澤布替尼二線治療套細胞淋巴瘤的臨床觀察

[摘要]目的探討澤布替尼二線治療套細胞淋巴瘤的臨床療效。方法選取2020年10月至2021年12月贛州市腫瘤醫(yī)院收治的套細胞淋巴瘤患者80例作為研究對象。采用抽簽法將患者分為觀察組與對照組，每組40例。對照組患者采取套細胞淋巴瘤的一線聯(lián)合苯達莫司汀治療，觀察組患者在一線治療基礎上聯(lián)合澤布替尼進行二線治療，隨訪時間2年，評估比較兩組患者的臨床療效、腫瘤標志物水平、免疫功能、生存周期、治療安全性。結果觀察組患者的客觀緩解率、疾病控制率均高于對照組（P<0.05）。治療后，觀察組患者的乳酸脫氫酶、β2微球蛋白、癌胚抗原均低于對照組（P<0.05）。治療后，觀察組患者的免疫功能指標優(yōu)于對照組（P<0.05）。觀察組患者的無進展生存期、總生存期均高于對照組（P<0.05）。兩組的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論澤布替尼二線治療套細胞淋巴瘤效果良好，可降低腫瘤標志物水平，改善患者的免疫功能，延長預后生存期，治療安全性好。

[關鍵詞]套細胞淋巴瘤；二線治療；澤布替尼；臨床療效

[中圖分類號]R733.1[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.017

ClinicalobservationofZebutinibsecond-linetreatmentformantlecelllymphoma

QIULiujin1，LAIYongting1，ZHANTao1，XIAOWei2，ZENGQingfang1

1.InternalMedicineCenter，GanzhouCancerHospital，Ganzhou341000，Jiangxi，China;2.DepartmentofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine，GanzhouCancerHospital，Ganzhou341000，Jiangxi，China

[Abstract]ObjectiveToexploretheclinicalefficacyofsecond-linetreatmentwithZebutinibformantlecelllymphoma.MethodsTotally80patientswithmantlecelllymphomaadmittedtoGanzhouCancerHospitalfromOctober2020toDecember2021weredividedintoobservationgroupandcontrolgroupbylotterymethod，40casesineachgroup.Thecontrolgroupreceivedfirst-linetreatmentcombinedBendamustineformantlecelllymphoma，whiletheobservationgroupreceivedsecond-linetreatmentcombinedwithZebutinibonthebasisoffirst-linetreatment.Thepatientswerefollowedupfor2years.Theclinicalefficacy，tumormarkerlevels，immunefunction，survivalcycleandtreatmentsafetyoftwogroupswereevaluatedandcompared.ResultsTheobjectiveremissionrateanddiseasecontrolrateofobservationgroupwerehigherthanthoseofcontrolgroup（P<0.05）.Aftertreatment，thelevelsoflactatedehydrogenase，β2-microglobulinandcarcinoembryonicantigenofobservationgroupwerelowerthanthoseofcontrolgroup（P<0.05）.Aftertreatment，theimmunefunctionindicatorsofobservationgroupwasbetterthanthatofcontrolgroup（P<0.05）.Theprogressionfreesurvivalandoverallsurvivalofobservationgroupwerehigherthanthoseofcontrolgroup（P<0.05）.ConclusionZebutinibsecond-linetreatmentformantlecelllymphomahasagoodeffect，canreducetumormarkerlevels，improvepatientsimmunefunction，prolongpatientssurvivalcycle，andhasgoodtreatmentsafety.

