多灶性甲狀腺乳頭狀癌高容量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型研究

[摘要]目的構(gòu)建并驗(yàn)證多灶性甲狀腺乳頭狀癌（multifocalpapillarythyroidcarcinoma，MPTC）高容量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（high-volumelymphnodemetastasis，HVM）的列線圖預(yù)測(cè)模型。方法選取2010年1月至2024年1月于杭州市第一人民醫(yī)院（A中心）及杭州市腫瘤醫(yī)院（B中心）分別確診的1146例和234例MPTC患者作為研究對(duì)象。A中心患者以7：3的比例采用隨機(jī)數(shù)字表法分成訓(xùn)練集（n=803）和測(cè)試集（n=343），B中心34例患者作為外部驗(yàn)證集。通過(guò)單因素和多因素Logistic回歸分析在訓(xùn)練集中篩選HVM的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，并構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，測(cè)試集和外部驗(yàn)證集用以評(píng)價(jià)模型的泛化能力，通過(guò)受試者操作特征曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）、敏感度、特異性評(píng)價(jià)模型的區(qū)分能力。結(jié)果A中心和B中心發(fā)生HVM的概率分別為13.3%和12.8%。單因素及多因素Logistic回歸顯示，男性（OR=2.91，95%CI：1.835～4.599）、病灶最大徑（OR=1.05，95%CI：1.021～1.070）和年齡（OR=0.95，95%CI：0.936～0.972）均為發(fā)生HVM的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素?；讵?dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，AUC、敏感度和特異性在訓(xùn)練集中分別為0.767、72.6%和70.2%，在測(cè)試集中分別為0.838、94.9%和68.4%，在外部驗(yàn)證集中分別為0.769、63.3%和84.3%。校準(zhǔn)曲線顯示與理想曲線具有良好的一致性。結(jié)論基于臨床風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型可有效預(yù)測(cè)MPTC患者發(fā)生HVM的概率。

[關(guān)鍵詞]甲狀腺腫瘤；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；風(fēng)險(xiǎn)因素；列線圖

[中圖分類號(hào)]R736.1[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.29.013

Researchonpredictionmodelforhigh-volumelymphnodemetastasisinmultifocalpapillarythyroidcarcinoma

LYUSha1，2，TAOZhigang3，HANZhijiang4，HUChunfeng1，4，CAOHuijun1，4，ZHANGTong1，4

1.TheFourthClinicalMedicalCollegeofZhejiangUniversityofTraditionalChineseMedicine，Hangzhou310053，Zhejiang，China;2.DepartmentofRadiology，theThirdPeople’sHospitalofYuhangDistrictHangzhou，Hangzhou311115，Zhejiang，China;3.DepartmentofRadiology，HangzhouCancerHospital，Hangzhou310005，Zhejiang，China;4DepartmentofRadiology，HangzhouFirstPeople’sHospital，Hangzhou31tVCFZGNz71iYxLjNgD12QQ==0006，Zhejiang，China

[Abstract]ObjectiveToconstructandvalidateofanomogrampredictivemodelforhigh-volumelymphnodemetastasis（HVM）inmultifocalpapillarythyroidcarcinoma（MPTC）.MethodsBetweenJanuary2010toJanuary2024，atotalof1146and234patientswithmultifocalpapillarythyroidcarcinoma（MPTC）werediagnosedatHangzhouFirstPeople’sHospital（CenterA）andHangzhouCancerHospital（CenterB），respectively.PatientsfromCenterAwererandomlyallocatedtotrainingset（n=803）andtestingset（n=343）ina7：3ratio，whilethosefromCenterB（n=234）comprisedanexternalvalidationset.IndependentriskfactorsforHVMinMPTCpatientswereidentifiedthroughunivariateandmultivariateLogisticregressionanalysisintrainingset，leadingtothedevelopmentofanomogrampredictivemodel.Thegeneralizabilityofthismodelwassubsequentlyassessedusingbothtestingsetandexternalvalidationset.Theareaunderthecurve（AUC）ofreceiveroperatingcharacteristiccurve，sensitivity，andspecificityevaluatethediscriminativeabilityofthemodel.ResultsTheincidenceofHVMwas13.3%atcenterAand12.8%atcenterB.Logisticregressionidentifiedmalegender（OR=2.91，95%CI：1.835–4.599），maximumlesiondiameter（OR=1.05，95%CI：1.021–1.070），andage（OR=0.95，95%CI：0.936–0.972）asindependentriskfactorsforHVM.AnomogrambasedonthesefactorsshowedanAUCof0.767with72.6%sensitivityand70.2%specificityintrainingset，and0.838with94.9%sensitivityand68.4%specificityintestingset，and0.769with63.3%sensitivityand84.3%specificityinexternalvalidationset.Thecalibrationcurvedemonstratedgoodagreementwiththeidealcurve.ConclusionThepredictionmodelconstructedbasedonclinicalriskfactorscaneffectivelypredicttheprobabilityofHVMinMPTCpatients.

