臟組織的修復(fù)和重塑，但也可加劇組織纖維化。IL-4、IL-13等可刺激M2型巨噬細(xì)胞的激活，釋放IL-10、IL-4、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）以及促血管生成因子等減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織修復(fù)[14]。M2型巨噬細(xì)胞活化后產(chǎn)生IL-10和TGF-β，進(jìn)而產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)堆積于腎臟組織中，導(dǎo)致腎纖維化的發(fā)生[15]。在生理環(huán)境下，M1、M2型巨噬細(xì)胞活化數(shù)量相對可控，機體能夠在抗炎、促炎和免疫調(diào)節(jié)中保持平衡；而在病理環(huán)境下，過多的巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞極化，M2型巨噬細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，加劇腎纖維化。綜上，M1、M2型巨噬細(xì)胞的動態(tài)平衡對維持機體微環(huán)境穩(wěn)態(tài)、延緩腎纖維化的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。

3亢害承制理論與巨噬細(xì)胞極化在CKD發(fā)展間的病機聯(lián)系

亢害承制理論與巨噬細(xì)胞極化在CKD發(fā)展間的病機聯(lián)系是中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在腎臟疾病研究中的交融點。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)將CKD歸于“水腫”“虛勞”“癃閉”等范疇[16]。眾多歷代和現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為，CKD的主要病機為脾腎虧虛，瘀濕毒壅[17]。脾腎虧虛，承制失常，是為發(fā)病之本；瘀濕毒壅，亢而為害，是為發(fā)病之標(biāo)。

從臟腑理論視角審視，“脾腎為五臟之根本”，腎主藏精，主生長發(fā)育生殖與臟腑氣化，且精血同源，可充養(yǎng)臟腑；腎主納氣，能夠保持呼吸深度；腎主水，具有津液疏布和排泄作用，維持體內(nèi)水液代謝正常運行。脾主運化，運化水谷水液以灌四傍，與腎共司水液代謝。先天后天滋養(yǎng)，承制正常，故而臟腑通利，氣血調(diào)達(dá)，能夠抵御外邪，承而制之，維持機體正?；顒印！八o不由脾腎虛所為”[18]。若腎臟虧虛，命門火衰不足以暖土，脾陽不振生化無源，脾虛運化失常，先后天不能互相滋養(yǎng)，虧虛日久，承制失常，水液運行不暢，停聚體內(nèi)形成病理產(chǎn)物，脾亦不能升清，濁氣不能下降，腎衰愈重。同時，中醫(yī)經(jīng)絡(luò)理論認(rèn)為，腎臟豐富的血管結(jié)構(gòu)與腎絡(luò)具有相似性，絡(luò)脈承載人體氣血津液，溝通臟腑內(nèi)外。久病耗傷正氣，邪陷入里，損傷腎絡(luò)，氣血津液運行受阻，停滯形成瘀血、痰濕、濁毒等病理產(chǎn)物，加劇腎絡(luò)癥積，促使腎病惡化，故而邪亢為害[19]。

故而，脾腎失調(diào)，邪亢為害，實為CKD之核心病機。在CKD腎纖維化中，M1/M2型巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失調(diào)，巨噬細(xì)胞M1型過度極化，加劇促炎因子積聚，加重腎臟組織微環(huán)境炎癥反應(yīng)；或向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，細(xì)胞外基質(zhì)大量積累，最終促使組織纖維化。這一病理過程與濕、瘀、毒邪阻于腎絡(luò)，氣血津液運化失常相契合，即“承制失常，亢而為害”[20]。

4基于亢害承制理論和巨噬細(xì)胞極化探討CKD的防治

基于亢害承制理論，調(diào)控巨噬細(xì)胞極化防治CKD治則可概括為“承而制之，平亢除害”?！毒霸廊珪分赋觥八[證以精血皆化為水，多屬虛敗，治宜溫脾補腎，此正法也”[21]。故對于CKD患者應(yīng)注意補益脾腎以固本，扶正治本以復(fù)承制。但若兼有瘀血、痰濕、濁毒等，辨證論治，予以化痰祛濕、活血化瘀、祛濁解毒等平亢除害。

4.1補益脾腎，扶正治本，以復(fù)承制

CKD患者多見脾腎虧虛，承制失常，故治療首重補益脾腎，此是固本培元的關(guān)鍵。通過補益脾腎，以恢復(fù)其承制功能，維持水液代謝與氣血生化正常。如腎痿復(fù)方是依據(jù)中醫(yī)辨證論治原則治療CKD的經(jīng)典處方，具有補腎活血、扶正驅(qū)邪、承制亢害的作用。該方可減少巨噬細(xì)胞募集，抑制TNF-α、IL-1β等的表達(dá)，通過下調(diào)Toll樣受體4（toll-likereceptor4，TLR4）/核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）信號通路促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，進(jìn)而調(diào)節(jié)腎臟內(nèi)環(huán)境，減輕腎臟組織炎癥和纖維化[22]。黃芪具有健脾益氣、利水消腫、生津養(yǎng)血等功效。作為補益藥之上品，其有效成分黃芪甲苷能有效降低TNF-α、IL-1β等促炎因子的水平，提高IL-4等免疫抑制因子的水平，減少巨噬細(xì)胞募集，調(diào)控巨噬細(xì)胞向M2型極化，減弱炎癥反應(yīng)，發(fā)揮其健脾益氣、利水消腫之功[23-24]。紅景天具有健脾益氣、活血化瘀等作用，其提取物可抑制IL-12和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，抑制M1型巨噬細(xì)胞極化，發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)而改善腎損傷[25]。紅景天苷能通過抑制NF-κB信號通路，下調(diào)TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎因子的產(chǎn)生，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化發(fā)揮抗炎作用[26]。附子具有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛等功效，其可通過減少單側(cè)輸尿管梗阻、腎臟巨噬細(xì)胞浸潤及M1型巨噬細(xì)胞極化改善腎纖維化[27]。