[Keywords]Mantlecelllymphoma;Secondlinetreatment;Zebutinib;Clinicalefficacy

套細胞淋巴瘤是一種起源于成熟B淋巴細胞且具有侵襲性的非霍奇金淋巴瘤，發(fā)病率占非霍奇金淋巴瘤的6%～8%，主要以60歲左右的中老年患者居多，男性發(fā)病率明顯高于女性[1-2]。套細胞淋巴瘤主要癥狀有頸部、腋下、腹股溝等處的淋巴結腫大，同時病灶還可累及胃腸道、肝脾、骨髓、神經(jīng)系統(tǒng)等。套細胞淋巴瘤的治療主要以化療為主，由于套細胞淋巴瘤細胞表面具有CD20，故臨床上常采用CD20單克隆抗體利妥昔單抗聯(lián)合化療治療。由利妥昔單抗+（環(huán)磷酰胺、潑尼松、長春新堿、多柔比星）組成的（R-CHOP）聯(lián)合化療方案，是目前套細胞淋巴瘤的一線治療方案[4-5]。由于套細胞淋巴瘤兼有侵襲性淋巴瘤的侵襲性和惰性淋巴瘤的難治性，在采用一線化療方案治療后常出現(xiàn)頻繁復發(fā)和進展，導致患者生存期短、預后效果差[6]。澤布替尼是一種新型布魯頓酪氨酸激酶（Brutontyrosinekinase，BTK）抑制劑，可調控B淋巴細胞信號通路，進而抑制惡性B細胞增殖轉移，在多種淋巴瘤、白血病的治療中有良好效果[7]。本研究選取套細胞淋巴瘤患者作為研究對象，在給予一線方案治療同時采用澤布替尼進行二線方案治療，并評估澤布替尼二線對患者的治療效果。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2020年10月至2021年12月贛州市腫瘤醫(yī)院收治的80例套細胞淋巴瘤患者，以抽簽法分為觀察組與對照組，每組40例。觀察組男25例，女15例；年齡18～75歲，平均（60.28±8.23）歲；體質量指數(shù)（bodymassindex，BMI）18～27kg/m2，平均（22.78±2.93）kg/m2；體表面積1.3～2.1m2，平均（1.72±0.35）m2；病程1～4年，平均（2.98±0.67）年；AnnArbor分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期17例。對照組男28例，女12例；年齡18～75歲，平均（58.07±8.14）歲；BMI18～27kg/m2，平均（22.62±2.91）kg/m2；體表面積1.3～2.1m2，平均（1.70±0.34）m2；病程1～4年，平均（3.06±0.62）年；AnnArbor分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期15例。兩組患者的基線資料對比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。納入標準：①確診為套細胞淋巴瘤，符合《套細胞淋巴瘤診斷與治療中國專家共識（2016年版）》[8]相關標準；②年齡18～80歲；③經(jīng)一線化療方案治療復發(fā)或失敗者；④對澤布替尼無禁忌證；⑤患者及家屬對方案知情同意。排除標準：①患者預計生存周期<3個月；②未嚴格執(zhí)行治療方案；③隨訪期間失訪。本研究經(jīng)贛州市腫瘤醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準（倫理審批號：2024科倫審19號）。

1.2治療方法

對照組采用套細胞淋巴瘤一線R-CHOP+苯達莫司汀方案治療。第1天予利妥昔單抗注射液（批準文號：國藥準字S20190021，生產(chǎn)單位：上海復宏漢霖制藥有限公司，規(guī)格：100mg∶5ml）375mg/m2+500ml生理鹽水靜脈滴注；第2天予注射用環(huán)磷酰胺（批準文號：國藥準字H22022673，生產(chǎn)單位：通化茂祥制藥有限公司，規(guī)格：50mg）500mg/m2+500ml生理鹽水靜脈滴注；予硫酸長春新堿（批準文號：國藥準字H44021772，生產(chǎn)單位：深圳萬樂制藥有限公司，規(guī)格：1mg）1.4mg/m2+50ml生理鹽水靜脈推注；予鹽酸多柔比星（批準文號：國藥準字H14023879，生產(chǎn)單位：山西普德制藥有限公司，規(guī)格：10mg）50mg/m2加入250ml生理鹽水靜脈滴注；在第2～6天予醋酸潑尼松片（批準文號：國藥準字H22022943，成產(chǎn)單位：吉林利華制藥有限公司，規(guī)格：5mg）100mg口服，每日1次；在第1～2天予注射用鹽酸苯達莫司汀（批準文號：國藥準字H20213145，成產(chǎn)單位：四川匯宇制藥有限公司，規(guī)格：25mg）120mg/m2+500ml0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注，以21d為1個化療周期，治療3個周期。

觀察組在一線治療基礎上聯(lián)合采用澤布替尼進行二線治療，R-CHOP方案同對照組，同時予澤布替尼膠囊（批準文號：國藥準字H20200005，成產(chǎn)單位：百濟神州藥業(yè)有限公司，規(guī)格：80mg）口服，起始劑量為160mg/次，每日2次，于早晚餐后半小時內服用，溫開水送服。以4周為1個療程，治療3個療程后評估療效。

1.3評價指標

①臨床療效：完全緩解：患者病灶基本消失；部分緩解：患者病灶縮小≥50%；穩(wěn)定：病灶縮小<50%，且病灶無增大；進展：患者病情進展，病灶持續(xù)增大[9]?？陀^緩解=完全緩解+部分緩解；疾病控制率=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定。②腫瘤標志物水平：采集空腹靜脈血3ml，DH-16A型臺式離心機（湖南百諾克儀器設備有限公司）離心分離后，以URIT-8401型生化分析儀（桂林優(yōu)利特醫(yī)療電子有限公司）檢測乳酸脫氫酶（lactatedehydrogenase，LDH）、β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）水平，試劑盒購于蘇州長光華醫(yī)生物醫(yī)學工程有限公司。③免疫功能指標：采用ZS-AE7S型全光譜流式細胞儀（中生（蘇州）醫(yī)療科技有限公司）檢測血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+水平，試劑盒購于北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司。④預后生存周期：治療結束后對患者進行隨訪觀察2年，隨訪方式為門診結合電話隨訪。記錄統(tǒng)計患者無進展生存期（progressionfreesurvival，PFS）、總生存期（overallsurvival，OS）。⑤治療安全性：對比兩組不良反應發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS25.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