[Keywords]Thyroidtumors;Lymphnodemetastasis;Riskfactors;Nomogram

多灶性甲狀腺乳頭狀癌（multifocalpapillarythyroidcarcinoma，MPTC）是指病灶數(shù)≥2枚的甲狀腺乳頭狀癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC），較單灶性PTC更易發(fā)生高容量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（high-volumelymphnodemetastasis，HVM）[1-2]，是甲狀腺全切或近全切除的手術(shù)指征之一[3]。HVM是指頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)數(shù)量>5枚，2015年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)指南將HVM列為PTC患者復(fù)發(fā)的中危因素[4-5]。目前，超聲和CT是術(shù)前評(píng)估HVM的重要方法[6]；但評(píng)估效能不理想，敏感度分別為超聲14%～33%和CT7%～40%[7-9]。因此，需要結(jié)合臨床信息綜合評(píng)估。已有研究表明，性別、年齡、橋本甲狀腺炎（hashimotothyroiditis，HT）合并狀態(tài)及病灶大小均為MPTC患者發(fā)生HVM的相關(guān)因素[1]。近年來(lái)，基于臨床和影像因素構(gòu)建預(yù)測(cè)模型得到初步認(rèn)可，但多為單中心[10]或納入樣本僅為病灶直徑≤10mm的MPTC患者[11-12]。本研究基于雙中心1380例MPTC患者的臨床病理資料，構(gòu)建MPTC患者發(fā)生HVM的臨床預(yù)測(cè)模型，探討MPTC患者在不同年齡、性別及病灶大小情況下的HVM發(fā)生率，旨在為臨床個(gè)性化治療提供更多參考。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

收集2010年1月至2024年1月于杭州市第一人民醫(yī)院（A中心）及杭州市腫瘤醫(yī)院（B中心）分別就診的1146例和234例MPTC患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺術(shù)后病理證實(shí)原發(fā)灶為經(jīng)典型PTC；②病理顯示病灶數(shù)量≥2枚，并分別標(biāo)注各病灶的大??；③病理報(bào)告注明頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與非轉(zhuǎn)移具體數(shù)量和位置。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除PTC外，存在甲狀腺或頸部其他惡性腫瘤；②未明確病灶數(shù)量、未分別注明各病灶大小或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移信息不全；③經(jīng)典型以外的PTC，如高細(xì)胞型、柱狀細(xì)胞型、彌漫硬化型等。本研究病灶數(shù)量行分類研究，以2枚為一組，≥3枚為另一組。A中心患者以7∶3的比例采用隨機(jī)數(shù)字表法拆分成訓(xùn)練集（n=803）和測(cè)試集（n=343），B中心患者作為外部驗(yàn)證集（n=234）。本研究通過(guò)杭州市第一人民醫(yī)院（A中心）及杭州市腫瘤醫(yī)院（B中心）倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：A中心：ZN-20230131-0014-01；B中心：HZCH-2023-008）。

1.2手術(shù)方式

當(dāng)多枚病灶位于一側(cè)時(shí)，行甲狀腺單側(cè)葉切除+患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)；當(dāng)多枚病灶位于雙側(cè)時(shí)，行甲狀腺全切術(shù)+雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，再根據(jù)患者的一般資料、影像學(xué)表現(xiàn)、術(shù)前淋巴結(jié)穿刺和術(shù)中中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)病理，選擇是否進(jìn)行側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0和R統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

訓(xùn)練集使用單因素Logistic回歸分析篩選變量，保留P<0.05的變量，多因素Logistic回歸分析篩選發(fā)生HVM的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，建立列線圖預(yù)測(cè)模型。測(cè)試集和外部驗(yàn)證集驗(yàn)證模型診斷效能。受試者操作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲線和AUC、敏感度、特異性評(píng)價(jià)模型的區(qū)分能力，校準(zhǔn)曲線評(píng)估模型校準(zhǔn)度，臨床決策分析曲線評(píng)價(jià)模型臨床適用性。

2結(jié)果

2.1兩中心MPTC患者的臨床資料比較

A中心和B中心納入的MPTC患者的性別、年齡、病灶數(shù)量、病灶最大徑及HVM比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而HT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)表1。

2.2Logistic回歸分析結(jié)果

訓(xùn)練集單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，男性、年齡、病灶最大徑是MPTC患者發(fā)生HVM的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素（P<0.001），見(jiàn)表2。訓(xùn)練集多因素Logistic回歸分析結(jié)果見(jiàn)表3。

2.3列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及驗(yàn)證

基于性別、年齡、病灶最大徑3個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建MPTC患者HVM發(fā)生率的列線圖預(yù)測(cè)模型，見(jiàn)圖1。AUC、敏感度和特異性訓(xùn)練集為0.767、72.6%和70.2%，測(cè)試集分別為0.838、94.9%和68.4%，外部驗(yàn)證集分別為0.769、63.3%和84.3%。3個(gè)數(shù)據(jù)集的臨床模型預(yù)測(cè)和實(shí)際觀察結(jié)果間具有高度一致性。風(fēng)險(xiǎn)閾值＞0.2時(shí)，列線圖模型凈收益均明顯大于全部干預(yù)和全部無(wú)干預(yù)。

