蛋白酶體抑制劑在膠質(zhì)母細胞瘤治療中的應(yīng)用進展

[摘要]膠質(zhì)母細胞瘤是神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)惡性腫瘤。泛素-蛋白酶體通路負責(zé)降解人體至少80%的蛋白，蛋白酶體抑制劑可通過抑制蛋白酶體而對下游通路產(chǎn)生影響。研究表明，蛋白酶體抑制劑可通過影響關(guān)鍵蛋白的表達抑制腫瘤進程。目前，人們對蛋白酶體抑制劑在膠質(zhì)母細胞瘤治療中的研究尚未取得突破性進展，多為聯(lián)合用藥。本文對蛋白酶體抑制劑在膠質(zhì)母細胞瘤治療中的應(yīng)用進展予以綜述。

[關(guān)鍵詞]蛋白酶體抑制劑；膠質(zhì)母細胞瘤；泛素-蛋白酶體通路；聯(lián)合用藥

[中圖分類號]R739.41[文獻標(biāo)識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.029

膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma，GBM）是成人最常見的原發(fā)惡性腦腫瘤，具有高侵襲性和易復(fù)發(fā)等特點[1]。手術(shù)切除無法根治GBM。人體存在血-腦脊液屏障，大多數(shù)藥物難以通過血-腦脊液屏障。目前，GBM的化療藥物主要以能通過血-腦脊液屏障的烷化劑替莫唑胺（temozolomide，TMZ）為主。GBM的標(biāo)準(zhǔn)化治療方法為手術(shù)+化療聯(lián)合放療[2-3]。盡管如此，高級別膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后仍較差，且復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤尚無統(tǒng)一的治療方案。延長GBM患者的無進展生存期（progressionfreesurvival，PFS）和總生存期（overallsurvival，OS）、臨床治愈GBM是神經(jīng)外科的研究重點之一。近年來，出現(xiàn)了諸多新的GBM治療方案，如分子靶向治療、免疫治療和病毒治療等，但均未取得突破性進展[4]。腫瘤電場治療是近年來中國內(nèi)地首個獲批的用于GBM治療的突破性方法，其與TMZ聯(lián)合應(yīng)用可延長患者的PFS和OS，但因價格高昂而難以普及[5]。研究表明，蛋白酶體抑制劑可通過影響關(guān)鍵蛋白的表達抑制腫瘤進程，其或許是未來膠質(zhì)母細胞瘤治療的重要途徑之一。

1泛素-蛋白酶體通路

蛋白酶體抑制劑作用于泛素-蛋白酶體通路（ubiquitin-proteasomepathway，UPP）。UPP負責(zé)人體80%以上蛋白的降解，其對機體的影響包括但不限于細胞存活、細胞周期、基因轉(zhuǎn)錄、抗原呈遞和DNA修復(fù)等[6-7]。UPP由26S蛋白酶體、泛素酶t4WEyeRh/cTRsaeZVnJw/+l2F1KFi8Z45ZcI3A8Oqxs=和泛素共3部分組成。26S蛋白酶體由1個20S蛋白酶體及1～2個19S蛋白酶體組成。14個α和14個β亞基組成2個外環(huán)和2個內(nèi)環(huán)，2個外環(huán)和2個內(nèi)環(huán)排列成的4個空心環(huán)是20S蛋白酶體的核心結(jié)構(gòu)。每個外環(huán)由7個α亞基（α1～7）組成，每個內(nèi)環(huán)由7個β亞基（β1～7）組成。α亞基是結(jié)構(gòu)性的，其N端可形成屏障，阻止蛋白質(zhì)進出內(nèi)核。在β亞基中，發(fā)揮主要作用的是β1、β2和β5亞基，其具有不同的裂解特異性，分別具有半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶樣（cysteine-asparticprotease，caspase）、胰蛋白酶樣和胰凝乳蛋白酶樣活性。19S蛋白酶體則主要起識別泛素化蛋白質(zhì)，并去除泛素鏈，將蛋白質(zhì)展開并易位到20S蛋白酶體的作用。泛素酶分為泛素激活酶（E1）、泛素結(jié)合酶（E2）和泛素連接酶（E3）[8]。泛素屬于熱休克蛋白70家族，存在于所有真核生物中，包含76個氨基酸殘基且高度保守。UPP過程：E1水解腺苷三磷酸，形成活化半胱氨酸位點結(jié)合泛素的羧基端，泛素從E1轉(zhuǎn)移至E2，E3與目標(biāo)蛋白結(jié)合，泛素從E2轉(zhuǎn)移到目標(biāo)蛋白的賴氨酸殘基上；上述反應(yīng)重復(fù)進行，直至在底物蛋白上形成泛素鏈并被19S蛋白酶體識別后，20S蛋白酶體的活性蛋白酶亞基（β1、β2和β5）將目標(biāo)蛋白裂解成肽產(chǎn)物[9]。另外還有一種稱為免疫蛋白酶體的蛋白酶體變體，β1i、β2i和β5i亞基取代β1、β2和β5亞基?！癷”是指免疫蛋白酶體，其是免疫系統(tǒng)抗原呈遞細胞中蛋白酶體的主要形式[10]。