4.2化痰祛濕、活血化瘀、祛濁解毒，平亢除害

基于亢害承制理論，化痰祛qCAXFMBdaELF298Hl35cO9Xi4T5pGvt2X6/wZelqRTA=濕、活血化瘀、祛濁解毒之法旨在平抑亢盛之邪，消除病理性產(chǎn)物，以達(dá)“承而制之”之效。固本瀉濁湯具有補益脾腎、祛濕除毒的作用，使機體能夠亢而自制，臟腑協(xié)調(diào)統(tǒng)一。Liu等[28]研究發(fā)現(xiàn)，固本瀉濁湯可通過抑制M1型巨噬細(xì)胞表面標(biāo)志物的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，抑制巨噬細(xì)胞向M1型極化，從而改善腎纖維化?；钛舛净龇骄哂谢钛?、解毒扶正的作用，通過抑制巨噬細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化緩解大鼠腎纖維化[29]。當(dāng)歸具有補血活血、調(diào)經(jīng)止痛等作用，有效提取物紫花前胡醇當(dāng)歸酯通過阻斷IL-1β、IL-6和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，從而抑制巨噬細(xì)胞極化，改善炎癥反應(yīng)[30]。姜黃具有活血行氣、通經(jīng)止痛的作用。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃提取成分姜黃素可通過調(diào)控TLR4/NF-κB信號通路，下調(diào)TNF-α、IL-6等多種炎癥因子的表達(dá)水平，抑制巨噬細(xì)胞向M1型極化，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，減輕纖維化程度[31]。天花粉具有清熱瀉火、消腫排膿等作用，藥物提取成分天花粉凝集素通過抑制Notch信號通路增加M2型巨噬細(xì)胞活化，從而改善腎功能[32]。白茅根具有涼血止血、清熱通淋、利濕退黃等作用，通過抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路，抑制巨噬細(xì)胞向M2型極化，從而改善腎纖維化[33]。夏枯草具有清肝瀉火、散結(jié)消腫等作用，其提取藥物成分木犀草素可降低M1型巨噬細(xì)胞表面標(biāo)志物CD86的表達(dá)水平，抑制M1型促炎介質(zhì)的釋放，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD206的表達(dá)，增加M2型巨噬細(xì)胞相關(guān)抗炎因子釋放，通過調(diào)節(jié)M1/M2型巨噬細(xì)胞極化抑制炎癥[34]。由此可見，活血藥、利水藥和清熱藥等有效成分均可通過調(diào)控巨噬細(xì)胞極化改善腎纖維化，延緩CKD進(jìn)展，這充分體現(xiàn)了亢害承制理論在防治CKD中的指導(dǎo)意義。醫(yī)者在扶正治本的同時，應(yīng)靈活運用化痰祛濕、活血化瘀、祛濁解毒之法，以達(dá)“平亢除害”之效，恢復(fù)機體承制功能，提高治療效果。

5討論

腎纖維化是諸多終末期CKD的重要病理表現(xiàn)，巨噬細(xì)胞可通過浸潤、極化、向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化等多種機制參與腎纖維化的發(fā)生發(fā)展過程。近年來，越來越多的研究闡釋巨噬細(xì)胞極化在CKD腎纖維化發(fā)生發(fā)展中的重要作用。本文基于亢害承制理論，揭示巨噬細(xì)胞極化動態(tài)平衡關(guān)系在CKD中“承制失常，亢而為害”的病機規(guī)律，確立“承而制之，平亢除害”的治則。補益脾腎，先后天滋養(yǎng)，辨證施治；兼以化痰祛濕、活血化瘀、祛濁解毒減少M1型巨噬細(xì)胞過度極化，或抑制M2型巨噬細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，使得M1/M2型巨噬細(xì)胞處于動態(tài)平衡狀態(tài)，維持腎臟微環(huán)境穩(wěn)態(tài)?；诳汉Τ兄评碚撎接懢奘杉?xì)胞極化在腎纖維化的作用，有助于進(jìn)一步剖析巨噬細(xì)胞極化參與腎纖維化的機制，借助中醫(yī)理論將宏觀與微觀結(jié)合，對于中西醫(yī)結(jié)合診治CKD具有重要啟發(fā)意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–22）

（修回日期：2024–08–26）