3討論

本研究構(gòu)建MPTC患者發(fā)生HVM的雙中心預(yù)測(cè)模型，結(jié)果表明，性別、年齡、病灶最大徑均為HVM的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，且以其構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型可有效評(píng)估MPTC患者的HVM發(fā)生率。

孫慶賀等[2]和Liu等[13]研究結(jié)果均顯示男性是HVM的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，OR值分別為2.354和2.108；而Lin等[4]研究表明性別并非HVM的風(fēng)險(xiǎn)因素。本研究證實(shí)男性MPTC患者更易發(fā)生HVM。孫慶賀等[2]和Liu等[13]分別納入單灶性PTC和MPTC混合樣本，而本研究?jī)H納入MPTC患者，故在MPTC患者的垂直細(xì)分領(lǐng)域，本研究結(jié)果更具可靠性。孫慶賀等[2]和Lin等[4]研究結(jié)果均顯示年齡是HVM的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，但兩者閾值不同，分別為35歲和40歲，OR值分別為0.095和0.310；而Liu等[13]和Feng等[14]研究均以55歲為閾值，認(rèn)為年齡不是HVM的風(fēng)險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示年齡是MPTC患者發(fā)生HVM的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。OR值0.954，最佳閾值42.5歲，OR值與孫慶賀等[2]和Lin等[4]差異較大，本研究將年齡作為連續(xù)變量，不同于分類研究，最佳年齡閾值通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析確定，更能精確預(yù)測(cè)MPTC患者的HVM發(fā)生率。

病灶最大徑是HVM發(fā)生的重要相關(guān)因素。Wei等[11]以5mm為閾值分析，OR值為2.200，孫慶賀等[2]分別以5mm、10mm、20mm為閾值分析，OR值分別為2.210、2.366和6.687。Liu等[13]以10mm為閾值得出OR值為2.304，OR值有隨閾值增加而增大的趨勢(shì)。以上研究均以閾值為界對(duì)病灶最大徑進(jìn)行分類研究，而Lin等[4]將最大徑作為連續(xù)變量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示OR值為1.040。本研究病灶最大徑OR值為1.045，但本研究為雙中心模型，納入樣本量更多，結(jié)果更具參考性。病灶數(shù)量對(duì)HVM的影響尚不明確，孫慶賀等[2]研究表明多灶是PTC患者發(fā)生HVM的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，OR值為2.147；Tan等[15]對(duì)PTC患者混合樣本進(jìn)行研究，結(jié)果表明病灶數(shù)量不影響HVM的發(fā)生。本研究結(jié)果表明MPTC患者的病灶數(shù)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Tan等[15]結(jié)果相符。HT與PTC共存率較高，其是否影響HVM發(fā)生仍存在爭(zhēng)議[14]；Tan等[15]認(rèn)為HT是HVM的保護(hù)因素，OR值為0.248，而本研究組前期研究[1]發(fā)現(xiàn)HT合并狀態(tài)與HVM發(fā)生無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，此次研究仍支持前期研究觀點(diǎn)，雖然單因素分析結(jié)果顯示HT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示HT并非HVM發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

本研究基于性別、年齡、病灶最大徑3個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示訓(xùn)練集、測(cè)試集和外部驗(yàn)證集的AUC分別為0.767、0.838和0.769，外部驗(yàn)證集與訓(xùn)練集的AUC相差<0.05，且均高于Liu等[13]研究的AUC值0.706，表明本研究的預(yù)測(cè)模型泛化能力較強(qiáng)，可作為臨床預(yù)測(cè)MPTC患者發(fā)生HVM概率的參考依據(jù)。

本研究的局限性包括：①M(fèi)PTC患者病灶數(shù)量均≥2枚，被膜侵犯與否無(wú)法一一對(duì)應(yīng)；②回顧性研究時(shí)間跨度大，醫(yī)療系統(tǒng)更新迭代快，信息不全，部分患者缺乏促甲狀腺激素、甲狀腺球蛋白、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，這些指標(biāo)雖能反映甲狀腺功能異常與否，但與HVM是否有相關(guān)性仍存爭(zhēng)議[3，16-17]；③本組雙中心研究同處一個(gè)城市，可能存在選擇偏倚，需要不同區(qū)域多中心研究進(jìn)一步證實(shí)模型的可靠性。

綜上所述，男性、年齡較小和病灶最大徑是MPTC患者HVM的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。本研究構(gòu)建的模型可預(yù)測(cè)MPTC患者發(fā)生HVM的概率，為臨床個(gè)性化治療方案的決策提供有效參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–06–02）

（修回日期：2024–08–26）