2蛋白酶體抑制劑的功能

目前，大多數(shù)可用的蛋白酶體抑制劑主要抑制蛋白酶體β5亞基的胰凝乳蛋白酶樣活性。蛋白酶體抑制劑可分為5大類：醛肽類（MG-132）、硼酸肽類（硼替佐米）、乙烯砜肽類、環(huán)氧酮類和β-內(nèi)酯類[11]。蛋白酶體抑制劑通過抑制蛋白酶的降解，改變某些信號通路中調(diào)節(jié)蛋白的數(shù)量，進而影響腫瘤進展[12-13]。蛋白酶體抑制劑可通過抑制核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）抑制蛋白的降解，NF-κB與NF-κB抑制蛋白結(jié)合并滯留于細胞質(zhì)中，令NF-κB無法進入細胞核調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；而多發(fā)骨髓瘤等腫瘤細胞需通過NF-κB信號通路完成增殖活動，因而蛋白酶體抑制劑可對其起到顯著的抑制作用。p53是常見的抑癌基因，p53蛋白的降解主要依靠UPP；蛋白酶體抑制劑可通過減少p53蛋白的降解影響腫瘤細胞的增殖。細胞周期蛋白通過調(diào)控周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependentkinase，CDK）的表達調(diào)節(jié)真核細胞的細胞周期進程；蛋白酶體抑制劑可抑制CDK，阻止細胞分裂并導(dǎo)致細胞死亡。研究發(fā)現(xiàn)，多種類型腫瘤中的CDK4/6異?；钴S，抑制CDK4/6可影響腫瘤細胞的增殖[14]。

3主要蛋白酶體抑制劑

3.1MG-132

MG-132是一種從中藥植物中提取的天然三萜蛋白酶體抑制劑，屬于醛肽化合物，其是最早一批被廣泛使用的蛋白酶體抑制劑之一[15]。MG-132可通過形成活性氧、與腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（tumornecrosisfactor-relatedapoptosisinducingligand，TRAIL）結(jié)合、抑制NF-κB抑制蛋白和p53的降解等方式，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡[16]。MG-132可促進p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信號通路的磷酸化，通過p38MAPK促進抑癌基因NAG-1信使RNA的表達，從而發(fā)揮GBM活性；MG-132也可通過促進線粒體去極化，誘導(dǎo)c-Jun氨基端激酶和p38的激活，干擾NF-κB和磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB，又稱Akt）信號通路活性，誘導(dǎo)caspase-8相關(guān)細胞死亡等多種機制選擇性誘導(dǎo)GBM細胞的凋亡[17-18]。在GBM細胞中，MG-132還可與某些化療藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，如組蛋白去乙酰化酶抑制劑、順鉑、紫杉醇和阿霉素等[19]。MG-132具有不良反應(yīng)較大、不可逆結(jié)合蛋白酶體、無法通過血-腦脊液屏障等缺點，目前較少有研究者開展相關(guān)研究。

3.2硼替佐米

硼替佐米（bortezomib，BTZ）是第一個被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的可應(yīng)用于臨床的蛋白酶體抑制劑。BTZ主要通過特異性地與20S蛋白酶體的β5胰凝乳蛋白酶位點結(jié)合發(fā)揮作用。目前，BTZ主要用于多發(fā)性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤的治療[20]。BTZ的不良反應(yīng)主要是周圍神經(jīng)病變，其發(fā)生率為30%～60%，減少藥物用量或停止用藥可快速緩解不良反應(yīng)癥狀；此外，BTZ還會引起惡心、腹瀉、中性粒細胞減少癥和血小板減少癥等并發(fā)癥[21-22]。體內(nèi)外研究表明，BTZ在膠質(zhì)瘤中顯示出一定的毒性作用，其與TMZ聯(lián)用可降低TMZ的耐藥性，推測這可能與FOXM1-Survivin軸活性下調(diào)有關(guān)；亦可能通過降低O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanineDNAmethyltransferase，MGMT）的表達水平，殺死化療耐藥的GBM細胞，從而提升細胞對TMZ的敏化反應(yīng)[23-24]。同絕大多數(shù)蛋白酶體抑制劑一樣，BTZ并不能通過血-腦脊液屏障。動物實驗研究證實，顱內(nèi)給藥BTZ對膠質(zhì)瘤細胞是有效的，而靜脈或皮下給藥對膠質(zhì)瘤細胞的影響均無統(tǒng)計學(xué)差異；通過微量滲透泵、納米顆粒等方法可使BTZ通過血-腦脊液屏障發(fā)揮作用[25]。對此，也有學(xué)者專門研究如何使BTZ通過血-腦脊液屏障。例如，通過肽修飾的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體靶向傳遞系統(tǒng)使BTZ分別通過血-腦脊液屏障和血-腦腫瘤屏障[26]。另有學(xué)者通過氧化石墨烯納米片將BTZ定向送入GBM腫瘤細胞中，在動物實驗中證實其有效性[27]。類似于MG-132，BTZ也可與化療藥物起協(xié)同作用。研究表明，單獨使用組蛋白去乙?；敢种苿BM細胞無顯著凋亡誘導(dǎo)作用，而組蛋白去乙?；敢种苿┡cBTZ聯(lián)用可顯著增強GBM的內(nèi)在凋亡途徑[26]。盡管有諸多研究證實，BTZ聯(lián)合其他化療藥物可增強GBM細胞毒性，但在臨床試驗中，BTZ與TMZ、貝伐珠單抗、組蛋白去乙?；敢种苿﹙orinostat聯(lián)用均未獲得理想效果[28-30]。