觀察組患者的客觀緩解率、疾病控制率均高于對照組（P<0.05），見表1。治療后觀察組患者的LDH、β2-MG、CEA均低于對照組（P<0.05），見表2。治療后，觀察組患者的免疫功能指標水平優(yōu)于對照組（P<0.05），見表3。觀察組患者的PFS、OS均長于對照組（P<0.05），見表4。兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.125，P=0.723），見表5。

3討論

套細胞淋巴瘤是一種非霍奇金淋巴瘤，以淋巴結腫大為最常見癥狀，并侵襲全身其他臟器組織而出現(xiàn)全身癥狀。雖然套細胞淋巴瘤的發(fā)病率相對較低，但其兼有侵襲性淋巴瘤的侵襲性和惰性淋巴瘤的難治性，惡性程度高，治療難度大，患者預后效果差[10]。R-CHOP是治療套細胞淋巴瘤的一線治療方案，有部分患者在治療后出現(xiàn)復發(fā)[11]。如何進一步提高套細胞淋巴瘤患者的治療效果，延長患者的生存周期也是目前臨床研究關注的重點。

澤布替尼是中國自主研發(fā)的抗癌藥物，作為一款新型強效BTK抑制劑，澤布替尼經(jīng)過分子結構的優(yōu)化，可對BTK靶點形成完全、持久的精準抑制，調控B淋巴細胞信號通路，進而抑制惡性B細胞的增殖轉移。作為單藥或與其他療法聯(lián)合用藥，澤布替尼多種淋巴瘤、白血病的治療效果良好[12]。本研究觀察組患者的客觀緩解率、疾病控制率均有明顯提升。澤布替尼通過與BTK活性位點的半胱氨酸形成共價鍵抑制BTK活性。而BTK是B細胞抗原受體（Bcellantigenreceptor，BCR）和細胞因子受體通路的信號分子，是BCR信號轉導通路中的關鍵激酶，在不同類型惡性血液病中廣泛表達，參與B細胞的增殖、分化與凋亡過程[13]。在B淋巴細胞中，BTK信號通路抑制激活B細胞增殖、趨化和黏附所需的通路，澤布替尼的應用可阻斷BTK信號通路，從而減少惡性B細胞增殖，減少腫瘤生長，因此對套細胞淋巴瘤有良好的治療作用[14]。另外，相比于第一代BTK抑制劑伊布替尼，澤布替尼作為第二代BTK抑制劑對BTK的親和性更高，對BTK有高度的選擇性，有更高的靶標占有率和更低的靶外結合率，可對BTK靶點形成完全、持久的精準抑制，因而能對BTK產(chǎn)生更好的抑制作用[15]。

LDH、β2-MG、CEA是套細胞淋巴瘤患者發(fā)病過程中代表性的腫瘤標志物，在套細胞淋巴瘤患者中呈現(xiàn)高表達。LDH可判定患者的心肌損傷、肝腎細胞損傷程度，在套細胞淋巴瘤中水平明顯增高提示腫瘤負荷增大，預示套細胞淋巴瘤處于疾病進展過程[16]。β2-MG最初是反映患者腎臟損傷的標志物，主要在淋巴系統(tǒng)合成，可增加淋巴瘤患者的淋巴細胞增殖速度從而可引起此標志物數(shù)值升高。另外在套細胞淋巴瘤患者中B細胞增殖速度加快，加劇對患者腎臟組織的損傷，引起β2-MG水平升高[17]。近年來研究發(fā)現(xiàn)在套細胞淋巴瘤等多種類型的淋巴瘤患者中CEA水平異常升高[18]。本研究中觀察組患者的LDH、β2-MG、CEA水平明顯低于對照組，表明澤布替尼二線治療應用能進一步抑制套細胞淋巴瘤的病灶生長過程，有較好的抑癌作用。澤布替尼對BTK有完全阻斷作用，而BTK作為惡性B細胞增殖的關鍵促進因子，參與B細胞的增殖、轉移、趨化和黏附過程。澤布替尼可減少惡性B細胞的增殖過程，阻斷套細胞淋巴瘤的病灶進展，進而降低各種腫瘤標志物水平[19]。免疫功能減退是套細胞淋巴瘤進展的一個重要原因[20]，觀察組患者治療后免疫功能優(yōu)于對照組，表明澤布替尼的應用可提高機體的免疫功能，得益于該藥對BTK信號通路的良好抑制劑作用，減少機體的惡性B淋巴細胞的增殖，進而可恢復患者正常的淋巴細胞亞群，恢復患者的免疫功能水平[21]。同時，觀察組患者的PFS、OS均高于對照組，表明澤布替尼可延長套細胞淋巴瘤患者的生存周期，體現(xiàn)澤布替尼對改善患者預后的良好優(yōu)勢。安全性評估中，觀察組患者的增加澤布替尼治療，未出現(xiàn)嚴重不良反應，提示該藥的安全性良好。

綜上所述，澤布替尼二線治療套細胞淋巴瘤的效果良好，可降低腫瘤標志物水平，提高機體免疫功能，延長患者的生存周期，安全性好。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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