3.3馬里佐米

馬里佐米（marizomib，MRZ）是第2代不可逆結(jié)合蛋白酶體抑制劑。與BTZ相比，MRZ對20S蛋白酶體具有更廣泛的抑制作用，可有效抑制3種β亞基，其在治療劑量下可快速抑制胰凝乳蛋白酶樣活性[31]。此外，MRZ具有β-內(nèi)酯骨架，其最為突出的特點是可通過血-腦脊液屏障[32]。研究證實，MRZ可透過食蟹猴的血-腦脊液屏障，并可延長顱內(nèi)植入GBM細胞裸鼠的OS[33]。MRZ最常見的不良反應(yīng)有疲勞、失眠、惡心、腹瀉、便秘、頭痛和嘔吐等，這可能與其能通過血-腦脊液屏障有關(guān)[34]。在膠質(zhì)瘤中，MRZ誘導(dǎo)caspase-9依賴性細胞死亡；在骨髓瘤和白血病中，MRZ誘導(dǎo)caspase-8依賴性細胞死亡[35]。MRZ與組蛋白脫乙酰酶抑制劑panobinostat聯(lián)用可對原發(fā)性膠質(zhì)瘤起一定的治療效果，但與BTZ類似，二者均不可避免地會產(chǎn)生耐藥性，這可能與線粒體功能增強有關(guān)[36]。研究證實，MRZ與TRAIL受體激動劑IZI1551聯(lián)用對大多數(shù)患者源性的GBM細胞是有效的[37]。盡管MRZ可通過血-腦脊液屏障，但在臨床試驗中，與單用貝伐珠單抗相比，MRZ與貝伐珠單抗聯(lián)用并不能延長復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的OS[34]。近期完成的一項MRZ聯(lián)合TMZ的3期臨床試驗結(jié)果同樣不盡人意，相比于單獨使用TMZ，GBM患者的OS和PFS并未發(fā)生改變，反而使患者出現(xiàn)更多的不良反應(yīng)[38]。

4展望

蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體（proteolysis-targetingchimaera，PROTAC）是一種獨特的異雙功能分子，其兩端可分別結(jié)合靶蛋白和特定E3，形成三元復(fù)合物并被泛素酶識別，從而使UPP泛素化目標(biāo)蛋白[39]。目前，已發(fā)現(xiàn)的PROTAC數(shù)量很少，且多為非共價鍵結(jié)合，PROTAC可結(jié)合并抑制某幾種蛋白質(zhì)，發(fā)展前景廣闊[40]。血-腦脊液屏障是阻礙藥物起效的因素之一。相較于血-腦脊液屏障，逐漸形成的血-腦腫瘤屏障的結(jié)構(gòu)、通透性、分子轉(zhuǎn)運體和受體都會發(fā)生改變，這進一步增加了GBM的治療難度[41]。納米顆粒是一種合適的藥物傳遞平臺，其中特定細胞膜表面修飾的納米顆粒的發(fā)展前景較好，因其被特定細胞膜所包裹，對GBM細胞有親和力，同時減少對健康細胞的損傷[42]。雖然有研究認為，蛋白酶體抑制劑與TMZ聯(lián)用可增強GBM細胞毒性，但GBM細胞MGMT啟動子狀態(tài)是否可作為聯(lián)合治療成功的預(yù)測因子仍無明確結(jié)論[43]。蛋白酶體抑制劑的耐藥性會顯著減弱其有效性，但具體機制尚未完全明確。研究認為，蛋白酶體抑制劑相關(guān)腫瘤對線粒體代謝有顯著的依賴作用[44]。目前，臨床使用蛋白酶體抑制劑時一般通過聯(lián)合用藥、改進用藥方式以減少耐藥性的發(fā)生[45]。

5小結(jié)

截至目前，蛋白酶體抑制劑在GBM中的相關(guān)研究未取得突破性成果。蛋白酶體抑制劑通過影響泛素-蛋白酶體而作用于非特異性靶向分子；相較于TMZ和順鉑，其對神經(jīng)干細胞的影響較小，主要影響膠質(zhì)瘤干細胞，且大多數(shù)蛋白酶體抑制劑與化療藥物聯(lián)用都有互補作用，這說明其具有較大的研究前景[13，46]?？傮w而言，蛋白酶體抑制劑在GBM治療方面的相關(guān)研究仍處于起步階段，未來對于GBM的發(fā)生發(fā)展機制有待進一步深入研究，蛋白酶體抑制劑有望成為治療GBM新的解決方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–05–31）

（修回日期：2024–09–07）